ХРОНІЧНІ ДИФУЗНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧІНКИ – ПОЛІОРГАННА ПАТОЛОГІЯ: ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ, ПРОГНОЗ : Хронические диффузные заболевания печени - полиорганной патологии: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

summary

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 385 пацієнтів, серед яких більшість становили чоловіки – 257 осіб (67 %), жінок було 128 (33 %). Середній вік пацієнтів становив 45,7±7,3 роки, тривалість захворювання 4,9±1,8 роки. Розподіл хворих за тривалістю захворювання: вперше виявлене – 33 (9 %), тривалість до 1 року – 67 (18 %), від 1 до 5 років – 189 (52 %), більше 5 років – 110 (22 %). Усі обстежені були поділені нами на чотири групи – три основні (365 хворих): І – НАСГ (144 хворих), ІІ – ХГ (162 хворих), ІІІ – ЦП (59 хворих) та контрольну (20 практично здорових осіб). Діагноз НАСГ у хворих I групи був підтверджений на підставі клінічних даних, УЗД, біохімічного дослідження сироватки крові, ІФА для виключення вірусної етіології. Серед етіологічних чинників захворювання переважали порушення обміну – 112 (78 %), ЦД 2-го типу – 25 (17 %).

У хворих на ХГ встановлена вірусна етіологія – 102 (63 %), ХГВ спостерігався у 20 (20 %) хворих, ХГС – у 45 (44 %) хворих, ХГВ у сполученні з ХГС – у 27 (26 %) хворих, гепатит G – у 5 (5 %) хворих, гепатит ТТV – у 2 (2 %) хворих, криптогенний – у 3 (3 %). Слід відмітити, що вірусна + алкогольна етіологія визначена у 20 (12 %), а тільки алкогольна – 40 (25 %) хворих.

У 20 хворих НАСГ поєднувався з ХГС. В цих хворих було виявлено ожиріння II – III ст. по абдомінальному типу і діагностовано метаболічний синдром, згідно рекомендацій АТР III (K.G.Alberti , 2006). У хворих на ЦП серед етіологічних чинників переважала вірусна етіологія – у 47 (80 %), алкогольна – у 8 (15 %), первинний біліарний цироз – у 4 (5 %). В якості контрольних показників служили дані лабораторних та інструментальних методів обстеження, які були проведені у відповідній групі 20 практично здорових осіб.

Усім хворим проводилось ендоскопічне обстеження шлунково-кишкового тракту за допомогою відеоендоскопічних систем фірми «Olympus» (Японія) EVIS-140, EVIS-160 з оглядом стравоходу, шлунка та 12-ти палої кишки. При ендоскопічному дослідженні у 108 (30 %) хворих мав місце виразковий дефект цибулини дванадцятипалої кишки чи її деформація, ерозивні ураження шлунку та дванадцятипалої кишки спостерігались у 91 (25 %). Серед інших супутніх захворювань у обстежених хворих встановлені: гіпертонічна хвороба – 135 (37 %), ішемічна хвороба серця – 205 (56 %), ожиріння –92(25 %), хронічний панкреатит – 137(38 %).

24-х годинне ХМ ЕКГ було проведено за допомогою трьохканальних рекордерів Epicardia 3500 Ambulatory Monitoring System. Запис оброблявся на комп’ютері з програмним забезпеченням фірми «DRG Mediatric V2.5b (США).       З метою порівняння якостей методів розташування електродів ми застосовували звичайно прийняте розташування електродів в позиціях відведень V1, V3, V5. Оцінка результатів здійснювалася на підставі трендів сумарних кривих відхилень сегментів SТ (при наявності депресії більше або рівної 1 мм), частоти серцевих скорочень, а також таблиць із погодинним роздрукуванням порушень ритму, що спостерігалися.

Оцінювали наступні показники ХМ ЕКГ:

1. Максимальну, мінімальну та середню ЧСС за добу;

2. Динаміку сегмента ST:

а) тривалість депресії сегмента ST більше або рівної 1 мм в хвилинах (ST min);

б) частоту виникнення епізодів депресії сегмента ST більше або рівної 1 мм – кількість епізодів – (ST ep.);

в) глибину депресії сегмента ST в мм (ST dep.);

г) тривалість максимального сегмента ST з глибиною депресії більше або рівної 1 мм в хвилинах (ST mах);

3. Загальну кількість суправентрикулярних та шлуночкових порушень ритму різних градацій за добу: СЕ – суправентрикулярних екстрасистол, СВТ – суправентрикулярніх тахікардій, ШЕ – шлуночкових екстрасистол, ШП – шлуночкові парні екстрасистоли.

У процесі аналізу даних ХМ ЕКГ визначали часові та спектральні показники варіабельності серцевого ритму (ВСР). Еходопплерографічне дослідження проводилось сумісно з кафедрою кардіології та функціональної діагностики НМАПО ім. П. Л. Шупика на базі ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» за допомогою апарата «Medison 9900» (Південна Корея). Використовували загальноприйняту методику Комітету по стандартизації і номенклатурі двомірної ехокардіографії, запропоновану в 1981 р. та рекомендації по застосуванню ехокардіографії Американської асоціації серця (M. D. Cheitlin, 1997).                     ¹³С-метацетиновий дихальний тест проводився хворим до призначення лікування з метою визначення ступеня ураження печінки, а також через 3 місяці після закінчення лікування для контролю ефективності лікування. Висновки про наявність чи відсутність порушень функції печінки робились на підставі порівняння кривої сумарної концентрації ¹³СО₂ до 120 хвилини дослідження з кривими, які були отримані при обстеженні здорових добровольців і відображають верхню та нижню межі норми. Сумарна концентрація ¹³СО₂ в дихальних пробах через 120 хвилин оцінювалась так: більше 35 % – стимульована функція печінки внаслідок токсичних впливів; 20–35 % – нормальна функція печінки; 10–20 % – патологічне ураження печінки легкого ступеню; 2–10 % – ураження печінки середнього ступеню; менше 2 % – ураження печінки тяжкого ступеню  (А. Petrolati еt al., 2003). УЗД печінки та органів черевної порожнини проводилось хворим в динаміці. Дослідження виконувалось на апараті Siеmens SL-1. Оцінка ультразвукової картини ХДЗП проводилась за загальноприйнятимb діагностичним критеріями (Дворянський І.В., 1987; Подымова С. Д. 1999). Деяким хворим по показанням проводилась КТ органів черевної порожнини. Пункційна біопсія печінки виконувалась за загальноприйнятою методикою (A.J. Czaja , H.G. Carpenter , 2007).

Морфологічні дослідження біоптатів печінки були проведені у 13 хворих на ХГ до лікування і через 6 місяців після його закінчення. Шматочки тканини печінки, взяті за допомогою тонкоголкової біопсії і негайно фіксовані в 10 % нейтральному формаліні на протязі 1 доби, фіксували в 2,5 % глютаровому альдегіді для проведення електронномікроскопічного дослідження. Фіксований шматочок біоптату заливали в парафін із наступною серійною різкою для фарбування гематоксиліном-еозином, пікофуксіном по Ван-Гізону і проведення імуногістохімічних реакцій колагену I, III і IV типів. Імуногістохімічні реакції на різні види колагенів проводились непрямим стрептовидинпероксидазним методом Pro Tag ABC фірми Quartett (ФРН). Аналіз морфологічних даних проводився за складеним нами протоколом із урахуванням структурних особливостей гепатоцитів, наявності жирової, гідропічної дистрофії, ацидофільних тілець Каунсільмена по бальній шкалі, де 0 – змін не знайдено, 1 бал – наявність змін 10 – 30 %, 2 бали – від 30 до 50 % і 3 бали – > 50 %.

Враховували стан зірчастих ретикулоендотеліоцитів і їх активацію, проліферацію дуктул за аналогічною схемою. Оскільки відома важлива роль формування колагену в просторі Діссе, були досліджені 9 показників характерних змін у цих структурах – розширення, накопичення аморфного хлоп’єподібного матеріалу, наявність тонких колагенових фібрил (14–30 нм); поява фібрил із нечіткою періодичністю (40–150 нм); а також наявність зрілих колагенових фібрил і колагенових фібрил з чіткою періодичністю. Запальна інфільтрація портальних трактів визначалась по 6-бальній системі, де 0 – не виявлено, 1 – слабка (< 1/3 портальних трактів) 2 – помірна (>1/3 портальних трактів), 3–4 бали – виражена інфільтрація всього портального тракту), 5–6 балів – наявність лімфоцитарного фолікулу в портальних трактах чи всередині часточки. Гістологічна активність процесу оцінювалась за системою МЕТАВІР (1998). Проведено ультраструктурне дослідження біоптатів печінки, які фіксувалися в 1 % розчині OsO4 за методом Колфільда. Морфометрічній аналіз фіброзних ділянок в просторі Діссе проводився на напівавтоматичному пристрої обробки графічних зображень. Вимірювалася площа простору Діссе, співвіднесеного до стандартної довжини синусоїдальної поверхні гепатоцита і стандартному збільшенню, також вимірювалася об'ємна щільність колагену в цьому просторі, тобто який відсоток об'єму простору Діссе зайнятий колагеновими волокнами (Карупу В. Я., 1984).

Визначення анти-HCV виконували за допомогою тест-систем: АВВОТТ HCV EIA 3,0 (Abbott Diagnostics, США) «ІФА-HCV» (Dia Proph Med, Україна).

Для виявлення анти-HBc-IgM+IgG використовували тест-систему «ІФА-IgG-HBc-стрип» (Dia Proph Med, Україна). Анти-HBc-IgM визначали за допомогою тест-систем Monolise HBc IgM (Sanofi Diagnostics Pasteur, Франція), а HBsAg – за допомогою тест-систем «AUSZYME Monoclonal» (Abbot Diagnostics, США), «ІФА-HBV» (Dia Proph Med, Україна). Визначення вірусної етіології захворювання у хворих на ХДЗП проводилось методом ПЛР.

Всім хворим були проведені біохімічні аналізи крові, які включали визначення показників АлАТ, АсАТ, загального білірубіну, ХЕ, ГГТ, ЛФ, холестерину, креатиніну, загального білку та фракцій, протромбінового часу, сечової кислоти. Фізіологічні норми біохімічних показників виведені при обстеженні контрольної групи. Ступінь ЗСН ПЗ діагностували за допомогою неінвазивного «золотого стандарту» – визначення ФЕ-1. Вміст ФЕ-1 –                 100–200 мкг/г розцінювався як легкий ступінь ЗСН, 50–100 мкг/г – помірна               < 50 мкг/г – важка (Пєрєдєрій В.Г., 2002).

Вищеперерахований комплекс досліджень давав змогу оцінити функціональний стан печінки у хворих на ХДЗП, простежити покращення показників на фоні проведеного лікування, визначити ефективність лікування та можливість прогнозувати перебіг хвороби.

Терапія ХДЗП включала: лікувальний режим, дієтичне харчування, метаболічну та коферментну терапію, дезінтоксикаційні засоби.

Хворі з НАСГ отримували препарат урсодезосохолієвої кислоти (УДХК)- урсофальк фірми (фірми «Доктор Фальк»,ФРН) в дозі 10–12 мкг/кг/доб протягом року (1-ша група) або проводилась ентеросорбціона терапія препаратом гідрогелю метілкремнієвої кислоти – ентеросгелем (фірма «КреомаФарма», Україна) в дозі 15 мг 2 раза на добу (2-га група). Лікування ессенціалє форте Н проводили за такою схемою: спочатку по 5–10 мл внутрішньовенно № 5–10, після чого по   2 капсули 3 рази на день протягом 6 місяців (3-я група). Крім того, застосовувалась ліпоєва кислота (2мл 2 % розчину внутрішньом’язево) протягом 10–15 днів (4-та група).

Всі хворі на ВГ були розподілені в залежності від виду лікування: 1-а група – хворі, які отримували противірусну терапію, 2-а група – хворі, які отримували ессенціалє форте Н, 3-а група – хворі, які отримували урсофальк, 4-у групу склали хворі, яким призначалась монотерапія ліпоєвою кислотою.

Таким чином, у 31 хворого 1-ї групи призначене лікування включало противірусну терапію пегільованим α-інтерфероном (пегасіс, «Хоффман ля Рош», Швейцарія) 135–180 мкг/тиж, рибавірином (копегус, «Хоффман ля Рош», Швейцарія) 800–1200 мг/доб – при ХГС, або ламівудином (зеффікс, «ГлаксоСмітКляйн», Великобританія) 100 мг/доб – при ХГВ, яке тривало від 24 тижнів до 48 тижнів.

У хворих на ЦП призначали урсофальк, в дозі 10–12 мкг/кг/доб протягом року, а при наявності асциту призначали сечогінні засоби: торасемід (трифас, «Берлін Хемі», ФРН) в дозі 5–10 мг на добу, фуросемід у дозі 40–80 мг 3 рази на тиждень та спіронолактон (верошпірон, «Гедеон Ріхтер», Угорщина) в дозі            50–25 мг. Лікування проводилось під контролем рівня калію в крові.

Хворі з ЦД 2 типу отримували гіпоглікемічну терапію – похідні сульфонілсечовини II та ІІІ генерації (діабетон, амарил), а хворі з ІХС, стенокардією напруги додатково застосовували в лікуванні ацетилсаліцилову кислоту, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ та, за потребою, нітрати.

Для проведення розрахунків і динамічного спостереження за хворими була розроблена комп'ютерна база даних за допомогою програмного забезпечення Exсel XP (Місrosoft Office, USA) і статистичної програми Statistics for Windows v.5.3 (Statsoft, USA). Статистичний аналіз динаміки отриманих параметрів проводили за допомогою парного t-тесту, а порівняння параметрів у клінічних групах – непарним t-тестом. Категорійні показники були представлені як частоти спостережень. Для оцінки достовірності відмінностей у різних клінічних групах використовували тест Стьюдента. При р<0,05 відмінності вважали достовірними. Результати наведено як середнє арифметичне ± стандартне відхилення (М±SD).

Результати роботи та їх обговорення. В динаміці було обстежено 144 хворих на НАСГ (І група). Діагноз НАСГ був підтверджений на підставі клінічних даних, УЗД, біохімічного дослідження сироватки крові, ІФА для виключення вірусної етіології. Встановлено, що основним етіологічним чинником НАСГ було порушення обміну речовин. У комплекс заходів щодо діагностики НАСГ, що сформувався в умовах ліпідного дистрес-синдрому з урахуванням можливості атеротромбозу необхідно включати визначення показників ліпідного гомеостазу. З цією метою ми визначали вміст ЗХС плазми крові, ТГ, ЛПВЩ і ЛПНЩ, ІА.

Хворі на НАСГ на тлі ЦД 2 типу у порівнянні з контрольною групою мали підвищений рівень ЗХС (8,05±1,15 ммоль/л проти 5,45±1,18 ммоль/л, р <0,05), ТГ (2,82±0,18 ммоль/л проти 1,15±0,17 ммоль/л, р <0,05), ЛПНЩ (4,99±1,14 ммоль/л проти 2,54±1,02 ммоль/л, р<0,05), ЛПДНЩ (0,91±0,08 ммоль/л проти                0,71±0,04 ммоль/л, р<0,05), ІА (4,8±1,05 проти 2,88±0,91, р<0,05) та СРП (8,66±1,45 мг/мл проти 5,12±0,74 мг/мл, р<0,0001). Відповідно спостерігався підвищений рівень глюкози (8,78±1,65 ммоль/л проти 6,02±1,89 ммоль/л, р <0,05) та глікозильованого гемоглобіну (7,56±2,24 мкмоль/л проти 6,01±1,98 мкмоль/л,           р <0,05).

Біохімічні показники, які достовірно відрізнялися від показників в контрольній групі наступні: АлАТ, АсАТ, ГГТ, ЛФ, альбуміни та глобуліни.           На початку лікування значне підвищення активності ГГТ (68,23±4,26 ОД) спостерігалось у 79 (55 %) хворих, а підвищення активності ЛФ у 46 (32 %).

Під впливом проведеного лікування відмічалась позитивна динаміка з боку клінічних проявів захворювання, у більшості зник больовий синдром, значно зменшилися прояви диспепсичного і астено-вегетативного синдромів. Дворічне спостереження в процесі лікування показало, що покращилась УЗД картина: гепатомегалія спостерігалась лише у 36 хворих (37 %), ознаки дифузної жирової інфільтрації І–ІІ ст. у 32(32 %), а ознаки ІІІ ст. залишались лише у 18(18 %).

До ІІ групи обстежених увійшли 162 хворих на ХГ. В дослідження були включені чоловіки та жінки, середній вік яких становив 42,33±6,28 років. Серед хворих переважали чоловіки – 121 (75 %). Для визначення стану синтезу колагену в динаміці в сироватці крові визначали синтез глікозаміногліканів, вільного та білковозв’язаного гідроксипроліну. Біохімічне дослідження, УЗД, ¹³С-метацетиновий дихальний тест крові хворим проводили на початку лікування у порівнянні з контрольною групою. Хворі ІІ групи були розподілені в залежності від клінічних проявів захворювання, змін біохімічних показників (АлАТ, АсАТ) та даних морфологічного дослідження на 2 групи: з мінімальним ступенем активності процесу – 73 (45 %), середнім ступенем активності – 89 (55 %).

Протягом 24 місяців лікування гепатомегалія зникла у 101 (62 %) хворих, спостерігалось відновлення звукопровідності, підвищення аускультативної щільності зникло у 100 (62)%) хворих. Після завершення лікування ультразвукова картина ЖГ значно покращилась, ознаки дифузного ЖГ ІІ ст. залишились у 57 (35 %) хворих, а ЖГ ІІІ ст. залишався лише у 32 (20 %) хворих.

Слід відмітити, що при першому візиті активність ГГТ була підвищена у 21 (13 %) пацієнта, а активність АлАТ та АсАТ – у 118 (73 %) хворих із мінімальним і середнім ступенем активності процесу. Крім того, спостерігалось підвищення активності ЛФ, а також рівня загального білірубіну. У 110 (68 %) пацієнтів була виявлена диспротеінемія. Так, спостерігалося зниження рівня альбумінів та підвищення глобулинів, внаслідок чого було визначено зниження А/Г коефіцієнту. Про наявність хронізації запального процесу свідчить підвищення вмісту гамма-глобулінів у 126 (78 %) пацієнтів.

Концентрація білковозв’язаного гідроксипроліну у хворих при першому візиті була на 33 % (р<0,001) вище нормальних показників. Рівень вільного гідроксипроліну до лікування статистично не відрізнявся від показників контрольної групи. Дослідження концентрації глікозаміногліканів у сироватці крові не виявило достовірних змін цих показників.

За результатами гістологічного дослідження біоптатів, що у 82 % пацієнтів визначалась гідропічна дистрофія гепатоцитів, яка відображала порушення водно-електролітного обміну клітини. Наявність НАСГ як паренхіматозної жирової дисфункції, була відмічена у 64,7 % пацієнтів. Було помічено, що при вірусному гепатиті стеатогепатит відображає пряму цитотоксичну дію HCV, корелюючи з процесами фіброзоутворення. При електронно-мікроскопічному дослідженні у більшості пацієнтів встановлено розширення перисинусоїдального простору із надлишковим відкладенням в ньому колагенових волокон. Зменшена кількість незмінених гепатоцитів, при цьому їх ядерно-цитоплазматичне співвідношення було також зменшеним. Загальна компенсаторна реакція гепатоцитів погіршена: у більшості хворих спостерігалось до 30–50 % двоядерних гепатоцитів у полі зору.

В динаміці протягом 24 міс. обстежено 59 хворих на ЦП (ІІІ група).В дослідження були включені 36 (61 %) чоловіків та 23 (39 %) жінки, середній вік яких становив 66,13±7,18 років. Ступінь активності процесу визначався згідно критеріїв Child-Pugh та клінічних проявів печінково-клітинної недостатності (ПКН). Серед обстежених хворих діагноз компенсованого ЦП (клас А) поставлено 11 (18 %) хворим, субкомпенсованого – 28 (48 %) хворих (клас В), декомпенсованого – 20 (34 %) хворих (клас С). При першому візиті при визначені ступеня важкості в класі А за допомогою індексу Child-Pugh було нараховано             5 балів, в класі В – 8 балів, а в класі С – 12 балів. Окремо виділили зміни основних показників, які відображають ПКН. До них відносять альбуміни, залишковий азот, глюкозу, білірубін, АлАТ, ХЕ, сечовину. У хворих на ЦП з проявами ПКН І ст. спостерігались порушення обміну білірубіну, підвищення активності АлАТ не вище ніж в 1,5 рази, порушення азотистого обміну та зниженням білкового синтезу. На відміну від них у хворих з проявами ПКН ІІ і ІІІ ст. відмічали значні зміни білкового обміну, підвищення вмісту білірубіну в 3 рази. У хворих з ПКН          ІІ ст. активність АлАТ підвищена не більш ніж в 2 рази, а при ПКН ІІІ ст. практично не змінювалась, але значно підвищувався рівень тимолової проби, спостерігались зміни показників азотистого обміну.

Нашим завданням було оцінити позапечінкові ураження серцево-судинної системи, які виникли внаслідок розвитку НАСГ. Протягом 24 міс. під спостереженням знаходилось 144 хворих на НАСГ. Дослідження були проведені на першому візиті хворих до клініки та через 1, 12, 24 міс. спостереження. Протягом першого місяця лікування достовірних змін показників не відбувалося, але через один рік лікування спостерігалося достовірне зниження рівня ЗХС у порівнянні з показниками, виявленими на першому візиті та через один місяць лікування (6,38±1,31 ммоль/л проти 7,05±0,51 ммоль/л та 6,98±2,45 ммоль/л відповідно, р<0,05).

Враховуючи підвищення показників гіперглікемії тільки у 17 % хворих з ЦД, не було виявлено статистично достовірної динаміки змін цих показників у загальній групі хворих на НАСГ.

Хворі з НАСГ є групою підвищеного ризику на АГ. У 60 % хворих було виявлено підвищення АТ. Після проведення лікування при незмінній ЧСС спостерігалося достовірне зменшення рівня АТ, як систолічного, так і діастолічного, як в денний час, так і в нічний.

При дослідженні систолічної функції ЛШ, протягом двох років у хворих на стеатогепатит виявлено збільшення кінцевого систолічного індексу (КСІ). Звертає на себе увагу достовірне ремоделювання ЛШ вже в перший рік спостереження, хоча найбільш виражені зміни були відмічені наприкінці другого року спостереження

Гіпертрофія ЛШ виражається в збільшенні товщини задньої стінки ЛШ, при збереженій ТМШП, що свідчить про переважання ексцентричного типу ремоделювання ЛШ. Не спостерігалося статистично достовірної динаміки ФВ ЛШ впродовж всього періоду спостереження, що характерно для хворих з АГ.

Відносно діастолічної функції ЛШ у хворих на НАСГ слід відзначити, що переважно спостерігався такий тип діастолічної дисфункції, як порушення релаксації. В той же час виявлено збільшення жорсткості міокарда, про що свідчило подовження часу ізоволюмічної релаксації ЛШ (IVRT) і час уповільнення наповнення, ранньої діастоли ЛШ (DT).

Наведені дані свідчать про порушення клінічного та функціонального стану серцево-судинної системи у хворих з НАСГ.

При дослідженні функціонального стану ЛШ у хворих на НАСГ було виявлене ремоделювання ЛШ, яке прогресувало протягом дворічного спостереження, що супроводжувалося ексцентричним типом гіпертрофії ЛШ та діастолічною дисфункцією ЛШ по типу порушення релаксації, що супроводжувалося підвищеною жорсткістю міокарду.

Крім того, діагностовано статистично достовірне підвищення відношення потужності на низьких частотах до потужності на високих частотах, що є найбільш чутливим показником симпато-парасимпатичного дисбалансу у хворих. Так, на першому візиті у хворих на НАСГ виявлено відношення LF/HF 2,09±0,33, але протягом двох років спостерігалося збільшення цього показника – 2,31±0,29 через 1 міс. спостереження, 2,50±0,57 – через 12 міс. та 3,11±0,51(р<0,05), що доводить підвищення активності симпатичної складової ВНС. Враховуючи, що дисбаланс стану ВСР є предиктором розвитку порушень серцевого ритму, було проаналізовано кількість суправентрикулярних та шлуночкових аритмій. Виявлено статистично достовірне збільшення кількості суправентрикулярних екстрасистол, що не можна рахувати як органічне ураження серцево-судинної системи. Однак були діагностовані суправентрикулярні аритмії (фібриляції передсердь), кількість яких статистично достовірно збільшувалося протягом 24 місяців.

Кількість діагностованих шлуночкових екстрасистол не досягала тієї межі, коли необхідно проводити антиаритмічне лікування, але їх кількість статистично достовірно збільшувалася протягом 24 місяців.

Таким чином, у хворих з НАСГ за наявності прогресуючої дисліпідемії спостерігається підвищення АТ, що супроводжується дисбалансом ВНС, який призводить до розвитку порушень ритму. Ліпідний дистрес-синдром у хворих на НАСГ є складовою континіуму розвитку серцево-судинних захворювань, що потребує, перш за все, лікування основного захворювання печінки.

З метою виявлення інсулінорезистентності, як основного маркеру метаболічного синдрому, у хворих із стеатогепатитом і ХГС були обстежені 20 хворих при поєднанні цих захворювань. У всіх пацієнтів було діагностовано м'яку або помірну АГ згідно з класифікацією ВООЗ (1999). Пацієнтів з наявністю встановленого ЦД 2-го типу виключали з дослідження.

Хворі на НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом та ХГС мали більший індекс маси тіла у порівнянні з контрольною групою (31,12±6,56 проти 26,59±2,4, р=0,0062), а також відношення талія/стегна (0,92±0,04 проти 0,78±0,03, р=0,00001).

Дані відносно АГ вказують на статистично достовірне підвищення як офісного систолічного (161,5±1,0 проти 119,5±2,4, р=0,00001), так і діастолічного АТ (97,6±1,1 проти 78,6±3,2, р=0,0000), так і добового АТ як систолічного (145,6±2,6 проти 118,6±1,5, р=0,00001), так і діастолічного (85,3±1,5 проти 77,6±1,9, р=0,00001) у хворих на НАСГ на фоні метаболічного синдрому та ХГС.

Крім того, у хворих на НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом і ХГС спостерігалась дисліпідемія у порівнянні з контрольною групою. Так у цих хворих, рівень ЗХС та ТГ на 34,8 % були підвищеними на 19,7 % і 34,8 % відповідно, а рівень ЛПВЩ був знижений на 9 % у порівнянні з контрольною групою.

Стосовно біохімічних маркерів колагеноутворення було виявлено, що концентрація білковозв’язаного гідроксипроліну у хворих НАСГ на фоні метаболічного синдрому у поєднанні з ХГС була на 52,6 % (р<0,001) вище, рівень вільного гідроксипроліну статистично не відрізнявся порівняно з показниками контрольної групи.

Крім того, хворі з НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом і ХГС у порівнянні з контрольною групою майже на 41 % мали підвищений індекс НОМА. Рівень глюкози натщесерце був підвищений на 6 %, а інсулін натщесерце – на 55,7 %, що вказує на наявність інсулінорезистентності.

Таким чином, хворі на НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом і ХГС потребують особливої уваги в діагностиці та призначенні етіопатогенетичного та симптоматичного лікування.

До початку лікування у 82 % пацієнтів на ХГ визначалась гідропічна дистрофія гепатоцитів, яка відображає порушення водно-електролітного обміну клітини. Наявність стеатогепатиту як паренхіматозної жирової дисфункції встановлено у 64,7 % пацієнтів. При електронно-мікроскопічному дослідженні у більшості пацієнтів встановлено розширення перисинусоїдального простору із надлишковим відкладенням у ньому колагенових волокон.

Стереологічний аналіз біоптатів печінки при електронній мікроскопії виявив подовження об’ємної щільності колагену в одиниці перисинусоїдального простору, а також збільшення цього простору. Було виявлено експресію колагену         І типу в портальних трактах, колагену ІІІ типу. Експресія колагену I в портальних трактах значно збільшена, експресія колагену ІI типу в просторі Діссе становила 0,62 бали. Експресія колагену III типу в портальних трактах оцінювалась в                  1,5 бали; а трансформація колагену III в колаген I – 0,35 бали.

При морфологічному дослідженні протягом лікування виявлено, що дистрофічні процеси в печінці значно зменшилися. Так, гідропічна дистрофія зменшилася на 29,8 % (р<0,001), жирова дистрофія – на 25,2 % (р<0,02). На фоні лікування на 29 % (р<0,01) зменшилася кількість змінних гепатоцитів в полі зору та збільшилася кількість двоядерних гепатоцитів. При цьому на 158 % (р<0,001) збільшилось їх ядерно-цитоплазматичне відношення. Ці зміни свідчать про підсилення репаративних процесів в тканині печінки.

У хворих на ХГВ та ХГС, а також при поєднанні цих вірусів найчастіше спостерігалося зниження вмісту ЗХС (74–88 %), що супроводжувалося зниженням рівня ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ. У 75 % хворих з алкогольним гепатитом, навіть у порівнянні з контрольною групою (7,05±1,15 ммоль/л проти 5,01±1,05 ммоль/л, р<0,001), спостерігалося підвищення рівня ЗХС, що супроводжувалося підвищенням рівня ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ та ІА. Рівень ЛПВЩ навпаки значно знижений у порівнянні з контрольною групою (0,81±0,06 ммоль/л проти              1,1±0,07 ммоль/л, р<0,05). Це можливо обумовлено розвитком холестатичної форми алкогольного гепатиту.

Таким чином, у хворих з вірусними гепатитами ХГВ, ХГС, ХГВ+ХГС відмічається знижений вмісту ЗХС, що супроводжується зниженням вмісту ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ у сироватці крові, яка обумовлена активністю впливу вірусного агента, що підтверджується підвищенням рівня СРП.

У 22 % хворих на ХВГ розвинувся реактивний артрит (РА). У нашому дослідженні у 15 % хворих з ХГВ, 10 % хворих з ХГС, 19 % хворих з ХГВ+С, 20 % хворих з ХГG, у 100 % хворих з криптогенним гепатитом спостерігався РА. У хворих з вірусом TTV проявів РА не спостерігалося.

Локалізація РА серед таких хворих залежно від типу вірусу розподілялася таким чином: плечові суглоби вражалися в 67 % випадків при ХГВ, 50 % – при ХГС, 60 % – при ХГВ+С, 25 % – при ХГG.

Прояви РА у вигляді болю в локтьових суглобах спостерігалися у 33 % таких хворих з ХГВ, 30 % – при ХГС, 40 % – при ХГВ+С, у 25 % – при ХГG.

Біль в кульшових суглобах спостерігався у 20 % хворих з ураженням суглобів при ХГС, 25 % – при ХГВ + С, 33 % – у хворих з криптогенним гепатитом.

Колінні суглоби були уражені у 33 % хворих з ХГВ з проявами РА, 10 % випадків при ХГС, 10 % – при ХГВ+С, 33 % – у хворих з криптогенним гепатитом.

Ураження двох та більше груп суглобів спостерігалося у 7 (32 %) з 22 хворих на ХВГ з ознаками РА: частіше такі пацієнти були серед хворих на ХГС та мікст-гепатиту ХГВ+ХГС.

Крім того, спостерігалася підвищена активність трансаміназ, достовірне збільшення вмісту фібриногену, альбуміну, всіх фракцій глобулінів і, відповідно, альбуміно-глобулінового коефіцієнту у хворих на ХВГ з РА в порівнянні з хворими без артриту.

Згідно даних УЗД у хворих на ХГС і ХГВ були виявлені зміни підшлункової залози, характерні для хронічного панкреатиту. Так, ущільнення і збільшення головки ПЗ було діагностовано у 83 (83 %) хворих, розширенні протоки ПЗ більше 4 мм у 68 (68 %) хворих, конкременти в протоці, головці або перешийку ПЗ у         22 (21 %) хворих.

Ступінь ЗСН ПЗ діагностували за допомогою визначення ФЕ-1. Легкий ступінь ЗСН ПЗ спостерігався у 37 % хворих з ХГ, помірний – у 29 %, важкий – у 11 і збережений – у 23 %. ХГ сприяють розвитку ЗСН ПЗ, внаслідок чого рекомендується проведення ензимотерапії з моменту діагностування ХВГ.

Таким чином, прояви поліорганної патології у хворих з ХГ в нашому дослідженні виявляються в розвитку дисліпідемії у хворих з алкогольним гепатитом, в розвитку РА та ЗСН ПЗ у хворих з ХВГ, що потребує не тільки патогенетичного лікування основного захворювання, але й проведення симптоматичної терапії визначених позапечінкових уражень.

В ІІІ групі у хворих з ЦП протягом 24 міс. спостерігалося поступове погіршення систолічної функції ЛШ, яка є маркером розвитку систолічної серцевої недостатності. Крім того, протягом 24 міс. спостерігалося збільшення КСІ та КДІ при збереженій ТМШП та задньої стінки ЛШ, що свідчить про ремоделювання ЛШ у хворих з ЦП. ФВ у хворих на першому візиті склала 58,11±3,08 у порівнянні з 52,78±3,78 через 1 рік та 48,06±2,98 через 2 роки                (р < 0,001).

Таким чином, можна зробити висновок, що хворі на ЦП страждали на резистентну систолічну серцеву недостатність, внаслідок зниження ФВ та ремоделювання ЛШ протягом 24 міс.

Враховуючи підвищену смертність хворих на ЦП, було проаналізовано вплив ремоделювання ЛШ (КДІ, КСІ та ФВ) на виживаємість хворих з ЦП в залежності від розподілу по класам Child-Рugh.

Визначено, що спостерігається зв’язок між показниками ремоделювання ЛШ та летальними випадками у хворих з ЦП протягом 24 міс. Так у єдиного хворого на ЦП класу А, який помер, ФВ спостерігалася на рівні 34 %. З іншого боку, у хворих на ЦП класу В спостерігалися 2 летальних випадки і ФВ була зниженою до 35 % у хворого, який помер протягом 12 міс., і 38 % – протягом 24 міс. В групі хворих на ЦП класу С була найбільша кількість летальних випадків протягом 24 міс – 15. ФВ у хворих була 37,83±2,96 (%) та 36,12±3,69 (%). У померлих хворих в класі А спостерігався КСІ – 66 мл/м², в класі В у одного хворого, який помер протягом 12 міс – 65 мл/м² і 67 мл/м² у хворого, який помер протягом 24 міс. В класі С спостерігалося збільшення КСІ до 66,16±5,12 мл/м² у померлих хворих протягом 12 міс і 64,14±6,51 мл/м² – протягом 24 міс.

Відносно діастолічної функції ЛШ у хворих на ЦП слід відзначити, що переважно спостерігався рестриктивний тип діастолічної дисфункції, який прогресував протягом двох років. Нормальна допплерівська графіка трансмітрального кровопотоку при ФВ<40 % або DT<170 мсек розцінювалась як «псевдонормалізація», тому ці хворі були віднесені до рестриктивної групи.

У хворих на ЦП спостерігається ураження серцево-судинної системи, особливо розвиток систолічної та діастолічної серцевої недостатності, що протягом, як 12 та і 24 місяців дослідження, призвело до розвитку летальних випадків.

У хворих на ЦП спостерігалося достовірне зниження ВСР, статистично достовірне підвищення відношення потужності на низьких частотах до потужності на високих частотах протягом 24 міс., що є найбільш чутливим показником симпато-парасимпатичного дисбалансу у хворих. Так, на першому візиті у хворих на ЦП було виявлено відношення LF/HF 2,41±0,23, але протягом двох років спостерігалося збільшення цього показника – до 2,61±0,21 через 1 місяць спостереження, 3,40±0,37 – через 12 міс. та 3,55±0,52 (р<0,05), що доводить підвищення активності симпатичної складової ВНС. Це виявилося маркером розвитку аритмії, тому що було виявлено статистично достовірне збільшення кількості суправентрикулярних екстрасистол.

Також було діагностовано фібриляції передсердь, кількість яких статистично достовірно збільшувалося протягом 24 міс. Так, на першому візиті спостерігалося 1,2±0,07 епізодів, через 1 місяць – вже 1,4±0,09, але через один рік спостереження було виявлено 3,3±0,08 епізодів та 5,4±0,07 епізодів через два роки.

Кількість діагностованих шлуночкових екстрасистол досягала тієї величини (більше 30 за годину), коли необхідно проводити антиаритмічне лікування, їх кількість статистично достовірно збільшувалася протягом 24 міс.

Крім того, спостерігалась достовірна негативна динаміка частоти розвитку шлуночкової тахікардії протягом 24 міс., від 0,5±0,01 на першому візиті до 1,3±0,04 через 2 роки, що також потребує адекватного антиаритмічного лікування.

З метою визначення виживаємості хворих на ЦП у залежності від тяжкості перебігу за індексом Child-Pugh та систолічною дисфункцією лівого шлуночка протягом 24 міс летальний вихід протягом цього терміну був прийнятий кінцевою точкою дослідження.

Так, через один місяць лікування та спостереження нараховувалося               13 (22 %) хворих з класу А, в яких було 5 балів та 26 (44 %) з класу В, у яких було 7 балів. Крім того, кількість балів важкості перебігу ЦП у хворих в класі В зменшилася внаслідок зниження рівня білірубіну крові (33,11±5,8 мкмоль/л у порівнянні з 45,12±4,9 мкмоль/л, р<0,005).

У хворих на ЦП класу С, кількість яких складала 20 (34 %), було нараховано не 12, як на першому візиті, а 10 балів, що супроводжувалося підвищенням рівня альбуміну сироватки крові (29,14±5,1 г/л у порівнянні з 26,14±5,1 г/л, р<0,005).

Через один рік після проведення гепатопротекторної терапії спостерігалося 19 (32 %) хворих на ЦП класу А, 16 (27 %) хворих на ЦП класу В та 14 (29 %) на ЦП класу С. Слід відмітити, що 6 (10 %) хворих на ЦП класу С та 1(2 %) хворий на ЦП класу В померли.

Таким чином, протягом одного року активного лікування кількість хворих у класі А збільшилася на 6 (10 %) осіб у порівнянні з першим візитом.

Крім того, кількість хворих на ЦП класу В зменшилася на 6 (10 %) хворих у порівнянні з часом першого візиту внаслідок поліпшення клінічного стану хворих та зменшення ступеня важкості з 8 балів до 7 та переходу до класу А. Однак троє хворих перейшли з класу В до класу С внаслідок погіршення клінічного стану. Всього в дослідженні залишився 51 хворий.

В класі А кількість балів залишалась без змін, але в класі В зменшилась до 7. В класі С знову підвищилась кількість балів до 11, внаслідок зростання рівня білірубіну з 48,59±7,1 мкмоль/л через місяць проти 58,15±8,5 мкмоль/л через               12 міс., р<0,005.

Через 2 роки спостереження всього померло 18 (30 %) хворих: 1 (2 %) з класу А, 2 (3 %) – з класу В та 15 (34 %) з класу С.

Крім того, 5 (8 %) хворих на ЦП класу В та 1 (2 %) хворий на ЦП класу А перейшли до класу С внаслідок погіршення клінічного стану.

Таким чином, у класі С залишилося 9 (15 %) хворих, ступінь важкості перебігу ЦП за індексом Child-Pugh у яких збільшився до 14. В класі В залишилося 10 (17 %) хворих у порівнянні з 28 (47 %) при першому візиті. Всього на кінець дослідження залишилося 42 (71 %) хворих.

Наше спостереження виживаємості хворих на ЦП довело, що майже третина хворих, найбільше з класу С – декомпенсованої стадії ЦП – помирає протягом двох років внаслідок розвитку резистентної систолічної та діастолічної недостатності по рестриктивному типу та порушень ритму серця.

Відносно чутливості та специфічності ¹³С-метацетинового дихального тесту слід відзначити, що в групі хворих на НАСГ хибнонегативний результат                  ¹³С-метацетинового дихального тесту був встановлений у 11 хворих, а дійсно позитивний результат у 133, Таким чином, діагностична чутливість в цій групі хворих становила 93 %. Дійсно позитивні результати біохімічних досліджень визначені у 93 хворих та у 51 – хибно негативні. Враховуючи ці дані, діагностична чутливість біохімічних досліджень становила 65 %.

В групі хворих на ХГ дійсно позитивний результат ¹³С-метацетинового дихального тесту встановлений у 152 (94 %) хворих, а хибнонегативний результат – 10 (6 %), Діагностична чутливість тесту становила 94 %. Щодо біохімічних досліджень, то позитивний результат встановлений у 138 (85 %) хворих, а хибнонегативний – у 24 (15 %). Таким чином, діагностична чутливість біохімічних досліджень становила 85 %.

В групі хворих на ЦП дійсно позитивний результат ¹³С-метацетинового дихального тесту був встановлений у 56 (95 %) хворих, а хибнонегативний у                3  (5 %). Діагностична чутливість тесту становила 95 %. Дійсно позитивні результати біохімічних досліджень визначені у 44 (75 %) хворих та у 15 (25 %) – хибно негативні. Діагностична чутливість біохімічних досліджень в цій групі становила 75 %.

Дійсно негативні результати ¹³С-метацетинового дихального тесту були встановлені у 13(22 %) хворих, а хибнопозитивні результати досліджень –                  у 2 (3 %). Діагностична специфічність тесту становила 86 %. Стосовно біохімічних методів дослідження, то дійсно негативні результати були встановлені у 20 (34 %) хворих, та хибно позитивні результати у 9 (15 %) хворих. Таким чином, діагностична специфічність тесту становила 69 %.

Сумуючи наведені дані, можна зробити висновок, що ¹³С-метацетиновий дихальний тест має більш високу чутливість та специфічність, ніж біохімічні методи дослідження, чутливість і специфічність яких становить 94 % та 86 % відповідно.

У всіх обстежених групах хворих на ХДЗП показники ¹³С-метацетинового дихального тесту значно нижчі, ніж у практично здорових осіб. Згідно отриманих даних спостерігається максимальне коливання показників тесту у здорових осіб в межах 20–35 %, хворих на НАСГ – 16–19 %, на ХГ – 11–15 %, ЦП – 3–6 %. Таким чином, мінімальні показники тесту встановлені у хворих на ЦП.

Середні показники ¹³С-метацетинового дихального тесту в контрольній групі дорівнювали 26,13±0,81 %, у хворих на НАСГ – 19,03±0,61 %. Показники дихального тесту не залежали від статі як у контрольній групі (у чоловіків – 26,81±0,62 %, у жінок – 25,14±0,71 %), так і у хворих на НАСГ (у чоловіків – 19,11±0,58 %, у жінок – 18,13±0,72 %), р>0,05. Показники дихального тесту у них достовірно не відрізнялись і протягом 24 міс. (у чоловіків – 22,88±0,75 %, у жінок – 23,18±0,78 %), р>0,05.