ОСОБЛИВОСТІ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ, ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ПАНКРЕАТИТУ, ПОЄДНАНОГО З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ : ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ТЕЧЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ хронического панкреатита, соединенного с метаболическим синдромом

summary

Матеріали і методи. Розповсюдженість ХП встановити вкрай тяжко, особливо за латентного або малосимптомного перебігу, а також при вторинних формах. Зумовлюється подібне тим, що захворювання маскується симптоматологією первинного захворювання, на тлі якого відбувається його формування. Про невпинно прогресуючий перебіг ХП засвідчує висока летальність: впродовж 10 років після встановлення діагнозу вона складає 20%, а за 25-річний термін – до 50% (Циммерман Я. С., 2009).

Для поглибленого вивчення епідеміології, особливостей клінічного перебігу, діагностики і лікування ХП використано проспективне когортне дослідження 3010 хворих на ХП, серед яких було 380 хворих з поєднанням ХП і МС і 2630 пацієнтів з ХП без МС. Пацієнти впродовж 1994–2004 років знаходились на обстеженні у Житомирській обласній клінічній лікарні ім. О. Ф. Гербачевського. У оперованих пацієнтів (а таких була переважна більшість) діагноз підтверджений морфологічно при гістологічному дослідженні інтраопераційних біоптатів. І в оперованих, і в неоперованих пацієнтів для верифікації діагнозу ХП та супутніх захворювань використовували методи клінічного та спеціального обстеження:

Проведено системний аналіз ХП, поєднаного з МС. Клінічні спостереження за ефективністю діагностики ХП, супутніх з ним захворювань проводили, використовуючи антропометрію, органометрію, інструментальні методи візуалізації внутрішніх органів, комплексне дослідження рефлюксату та розладів внутрішньоклітинного травлення.

Клінічними критеріями ХП слугували больовий і диспептичний синдроми, синдром зовнішньосекреторної недостатності та ендокринної недостатності ПЗ. При проведенні аналізу даних користувались класифікацією ХП за клінічним перебігом, ступенем важкості, морфологічними змінами, ступенем нутрітивної недостатності та наявністю ускладнень, згідно з методичними рекомендаціями Інституту гастроентерології АМН України (2004) для лікарів ЛКК, лікарів-експертів і реабілітологів МСЕК, хірургів, терапевтів та гастроентерологів.

Для діагностики МС використовували критерії, запропоновані у 2001 р. експертами Національного інституту здоров’я США з корективами, які були внесені у 2005 р. на І Міжнародному конгресі «Предіабет і метаболічний синдром» (Берлін) та на 75-му конгресі Європейського товариства з атеросклерозу у Празі (2005). З клінічної точки зору методом ранньої діагностики метаболічного синдрому, у тому числі латентних форм (поєднання артеріальної гіпертензії, абдомінального ожиріння і гіперліпідемії) є виявлення 3-х варіантів поєднання його обов’язкових компонентів: 1) надлишкової маси тіла, артеріальної гіпертензії (АГ), а також ізольованої помірної гіперліпідемії; 2) надлишкової маси тіла, АГ, комбінованої дисліпопротеїнемії; 3) інсулінорезистентного цукрового діабету або порушення толерантності до глюкози і абдомінального ожиріння.

Крім того, використовували низку антропометричних показників: вимірювання зросту (З) з точністю до 0,001 м; визначення маси тіла (М) в кг, індексу маси тіла (ІМТ) в кг/м2, вмісту (відсоток) в організмі загальної жирової тканини (ЗЖТ), вмісту (відсоток) абдомінальної жирової тканини (АЖТ), вмісту (відсоток) м’язової тканини (МТ) та основного обміну (ОБ) в кК/добу, які визначали на моніторі складу тіла BF 500 фірми OMRON; вимірювання обводу талії (Т) гнучкою стрічкою на рівні пупка та обводу стегон (С) на рівні трохантерів з точністю до 0,001 м; обчислення індексу талія/стегно (ІТС) за формулою: ІТС = Т/С, де Т – обвід талії, см; С – обвід стегон, см; вимірювання з точністю до 0,001 м сагітального діаметра (СД) – умовного перпендикуляра від верхнього краю живота на рівні гребеня крилоподібної кістки до горизонтальної поверхні, на якій лежав досліджуваний; визначення об’єму внутрішньої жирової тканини (ВЖТ) за формулою: ВЖТ=0,731•СД-11,5, де ВЖТ - об’єм внутрішньої жирової тканини, л; СД – сагітальний діаметр, см [Дворяшина И. И. та ін., 2001; Николаев В. Г. та ін., 2005].

Візуалізація черевної порожнини та заочеревинного простору проводилась за допомогою ехографії на апаратах SC 240 фірми Pie Medicаl та УЗ-сканері Toshiba SSA-220A конвексним датчиком 3,75 МГц з використанням стандартизованого протоколу ультразвукового дослідження органів черевної порожнини і комп’ютерної обробки цифрових зображень [Медведев И. Е. та ін., 2002]; проводилась комп’ютерна спіральна томографія гепато-панкреато-дуоденальної зони за допомогою апарату Activion 16 Tochiba та приставки Vistron для внутрішньовенного болюсного контрастування, з органометрією і денситометрією ПЗ і печінки, визначенням площі підшкірної жирової тканини (ПЖТ), площі внутрішньої жирової тканини (ВЖТ), яка включала площі мезентеріальної, оментальної та ретроперитонеальної жирової тканини, а також площу загальної жирової тканини (ЗЖТ), яка включала площу ПЖТ і площу ВЖТ [Дворяшина И. И. та ін., 2001; Минько Б. А. та ін., 2001; Кармазановский Г. Г. та ін., 2007]; магнітно-резонансна томографія гепато-панкреато-дуоденальної зони за допомогою апаратного комплексу Shimadzu SMT 50XH2 з використанням динамічного контрастування (магневіст) при Т1− і Т2-режимах релаксації протонів; візуалізація слизової оболонки стравоходу, шлунку та дванадцятипалої кишки за допомогою ЕГДФС апаратом Olympas CLE-10 та відеосистеми FUJINON EVE W88A з використанням останньої версії мінімальної стандартної термінології Європейської асоціації гастроентерологічної ендоскопії [Digestive Endoscopy. Minimal standard terminology / Version 2. 0. –ASGE, 1998]; візуалізація рефлюксу жовчі до шлунку та стравоходу за допомогою оригінальної комп’ютерної технології підвищення інформативності цифрових зображень слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, отриманих за допомогою ендоскопічної відеосистеми FUJINON EVE W88A та забору під час відеоендоскопії шлункового вмісту з наступним біохімічним та мікроскопічним дослідженням рефлюксату; біохімічне дослідження рефлюксату включало визначення детергентних властивостей (гемолітичної здатності) жовчного рефлюксату і визначення у рефлюксаті активності пероксидази з використанням оригінального методу [Свиридюк В. З., 2008; свідоцтво на раціоналізаторську пропозицію №81 від 25. 12. 2005 р. та свідоцтво на раціоналізаторську пропозицію №72 від 24. 12. 2007 р., видані управлінням охорони здоров’я Житомирської облдержадміністрації];

До фукціональних методів віднесли дослідження зовнішньосекреторної недостатності ПЗ за допомогою амілазного 13С-кукурузно-крохмального дихального тесту на інфрачервоному ізотопному аналізаторі IRIS; копроскопію; глікемічний профіль.

Ліпідограму, активність трансаміназ, лужної фосфатази, g-глютамілтранспептидази, амілази, концентрації білірубіну, креатиніну, загального білка та білкових фракцій крові, маркери вірусів гепатитів В і С та ін. визначали, використовуючи біохімічний аналізатор Kone Instruments, уніфіковані методики та набори реактивів вітчизняного і зарубіжного виробництва.

Клінічні спостереження доповнювалися вивченням цитологічних змін активності антиген-стимульованого та антиген-незалежного внутрішньоклітинного травлення поліморфноядерних нейтрофілів методом цитологічної морфометрії за допомогою ліпосомних маркерів. [Спосіб діагностики панкреатиту.: Патент 77072 UA Україна, МКЗ А 61 В 10/00, G 01 N 33/549 / В. З. Свиридюк, А. В. Олійниченко, Б. П. Олійниченко, В. М. Чернобровий, В. Й. Шатило). Суть винаходу полягає у визначенні захисної і травної функцій нейтрофілів за ступенем поглинання останніми навантажених антигеном (захисна функція) і нейтральних (травна функція) ліпосом.

Для аналізу взаємозв’язків (синтропії, дистропії та інтерференції) між нозологічними одиницями використовували спеціально розроблену нами комп’ютерну програму Polygon. Вона дозволила визначити коефіцієнт поєднання хвороб, який показує у скільки разів частота супутньої хвороби «А» при основному захворюванні «Б» (у нашому дослідженні – при панкреатиті) більша, ніж частота нозологічної одиниці «А» у загальній популяції. Коефіцієнт поєднання (Кп) вираховувся за формулою: Кп = С•Н•З-1•О-1, де С – кількість випадків супутнього захворювання, виявлених протягом року при основному захворюванні; Н – кількість населення; З – кількість випадків супутнього захворювання у загальній популяції; О – кількість випадків основного захворювання, виявлених протягом року. Кп >1,1, засвідчував, що між хворобами є синтропія, тобто одна хвороба сприяє виникненню іншої. Кп <0,9 доводив, що між хворобами є дистропія, і вони не сприяють, а заважають одна виникненню іншої. Коли Кп був близьким до одиниці та знаходився у межах 0,9–1,1, то це вказувало, що хвороби не пов’язані між собою і одна впливає на перебіг іншої за принципом інтерференції.

Вивчався вплив екологічних чинників на поширеність та перебіг ХП у Житомирській області. Головним завданням було дослідити закономірності впливу радіонуклідного забруднення на розповсюдження та перебіг ХП (у тому числі в поєднанні з МС) у жителів Житомирської області внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС. Використовувалися форми статистичної звітності МОЗ України: документи Міністерства України з питань надзвичайних ситуацій та у справах захисту населення від наслідків Чорнобильської катастрофи; 5 збірок «Дозиметрична паспортизація населених пунктів України, підданих радіоактивному забрудненню після Чорнобильської аварії» за 1991–1995 рр.; збірка 7 «Ретроспективно-прогнозні дози опромінення населення та загальнодозиметрична паспортизація 1997 року населених пунктів України, що зазнали радіоактивного забруднення внаслідок Чорнобильської аварії»; збірки 8–10 «Загально дозиметрична паспортизація населених пунктів України, які зазнали радіоактивного забруднення після Чорнобильської аварії», за 1996–2004 рр.; комп’ютерні бази даних Житомирського обласного центру здоров’я, Житомирського обласного діагностичного центру, Коростенського та Овруцького міжрайонних діагностичних центрів та дані вимірювання інтенсивності г-випромінювання організмом людини, отримані автором особисто за допомогою гаммаспектрометра IS-50 та апаратного комплексу СВИЧ-1 «Скриннер».

Вивчали ефективність лікування урсодеоксихоловою кислотою (УДХК) хворих на ХП, поєднаний з МС. Пацієнти розподілялися на 2 групи: контрольну та дослідну. Чисельність контрольної групи склала 154, дослідної – 152 особи. Для забезпечення випадкового розподілу пацієнтів на групи, в яких проводилось різне лікування, застосовувалася таблиця випадкових чисел, які генеруються комп’ютером (квазірандомізований тип контрольованого дослідження).

Хворі контрольної групи отримували базисну терапію. Пацієнти дослідної групи, крім базисної терапії, отримували УДХК по 10 мг на 1 кг маси тіла 2 рази на добу, 2–3 капсули в обід та 2–3 капсули увечері, всередину залежно від маси тіла пацієнта.

Для оцінки ефективності лікування інструментальні, антропометричні та біохімічні показники визначалися тричі: до початку лікування, через 14 діб та через 3 місяці.

Після виписки зі стаціонару пацієнти продовжували отримувати лікування і спостерігатися в амбулаторних умовах.

Крім того, вивчалась економічна ефективність лікування УДХК хворих на ХП, яке було запроваджено для членів благодійної організації «Лікарняна каса Житомирської області», починаючи з 2003 року. До контрольної групи входили пацієнти, яким впродовж 2000–2002 років медична допомога надавалась за традиційною організаційною моделлю – знеболювальні та ферментні препарати. Дослідну групу склали пацієнти, яким впродовж 2003–2005 років разом з ферментними та знеболювальними препаратами призначалась УДХК по 10 мг на 1 кг маси тіла. При вивченні економічної ефективності використовувалася оригінальна комп’ютерна технологія аналізу бази даних лікарняної каси, яка включала персоніфіковані дані щодо найменування, дози, тривалості й вартості лікування 267 тис. випадків захворювань у 184 тис. членів каси упродовж 1999–2005 рр. на загальну суму 17 млн 331 тис. грн.

Проведено узагальнення отриманих результатів досліджень і розроблено алгоритм діагностики ХП, поєднаного з МС.

Статистичну обробку результатів досліджень і побудову математичних моделей процесів здійснювали методами варіаційної статистики, реалізованими стандартними пакетами прикладних програм варіаційної статистики: Excel for Windowsхр Professional та Statistica 5. 5 фірми Statsoft (програми належать ЦНІТ Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, ліцензійний № АХХR910A374605FA).

Результати дослідження та їх обговорення. Поєднання ХП з МС мало місце у 380 осіб (12,6±0,6%), найчастіше у віковому інтервалі 40–60 років, де його питома вага складала 78,4±2,1%, середній вік хворих становив 48,6±0,5 років. Питома вага чоловіків, становила 51,±2,6%, жінок – 48,4±2,6%.

Серед клінічних симптомів ХП, поєднаного з МС, на першому місці за частотою спостерігали скарги на здуття живота після їди. У той час, як при ХП без МС на першому місці за частотою відмічали біль в епігастрії та у лівому підребер’ї.

На другому місці як при ХП, поєднаному з МС, так і при ХП спостерігалася болісність при пальпації у верхніх ділянках живота (у лівому і правому підребер’ях та в епігастрії). При цьому болісність при глибокій пальпації у проекції всієї ПЗ виявлена у 18,4±2,0% випадків, болісність переважно у проекції голівки ПЗ – у 32,1±2,5%, переважно у проекції тіла – у 20,4±2,1%, у проекції голівки й тіла – у 29,3±2,3% випадків. Болісність у зоні Шоффара мала місце у 70,1±2,4%, у зоні М. Губегріца-Скульського – у 94,4±1,2%, у точці А. Губергріца – у 95,2±1,1% випадків. У 56,4±2,5% випадків виявлялись симптоми, характерні для біліарної патології. У 92,7±1,3% випадків при фізикальному обстеженні виявлялась гепатомегалія. Печінка при цьому виступала на 3–4 см нижче реберної дуги, край печінки був закругленим, поверхня – гладенькою, консистенція дещо ущільненою. У 98,4±0,7% випадків ХП на тлі МС мала місце артеріальна гіпертензія.

Іншими симптомами, які вірогідно частіше спостерігали при ХП, поєднаному з МС, ніж при ХП без МС, були печія (91,9±1,4%), натха (72,0±2,3%), спрага (68,3±2,3;) та сухість у роті (67,2±2,4% випадків). Як показав аналіз отриманих даних, печія та біль в епігастрії (у 91,9±1,4% хворих на ХП з МС) значною мірою зумовлена гіперацидністю шлунку, підтвердженою рН-метрією як гастроезофагеальний рефлюкс, частіше за неерозивної форми ГЕРХ.

Крім того, для ХП, поєднаного з МС, більш характерні періодичні болі у животі, які спостерігалися у 78,8±2,3% випадків, ніж постійний больовий синдром, який вірогідно частіше (у 95,9±0,3% випадків) спостерігали при ХП без МС. Періодичний інтенсивний біль в животі частіше супроводжував папілярну дисфункцію при хронічному рецидивуючому панкреатиті.

У більшості пацієнтів мали місце розлади випорожнення: схильність до послаблення випорожнення спостерігали у 28. 6±2,3%; закрепи – 22,2±2,1%; у 20,3±2,0% випадків – чергування закрепів та проносів. У 28,9±2,3% випадків випорожнення було нормальним. Клінічні прояви зовнішньосекреторної недостатності ПЗ у вигляді візуальної стеатореї (жирний кал) та часточок неперетравленої їжі у калі спостерігали лише в 6,3±1,3% хворих. За даними копроскопії, стеаторея виявлена у 7,8±1,3% випадків, амілорея – у 4,8±1,1%, креаторея – у 5,6±1,2% випадків, в той час як амілазну панкреатичну недостатність, за даними 13С-кукурузно-крохмального дихального тесту, спостерігали у 61,4% випадків.

При ХП без МС на першому місці за частотою відмічався біль в епігастрії у правому та лівому підребер’ях. Частіше всього це було пов’язано із супутнім хронічним холециститом. Холестероз жовчного міхура (5,6±1,2% випадків) був притаманний хворим на ХП на тлі МС і давав себе взнаки лише за тривалого (7–10 р.) перебігу хвороби.

Нетиповими для ХП, поєднаного з МС, є втрата маси тіла та нутрітивна недостатність, незважаючи на значну частоту (61,4±2,5%) амілазної панкреатичної недостатності за даними амілазного 13С-кукурузно-крохмального дихального тесту. У хворих на ХП без МС зниження маси тіла зумовлювалося розвитком панкреатичної недостатності. Позитивне значення коефіцієнта кореляції Спірмена (r=+0,74±0,07) свідчить, що між клінічною симптоматикою ХП з МС і ХП існує подібність, але не рівнозначність. Саме це повинно враховуватися лікарями при діагностиці, лікуванні, вторинній профілактиці та прогнозі.

Отже, для ХП на тлі МС більш характерним є диспепсичний синдром, ніж больовий, і непритаманною є прогресуюча втрата маси тіла та нутрітивна недостатність. Дисліпідемія у хворих на ХП з МС є раннім синдромом, який характеризує розвиток ліпідного дистрес-синдрому, що визначає важкість перебігу обох захворювань, де холестероз жовчного міхура, жировий гепатоз, стеатогепатит і стеатоз ПЗ є несприятливими факторами ризику панкреанекрозу, що підтверджено нами на аутопсійному матеріалі.