ГЕНЕРАЛІЗОВАНІ ФОРМИ ЄРСИНІОЗУ І ПСЕВДОТУБЕРКУЛЬОЗУ: КЛІНІКО–ПАТОГЕНЕТИЧНІ ТА ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ : Генерализованные формы иерсиниоза И псевдотуберкулеза: Клинико-патогенетические И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ

summary

Матеріал і методи дослідження. Відповідно до завдань виконуваної роботи обстежено 443 хворих на  генералізовану форму псевдотуберкульозу (253 чоловіків, 190 жінок віком від 15 до 57 років). Групу порівняння склали 50 здорових осіб. За 295 хворими на псевдотуберкульоз  спостерігали під час чотирьох епідемічних спалахів, 148 пацієнтів мали спорадичні захворювання. У 86 (19,4 %) хворих діагностовано  легкий  ступінь  інфекції,  в  250  (56,4 %)  –  середньотяжкий  і в  107

(24,2 %) – тяжкий.  З 443 хворих на генералізовану форму псевдотуберкульозу в 394 (88,9 %) перебіг захворювання був гострим, в 46 (10,4 %) – затяжним і в 3 (0,7 %) – хронічним. У 437 (98,6 %) хворих виявлено скарлатиноподібний варіант перебігу  псевдотуберкульозу, в 6 (1,4 %) – септичний. У 126 (28,4 %) хворих на генералізовану форму псевдотуберкульозу відмічено вторинно-вогнищеві ураження: в 7 (1,6 %) – синдром Рейтера, в 54 (12,2 %) – поліартрит, у 41 (9,3 %) – гепатит, у 21 (4,7 %) – вузлувату еритему, в 3 (0,68 %) – менінгіт.

Обстежено  250  хворих (138 чоловіків і 112 жінок віком від 15 до 64 років) на генералізовану форму єрсиніозу, з них 32 – під час епідемічного спалаху, інші 218 мали спорадичні захворювання. Середньотяжкий перебіг спостерігали в 161 (64,4 %), тяжкий – у 89 (35,6 %) хворих. У 181 хворого (72,4 %) перебіг хвороби був гострим, у 66 (26,4 %) – затяжним, у 3 (1,2 %) – хронічним.  У 235 (94,0 %) хворих єрсиніоз мав «змішаний» варіант, в 15 (6,0 %) – септичний. В 89 (35,6 %) хворих виявлено  вторинно-вогнищеві  ураження:  в 5  (2,0  %) –  синдром  Рейтера,  в  34

(13,6 %) – поліартрит, у 22 (8,8 %) – вузлувату еритему, в 19 (7,6 %) – гепатит, в 9 (3,6 %) –менінгит.

При встановленні діагнозу використовували МКХ-10 (1998 р.), а також клінічну класифікацію псевдотуберкульозу, запропоновану В.І. Покровським (1985 р.)  і класифікацію єрсиніозу за М.Д. Ющуком зі співавт. (1989 р.). Критеріями діагностики генералізованих форм захворювань було поєднання різних поліморфних клінічних проявів: лихоманки, висипу, лімфаденопатії, суглобового, тонзило-катарального, гастроінтестинального  синдромів, гепатоспленомегалії.

Дослідження проводилися комплексно, одночасно і в динаміці: при надходженні хворих у стаціонар (6–7-й дні хвороби), а далі на 2-му тижні (14–15-й день) і перед випискою (20–24-й дні хвороби). Частині пацієнтів (21 хворому на єрсиніоз і 26 – на  псевдотуберкульоз) дослідження проводилося також через 10–12 днів після виписки із клініки при нормальному загальному стані та клініко-лабораторних показниках.  82 хворим на генералізовану форму псевдотуберкульозу і 76 – єрсиніозу оцінено ефективність лікування  двома антибактерійними препаратами (гентаміцином внутрішньом’язово по 240 мг на добу і ципрофлоксацином по 1000 мг на добу). До групи порівняння були включені 149 хворих на генералізовану форму псевдотуберкульозу і 29 – єрсиніозу, яким призначався левоміцетин-сукцинат натрію внутрішньом’язово по 3,0 г на добу до зниження температури й далі протягом 10 днів після її нормалізації, а також 112 хворих на псевдотуберкульоз і 62 – на єрсиніоз, які одержували гентаміцин  внутрішньом’язово по 240 мг на добу. Критеріями ефективності антибіотикотерапії були частота високої лихоманки і субфебрилітету в періоді реконвалесценції, а також рецидивів.

У комплексній терапії тимоген отримували 126 хворих на генералізовану форму  псевдотуберкульозу й 122 – єрсиніозу. Групу порівняння склали хворі, котрі не отримували імунокоригувальну терапію. Препарат уводили по 100 мкг внутрішньом’язово щодня протягом 7 днів в періоді ранньої реконвалесценції.  Ефективність препарату оцінювали з урахуванням частоти високої лихоманки довше 5-и днів, субфебрилітету в періоді реконвалесценції, рецидивів, а також показників спонтаного і стимульованого НСТ-тесту, вмісту Т-лімфоцитів,  катіонних білків у крові.

Лікування атоксилом проведено 27 хворим з гострою генералізованою формою єрсиніозу середньої тяжкості і 21 хворому подібним за тяжкістю псевдотуберкульозом. Препарат застосовували у вигляді суспензії тричі на день по 10,0 г  протягом 5 днів. До груп порівняння  було включено 19 хворих на єрсиніоз і 22 – на псевдотуберкульоз з аналогічними за тяжкістю й вираженням клінічними симптомами, які не одержували ентеросорбенти. Ефективність атоксилу оцінювали з урахуванням тривалості гастроінтестинального синдрому й загальної слабості, а також концентрації в крові дрібномолекулярних ЦІК, показників активності ЛФН і ПОЛ – АОЗ (МДА, ДК, СОД). Лікування ентеросгелем проведено 26 хворим на єрсиніоз і 18 – на псевдотуберкульоз. Ентеросгель призначали по 15,0 г тричі на день протягом 5-ти днів. До груп порівняння включено 22  хворих на єрсиніоз і 26 – на псевдотуберкульоз з аналогічними клінічними проявами, віком і термінами надходження в стаціонар, які не одержували ентеросорбенти. Ефективність ентеросгелю оцінювали з урахуванням тривалості лихоманки, субфебрилітету, гастроінтестинального синдрому й загальної слабості, артралгій, головного болю, порушення сну, а також показників активності ЛФН і ПОЛ – АОЗ (МДА, ДК, СОД).                 

19 хворим із середньою тяжкістю і 9 – з тяжким перебігом  генералізованої форми псевдотуберкульозу уводили внутрішньовенно розчин тіотриазоліну у вигляді 2,5 % розчину по 4,0 мл разом з 0,9 % розчином хлориду натрію щодня протягом 7–10 днів. До групи порівняння включено 25 хворих на псевдотуберкульоз з подібними клінічними проявами, які одержували тільки антибактерійну й інфузійну дезінтоксикаційну терапію. Ефективність терапії тіотриазоліном оцінювали з урахуванням тривалості субфебрилітету, висипу на шкірі, артралгій, артритів та міалгій, збільшення печінки й субіктеричності склер, а також показників активності ЛФН і вмісту вільних SН-груп у сироватці крові.

Поряд із загальноприйнятими клінічними обстеженнями вдавались до мікробіологічних досліджень випорожнень, сечі й крові з посівом на рідкі середовища накопичення (фосфатний буфер або буферно-казеїново-дріжджове середовище) з наступним висівом на щільні середовища Ендо або Сєрова. Для виявлення антигенів збудника псевдотуберкульозу використовували реакцію коаглютинації (РКА) з коаглютинуючими діагностикумами до Y. pseudotuberculosis I, II, III, IV, V сероварів і до Y. enterocolitica О₃, О₅, О₈, О₉  сероварів виробництва малого підприємства «Набитен» (Науково-дослідний інститут епідеміології та мікробіології  ім. М.Ф. Гамалеї, м. Москва). Досліджували слину, сечу, сироватку крові, копрофільтрат у 45 хворих на спорадичний псевдотуберкульоз і 64 пацієнтів на спорадичний єрсиніоз. 

Застосовували імуноферментний аналіз (ІФА) із псевдотуберкульозною тест-системою I серовару виробництва науково-дослідного інституту ім. Пастера (м. С.-Петербург) і реакцію аглютинації (РА) з формалізованими культурами  Y. рseudotuberculosis  I,  II,  III,  IV, V сероварів і Y. enterocolitica О₃, О₄, О₅, О_5,27, О₇, О₈, О₉, О₁₀, О_10к, О_13,7 сероварів, виготовленими Ростовським-на-Дону протичумним інститутом. Дослідження проведене 62 хворим на генералізовану форму спорадичного єрсиніозу й 19 хворим на псевдотуберкульоз. Використовували також реакцію непрямої гемаглютинації (РНГА) з еритроцитарними єрсиніозними діагностикумами сероварів О₃, О₉ і псевдотуберкульозним діагностикумом I серовару виробництва науково-дослідного інституту вакцин і сироваток (м. С.-Петербург). РНГА проведене всім спостережуваним хворим.

Цитохімічну активність поліморфноядерних лейкоцитів оцінювали завдяки визначенню лужної фосфатази нейтрофілів (ЛФН) за  М.Г. Шубичем; кислої фосфатази нейтрофілів (КФН) за  G. Gomori; мієлопероксидази нейтрофілів (МП) методом Е. Пірса; катіонних білків (КБ) за  М.Г. Шубичем; спонтанного НСТ-тесту за  J. Stuart et al. в модифікації М.Г. Шубича і В.Г. Медникової; НСТ-тесту, стимульованого пірогеналом, за В.І. Покровським і Б.С. Нагоєвим. Напівкількісна оцінка показників цитохімічного дослідження ПЯЛ проводилася за L. Kaplow.  

Імунологічні дослідження: фагоцитарна активність нейтрофілів крові  (ФАН) з обчисленням фагоцитарного індексу (ФІ) методом  Є.А. Кост і І.В. Стенко;   показник завершеності фагоцитозу (ПЗФ) з живою добовою культурою золотавого стафілокока (штам 505) за  В.М. Берманом, О.М. Славською; вміст  циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові методом преципітації в розчині поліетиленгліколю з молекулярною масою 6000 дальтон і молекулярний склад ЦІК шляхом диференційної преципітації в 2,0, 3,5 і 6,0 % розчині поліетиленгліколю  методом Ю.А. Гриневича і А.М. Алфьорова; вміст імуноглобулінів класів А, М, G у сироватці крові за  G. Mancini et al.

Інтенсивність реакції ПОЛ оцінювали за вмістом у крові кінцевого продукту ПОЛ – малонового диальдегіду (МДА) методом І.Д. Стальної, Т.Г. Гаришвілі  і проміжних речовин – дієнових кон’югатів (ДК), рівень яких вивчали спектрофотометрично, а також за показниками перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ) за Є.А. Строєвим, В.Г. Макаровою. Активність ферментів системи антиоксидантного захисту  (АОЗ) – каталази (КТ) і супероксиддисмутази (СОД) досліджували спектрофотометрично за методами М.А. Королюка зі співавт., О.П. Макаревич зі співавт. Обчислювали інтегральний індекс Ф, що відбиває співвідношення прооксидантних і оксидантних властивостей крові:  співвідношення СОД×КТ / МДА  методом С. Чевари зі співавт. Активність церулоплазміну в сироватці крові визначали за Н.А. Ravin, концентрації гістаміну й серотоніну – методом Л.Я. Прошиної, сульфгідрильних груп – методом амперометричного титрування за R. Benesch et al. Вміст загального білка у сироватці крові визначали рефрактометричним методом. Кількісний аналіз субпопуляцій лімфоцитів здійснювали методом імунофлюоресценції за допомогою набору «Клоноспектр» відповідно до інструкції Комітету з питань нової медичної техніки МОЗ РФ (від 18 вересня 2000 р.).

Математичну обробку цифрового матеріалу, який отримали при обстеженні хворих та здорових осіб, проводили методом варіаційної статистики [А.І. Гинзбург, 2003]. Для кожного варіаційного ряду розраховували середню арифметичну (М), середнє квадратичне відхилення (σ), помилку середньої величини (m). Вірогідність різниці показників середніх величин у групах порівняння оцінювали за допомогою критерію Стьюдента-Фішера (t), відносної величини (р), коефіцієнта лінійної кореляції (r). Статистичну обробку матеріалу проводили на персональному комп'ютері в програмі «Мicrosoft Exel».

Результати дослідження та їх обговорення

Епідеміологічна характеристика єрсиніозу і псевдотуберкульозу в Донецькій області. Аналіз епідемічних спалахів псевдотуберкульозу в Донецькій області показав, що в половині вони припадали на літні місяці, а спорадична захворюваність спостерігалася протягом усього року з підвищенням у вересні-жовтні. Єрсиніоз виявлявся протягом усього року з деяким підвищенням захворюваності у квітні-травні і жовтні-листопаді. При вивченні спалахів псевдотуберкульозу встановлено, що захворілі брали участь у сортуванні овочів, що зберігалися в підвалі, де водилися гризуни, а також уживали в їжу овочеві салати. При спорадичній захворюваності на псевдотуберкульоз виявилося, що 20 % захворілих мали дачні ділянки, зберігали овочі в підвалах, у яких періодично помічали гризунів, 14,2 % осіб привозили овочі із сільської місцевості, інші купували їх на ринку. При вивченні спорадичної захворюваності на єрсиніоз установлено, що в 11,5 % у родинах занедужало майже одночасно 2–3 особи, але в переважній більшості випадків виникали поодинокі захворювання. 41,6 % захворілих на єрсиніоз уживали термічно необроблені овочі тривалого зберігання, 12,8 % – недостатньо термічно оброблене  м'ясо (дехто захворів вірогідно через те, що пробував фарш при готуванні м'ясних страв, уживав шаурму, шашлики), 11,6 % указували на наявність гризунів у житлових або підсобних приміщеннях, а 4,7 % доглядали за свинями.   Завдяки розслідуванню групового захворювання на єрсиніоз установлено роль забрудненої води як фактора поширення захворювання. Таким чином, проведені дослідження дозволяють припускати, що основним фактором передачі збудника псевдотуберкульозу є контаміновані ним овочі. При єрсиніозі поряд з овочами серед факторів поширення велику питому вагу займає контаміноване м'ясо. Виявлено імовірність поширення збудника єрсиніозу через питну воду, що в Донецькій області зареєстровано вперше.

Характеристика клінічної картини генералізованих форм псевдотуберкульозу і єрсиніозу. Одним з основних завдань дисертаційної роботи було порівняльне вивчення клінічної картини генералізованих форм єрсиніозу й псевдотуберкульозу. З 443 хворих з генералізованою формою псевдотуберкульозу в 394 (88,9 %) констатовано гострий, в 46 (10,4 %) – затяжний і в 3 (0,7 %) – хронічний перебіг. В 6 (1,4 %) осіб захворювання перебігало подібно сепсису, в 35 (7,9  %) спостерігалося жовте забарвлення шкіри й склер («гепатитна форма»). У 86 (19,4 %) хворих діагностовано легкий перебіг, в 250 (56,4 %) – середньої тяжкості і в  107 (24,2 %) – тяжкий. Групу хворих на генералізовану форму єрсиніозу склали 235 пацієнтів зі «змішаною»  (94,0 %) і  15 (6,0 %) – септичною формами захворювання. В 181 хворого (72,4 %) перебіг хвороби характеризувався як гострий, в 66 (26,4 %) – затяжний, в 3 (1,2 %) – хронічний. Середньої тяжкості перебіг єрсиніозу спостерігався в 161 (64,4 %), тяжкий – у 89 (35,6 %) хворих.

 При зіставленні частоти, строків виникнення й ступеня вираження симптомів розглянутих захворювань, що проявляються неспецифічними ознаками загального токсикозу, проступає їх значна подібність. У процесі обстеження хворих майже з однаковою частотою (р > 0,05) у гострому періоді єрсиніозу й псевдотуберкульозу відзначався помірний головний біль (відповідно 76,0 і 81,0 %), гіперемія шкіри обличчя (60,0 і 56,0 %), ін'єкція судин склер (86,0 і 89,2 %), артрити (13,6 і 12,2 %),  артралгії (34,0 і 31,6 %), субіктеричність (65,6 і 72,7 %), жовте забарвлення склер і шкіри (7,6 і 9,3 %). Разом з тим, гострий початок захворювання з підвищенням температури тіла вже в першу добу понад 39,0 °С частіше спостерігався при псевдотуберкульозі ніж при єрсиніозі, (69,1 і 13,6 %, р < 0,001), висипання на шкірі в перші дві доби значно частіше виявлялися при псевдотуберкульозі,  ніж при єрсиніозі (51,0 і  24,8 %, р < 0,001),  у  пізніший  термін – при єрсиніозі (26,0 і 6,1 %, р < 0,001). Плямистопапульозні  висипання значно частіше з'являлися при єрсиніозі (72,0 і 7,7 %, р < 0,001), а дрібнопапульозні (скарлатиноподібні) (78,1 і 13,6 %,  р < 0,001) і геморагічні (6,8 і 2,0 %, р < 0,01) – при псевдотуберкульозі. Симптом «каптура» рідше спостерігався при єрсиніозі (41,2 %) і з високою частотою (82,4 %) – при псевдотуберкульозі (р < 0,001). Гастроінтестинальний синдром (нудота, метеоризм, діарея) частіше відзначалися  при єрсиніозі (р < 0,001), тоді як апендикулярний синдром – при псевдотуберкульозі (8,8 і 23,9 %, р < 0,05). Зіставлення клінічної картини досліджуваних захворювань дозволяє дійти висновку про те, що на основі виявлених симптомів і даних епідеміологічного анамнезу можна у формі припущення висловлюватися за єрсиніоз або псевдотуберкульоз. Вивчення клінічної картини єрсиніозу й псевдотуберкульозу свідчить про об'єктивні труднощі, що виникають при розпізнаванні цих захворювань.

Помірна міалгія на тлі лихоманки та інших симптомів загального токсикозу виявлена в 23,6 % хворих на єрсиніоз і 62,8 % – на псевдотуберкульоз. Разом з тим, в 27 (10,8 %) хворих на єрсиніоз  і 53 (12,0 %) хворих на псевдотуберкульоз  захворювання супроводжувалося інтенсивними болями  в м'язах, які були одним з головних симптомів захворювання. Переважно болі локалізувалися в м'язах спини і поперековій ділянціі, але  19 (4,3 %)  пацієнтам із псевдотуберкульозом вони дошкуляли і у м'язах гомілок та стегон. У зв'язку з цим 19 (4,3 %) хворих не тільки було спрямовано в клініку з діагнозом  лептоспіроз, але й з цим діагнозом госпіталізовано.

У 13,2 % хворих на єрсиніоз і 11,1 % - на псевдотуберкульоз на 1-му тижні хвороби в крові виявлено атипові мононуклеари. Найчастіше їх кількість не перевищувала 10 %, але в 22 (8,8 %) хворих на єрсиніоз і 9 (2,0 %) – на псевдотуберкульоз вона досягала 13–12 %.

Різного ступеня вираженості артралгії мали 85 (34,0 %) хворих на генералізовану форму єрсиніозу й 140 (31,6 %) – на псевдотуберкульоз. Болі турбували в гомілковостопних, променевозап’ясткових, колінних, ліктьових суглобах, а також  у поперековій ділянці. Вони виникали з перших днів хвороби і були найбільш вираженими протягом першого тижня, а надалі підсилювалися або знову виникали у разі розвитку рецидиву. В 34 (13,6 %) хворих на єрсиніоз і 54
(12,2 %) – на псевдотуберкульоз у гострому періоді хвороби розвинулись артрити. Синдром Рейтера діагностовано в 5 (2,0 %) хворих на єрсиніоз і 7 (1,6 %) – на псевдотуберкульоз, при цьому частіше ураження зазнавали колінні, гомілковостопні, міжфалангові суглоби. В половини хворих на артритну форму спостерігалися тендовагініти. Тривалість артритів склала від 1-го місяця до трьох років.