| summary: | Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань у міському центрі діагностики і лікування АГ, що розташований на базі І терапевтичного відділення міської клінічної лікарні № 11 міста Харкова, обстежено 266 хворих на ГХ, серед яких було 220 жінок (основна група) і 46 чоловіків (група порівняння). Контрольну групу склали 30 практично здорових жінок.
Середній вік осіб основної групи становив 54,25±0,40 роки, групи порівняння – 50,34±0,57 років, контрольної – 45,4±1,51 років. Відсутність в нашому дослідженні чоловіків, хворих на ГХ, старших за 70 років пояснюється наявністю в цьому віці клінічних ознак, які входили до основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження.
У 17 (6,4%) пацієнтів було діагностовано АГ 1-го ступеня, у 75 (28,2%) – АГ 2-го ступеня, у 174 (65,4%) – АГ 3-го ступеня. В залежності від ураження органів-мішеней, перша стадія ГХ встановлена 5 (1,9%) обстеженим, друга – 238 (89,5%), третя – 23 (8,7%) пацієнтам.
Верифікацію діагнозу та визначення ступеня АГ здійснювали на підставі клініко-анамнестичного та лабораторно-інструментального досліджень, згідно з критеріями, рекомендованими Українською асоціацією кардіологів (2004) і Європейським суспільством кардіологів (ESC) / Європейським суспільством АГ (ESH) (2003). Наявність серцевої недостатності з визначенням клінічної стадії встановлювали згідно з критеріями, рекомендованими Українською асоціацією кардіологів (2002). Функціональний клас (ФК) оцінювали відповідно до критеріїв Нью-Йоркської Асоціації Серця (NYHA).
Основні критерії виключення хворих із обстеження – симптоматична АГ, гострий коронарний синдром та інсульт, супутня онкопатологія, гострі та хронічні запальні захворювання, а також систолічна дисфункція лівого шлуночка (фракція викиду 40% і менше).
Для визначення наявності та ступеня ожиріння використовували індекс Кетле (ІМТ). Тип розподілу жирової тканини визначали як співвідношення окружності талії до окружності стегон (ІТС).
Дослідження концентрації глюкози в сироватці крові натщесерце та після ПТТГ здійснювали ферментативним методом з використанням стандартних наборів у біохімічному відділі ЦНДЛ ХНМУ.
Визначення концентрації імунореактивного інсуліну в сироватці крові натщесерце проводили з використанням набору реактивів інституту біоорганічної хімії Національної академії наук Бєларусі (Мінськ) – рио–ИНС–ПГ–125I в радіоізотопному відділі ЦНДЛ ХНМУ. Інсулінорезистентність оцінювали після розрахунку індексу HOMA (Matthews D.R. et al., 1985; Ferrannini E. et al., 1998; Reilly M.P. et al., 2004).
Дослідження концентрації показників ліпідного обміну в сироватці крові – ЗХС, ТГ, ХСЛПВЩ натщесерце здійснювали уніфікованими методами за допомогою наборів реагентів компанії «LACHEMA» (Чехія). Концентрацію ХСЛПНЩ розраховували за формулою Friedewald (Friedewald W.T. et al., 1972).
Рівень лептину в сироватці крові визначали імуноферментним методом з використанням набору реактивів «ELISA EIA-2395» (Німеччина).
Для визначення рівня СРБ у сироватці крові застосовували імуноферментний метод кількісного підрахунку рівня СРБ “High sensitivity C-reactive protein enzyme immunoassay test kit catalog number: 1668Z” (Diagnostic automation inc. Calabasas, CA). Рівні прозапальних цитокінів (ФНП-α, ІЛ-6) та протизапального цитокіну (ІЛ-4) у сироватці крові визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням наборів реагентів ООО «Протеиновый контур» (виробництва Росії).
Визначення наявності МС у нашій роботі здійснювали за критеріями, рекомендованими Міжнародною федерацією з вивчення цукрового діабету (ЦД) (IDF), які були прийняті в 2005 році.
Стратифікацію ризику для оцінки прогнозу у хворих на ГХ здійснювали за рекомендаціями ESC/ESH (2007).
Ультразвукове дослідження серця проводили на медичному автоматизованому діагностичному комплексі «RADMIR» (модель ТИ628А, Харків, Україна) в М- і В-режимах за загальноприйнятою методикою. Згідно з рекомендаціями Американського товариства з ехокардіології 2005 року, гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ) діагностували окремо у жінок і чоловіків, використовуючи гендерні норми: при значенні індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) ≥ 110 г/м2 у жінок та ≥ 125 г/м2 у чоловіків (Lang R.M. et al., 2005).
Аналіз динаміки досліджуваних метаболічних показників та чинників імунозапалення в процесі антигіпертензивного лікування було проведено у 63 пацієнток від 41 до 70 років (середній вік 55,67±0,29 років), яких після первинного обстеження було розподілено на три групи. Хворим 1-ї групи було призначено периндоприл у дозі 4-8 мг на добу, 2-ї групи – комбінацію периндоприлу в дозі 4 мг на добу та моксонідину в дозі 0,2-0,4 мг на добу, 3-ї групи – комбінацію периндоприлу в дозі 4-8 мг на добу та індапаміду в дозі 1,5 мг на добу. Терапію вважали ефективною за умови поліпшення суб’єктивного та об’єктивного стану хворих, досягнення цільового рівня АТ та наявності позитивної динаміки досліджуваних показників. Особливу увагу приділяли впливу призначених препаратів на вуглеводний та ліпідний обмін. На момент включення в дослідження та в процесі лікування пацієнтки не отримували лікарські засоби, які б могли впливати на метаболічний профіль.
Статистична обробка результатів дослідження проводилася за допомогою стандартних методів варіаційної статистики з використанням професійного пакету статистичного аналізу даних «Microsoft Excel». Достовірність відмінностей між середніми значеннями показників в різних групах виявлялася за допомогою t-критерію Стьюдента. Кореляційний аналіз проводився з використанням коефіцієнта лінійної кореляції Пірсона.
Результати дослідження та їх обговорення. Встановлено більш пізній початок захворювання у жінок порівняно з чоловіками (44,46±0,46 роки і 38,96±2,72 років відповідно, p<0,05), що підтверджує гіпотезу щодо вираженої кардіопротекторної дії естрогенів у репродуктивному періоді. В даному дослідженні після 40 років у всіх вікових категоріях незалежно від статі переважали особи з АГ 3-го ступеня, що значно ускладнювало клінічний перебіг захворювання: у 76,2% жінок і 69,0% чоловіків діагностовано супутню ІХС.
Відомо, що на рівень АТ впливає низка факторів, серед яких виділяють ті, що модифікуються, а також фактори, які не піддаються корекції. З метою дослідження вікових та гендерних особливостей поширеності основних факторів кардіоваскулярного ризику серед хворих на ГХ досліджених осіб було розподілено на вікові групи: 30-39 років, 40-49 років, 50-59 років, 60-69 років, 70 років і старше. Встановлено, що серед хворих на ГХ більшість жінок мали низьку фізичну активність (55,4%), тоді як серед чоловіків таких осіб виявлено 8,7%. Відсоток хворих, що мали щоденні фізичні навантаження, був незначний у всіх вікових категоріях незалежно від статі. Психо-емоційні навантаження зареєстровано у всіх обстежених жінок з підвищеним рівнем АТ, але менш, ніж у третини осіб, вони мали місце зрідка – 65 (29,5%), тоді як у 155 (70,5%) – часто або постійно. Встановлено, що відсоток гіпертензивних жінок із регулярними психо-емоційними навантаженнями збільшувався з віком і був максимальним у найстаршій віковій групі (80%). У чоловіків найбільший відсоток таких хворих зареєстровано у віковій категорії від 30 до 39 років (70,0%). З віком він прогресивно зменшувався і у групі від 60 до 69 років досяг найменшого значення (41,7%), що свідчить про відсутність домінуючого впливу психогенного фактору на клінічний перебіг ГХ у чоловіків.
Відсоток жінок з підвищеним рівнем АТ, які зрідка або постійно зловживали сіллю, був майже вдвічі вищим за такий показник у зіставлених за віком жінок контрольної групи (39,1% і 20% відповідно), тоді як відсоток пацієнток, які палили – в 3,5 рази нижчим порівняно з практично здоровими особами (8,6% і 30% відповідно), що, можливо, сприяло подовженню репродуктивного життя гіпертензивних жінок і настанню менопаузи у більш пізньому віці.
Проведений гендерний аналіз серед хворих на ГХ виявив, що відсоток чоловіків, які постійно зловживали сіллю, порівнюючи з жінками, був значно вищим і склав 29,6% і 16,4% відповідно. Відсоток чоловіків, які щоденно палили, був у 3,5 рази вищим за такий показник у жінок (30,4% і 8,6% відповідно). Після 50 років відсоток чоловіків, що палили, зменшився в 2,5 рази, у жінок – у 2,2 рази і склав 8,7% і 2,7% відповідно. Відсоток хворих на ГХ, що вживали алкоголь, серед жінок і чоловіків майже не відрізнявся і склав 73,6% і 73,9% відповідно.
Аналіз даних сімейного анамнезу виявив, що у жінок спадкова обтяженість за лінією матері в 4,1 рази, у чоловіків у 2,2 рази вища, ніж за лінією батька. До того ж, обтяжена спадковість за материнською лінією у жінок зустрічалася в 1,6 рази частіше, ніж у чоловіків. Звертає на себе увагу той факт, що батьки чоловіків мали нормальні цифри АТ в 1,5 рази частіше, ніж батьки жінок. Поряд із наведеними даними, нами виявлено відсутність домінуючого впливу обтяженої спадковості, особливо за материнською лінією, на розвиток ГХ у жінок контрольної групи.
Таким чином, результати нашого дослідження ще раз підтверджують, що АГ – багатофакторіальне захворювання, розвиток якого залежить від багатьох причин. Спадкова схильність до ГХ реалізується через генетично детерміновані порушення трансмембранного транспорту іонів, нейрогуморальної регуляції й гемодинаміки. Але реалізація механізмів спадкового характеру в значній мірі опосередкована соціальними факторами і факторами навколишнього середовища, серед яких найбільше значення мають гіподинамія, психо-емоційні навантаження, надмірне вживання повареної солі, дія яких посилюється на тлі паління, вживання алкоголю тощо (Коваленко В.М., 2005).
Одним із важливих модифікованих факторів кардіоваскулярного ризику є ожиріння. При проведенні гендерного аналізу антропометричного дослідження у хворих на ГХ встановлено, що 23,9% чоловіків і 10,0% жінок мали нормальну масу тіла, 39,1% чоловіків і 37,3% жінок – надмірну, 37% чоловіків і 52,7% жінок – ожиріння. При цьому нормальна маса тіла у чоловіків і жінок частіше спостерігалася у віці від 30 до 39 років (30% і 16,7% відповідно), ожиріння у чоловіків – у вікових групах 30-39 і 50-59 років (60% і 41,7% відповідно). Щодо жінок, то після 40 років у кожній віковій категорії переважали особи з ожирінням (від 40 до 49 років – 47,3%, від 50 до 59 років – 51,5%, від 60 до 69 років – 54,7%), а в найстаршій – вони склали 100%, що підтверджує результати вибіркових епідеміологічних досліджень, проведених співробітниками ННЦ «Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска» АМН України, які свідчать, що поширеність ожиріння серед міських жінок України в 1,7 рази вища, ніж серед чоловіків (Горбась І.М., 2008), а у жінок старших вікових груп цей показник значно зростає (Коваленко В.М., 2004).
Серед жінок контрольної групи переважали особи з нормальною масою тіла (53,3%), але після 40 років відсоток пацієнток з надлишковою масою збільшився в 2,5 рази, що пов’язано з гормональним дисбалансом. Незначний відсоток жінок з ожирінням було діагностовано тільки в групі від 50 до 59 років (6,7%), що пояснюється прогресуванням гіпоестрогенемії. Таким чином, у жінок, хворих на ГХ, встановлено асоціацію між віком і розвитком ожиріння, яка посилювалася на тлі вікової гіпоестрогенемії. У пацієнток з нормальним рівнем АТ розвиток ожиріння був обумовлений гормональним дисбалансом, який виникає у пременопаузі і прогресує у менопаузальному та постменопаузальному періодах.
Відомо, що ожиріння може бути як незалежним фактором ризику розвитку ГХ, так і фактором, який суттєво впливає на перебіг та прогноз цього захворювання (Magliano D.J., 2006). Проте частота і важкість пов’язаних з ожирінням порушень залежать не тільки від ступеня ожиріння, але й від особливостей розподілу жирової тканини.
Більшість гіпертензивних жінок асоціювалася з проміжним ТРЖТ – 86 (39,1%), більшість чоловіків – з андроїдним ТРЖТ – 34 (73,9%), більшість жінок контрольної групи – з гіноїдним ТРЖТ (76,7%). При цьому максимальний відсоток гіпертензивних жінок з проміжним ТРЖТ виявлено у віці від 30 до 39 років (50%), з андроїдним – у віковій категорії 70 і старше (70%), з гіноїдним – у віці від 40 до 49 років. Можна припустити, що збільшення кількості жирової тканини, що розташована в стегново-сідничній ділянці, може в деякій мірі компенсувати гіпоестрогенемію, початок якої приходиться на цей віковий період. Чоловіків з гіноїдним ТРЖТ в нашому дослідженні не виявлено.
Підвищення ступеня АГ супроводжувалося зниженням відсотку жінок з нормальною (25%, 11,7%, 9,2% відповідно) та надлишковою масою тіла (62,5%, 43,3%, 35,9% відповідно) поряд зі збільшенням відсотку пацієнток з ожирінням (12,5%, 45,0%, 54,9% відповідно). Перерозподіл жирової тканини з проміжного типу на андроїдний також асоціювався з прогресуванням ступеня АГ. Зважаючи на те, що підвищення рівня АТ співпадало з періодом вікових гормональних порушень, можна припустити, що дефіцит естрогенів потенціює не тільки виникнення і прогресування АГ, але й сприяє формуванню андроїдного ТРЖТ. Збільшення в цьому віковому періоді відсотку жінок з гіноїдним ТРЖТ можна пояснити компенсаторною реакцією організму, що направлена на зменшення наслідків фізіологічної вікової гіпоестрогенемії завдяки спроможності периферичних тканин ароматизувати (перетворювати на естрогени) екзогенні андрогенні попередники. Функція яєчників починає змінюватися вже після 25-30 років, а в певний період роль периферичних тканин у продукції естрогенів стає визначальною. При цьому істотна кількість усіх естрогенів, які продукуються екстрагонадно, припадає на жирову тканину, в якій здійснюється ароматазна реакція з перетворенням тестостерону й естрону в естрадіол, а також перетворення андростендіону в естрон. Активність ароматази в жировій тканині залежить від топографічного розташування жиру: в підшкірно-жировій тканині з ділянки живота ароматазна активність суттєво нижча в порівнянні з жиром на стегнах і сідницях.
У чоловіків чіткої залежності рівня АТ від маси тіла, як у жінок, не виявлено. Навпаки, серед осіб з АГ 3-го ступеня спостерігалося збільшення відсотку хворих з нормальною масою тіла і зменшення відсотку хворих з надлишковою масою тіла та ожирінням у порівнянні з такими показниками у чоловіків з АГ 2-го ступеня. Але аналіз топографії розподілу жирової тканини виявив чітку залежність рівня АТ від наявності абдомінального ожиріння (за ІТС): у чоловіків з АГ 1-го ступеня андроїдний ТРЖТ не виявлено, у пацієнтів з АГ 2-го ступеня цей ТРЖТ діагностовано у 73,7% , у осіб з АГ 3-го ступеня – у 84% випадків.
Отримані результати дослідження свідчать про необхідність докладати більше зусиль задля максимального досягнення комплексного та всебічного підходу в контексті зниження загального серцево-судинного ризику у хворих на ГХ. Згідно з Європейськими методичними рекомендаціями з профілактики ССЗ, якщо постійного контролю за рівнем АТ, особливо у людей похилого віку, важко досягти, то зниження загального кардіоваскулярного ризику може бути досягнуто завдяки зменшенню факторів ризику, що підлягають модифікації, таких як: тютюнопаління, психо-емоційні навантаження, вживання алкоголю, зловживання повареною сіллю, гіподинамія (Graham I. et al., 2007).
Результати гендерного аналізу взаємозв’язків між антропометричними показниками (ОТ, ОС, ІМТ, ІТС) серед хворих на ГХ показали, що збільшення ІМТ у більшості жінок пов’язано зі збільшенням ОС, тоді як у чоловіків – зі збільшенням ОТ, що підтверджується встановленими прямими кореляційними зв’язками між ІМТ і ОТ та ОС (r=0,69, р<0,01 і r=0,74, р<0,01 відповідно) і зворотним – між ІМТ і ІТС (r= –0,23, р<0,05) у жінок та лише прямими взаємозв’язками між ІМТ і ОТ (r=0,80, р<0,01), ОС (r=0,65, р<0,01), ІТС (r=0,58, р<0,01) у чоловіків.
Збільшення віку хворих асоціювалось із негативною динамікою антропометричних показників: у жінок найбільш прогностично несприятливою була вікова категорія 50-59 років та 70 років і старше, у чоловіків – 40-49 років. У жіночій категорії від 50 до 59 років ІМТ корелював із віком початку захворювання (r=0,88, р<0,01) та його тривалістю (r= –0,40, р<0,01), у віці 70 років і старше – з віком хворих (r=0,76, р<0,01), віком початку захворювання (r= –0,88, р<0,01) та його тривалістю (r=0,70, р<0,01). У групі чоловіків від 40 до 49 років ІМТ мав зворотний кореляційний зв’язок як із віком хворих (r= –0,66, р<0,05), так і віком початку підвищення АТ (r= –0,56, р<0,05).
Вивчення взаємозв’язку досліджуваних показників з рівнем АТ виявило найбільш суттєві негативні зміни показників антропометрії у жінок з АГ 3-го ступеня, у чоловіків – з АГ 2-го ступеня. У жінок прогресування ступеня АГ супроводжувалося збільшенням потужності кореляційних зв’язків між ІМТ і ОТ та ОС: r=0,46 та r=0,61, р>0,05 – у групі з АГ 1 ступеня; r=0,45 та r=0,76, р<0,01 – у групі з АГ 2 ступеня; r=0,79 та r=0,79, р<0,01 – у групі з АГ 3 ступеня. Кореляції між ІМТ і ІТС у жінок незалежно від рівня АТ на відміну від чоловіків були відсутні. У чоловіків ІМТ поряд з ОТ та ОС корелював також з ІТС: r=0,85 (р<0,01), r=0,75 (р<0,05), r=0,88 (р<0,01) – у групі з АГ 1 ступеня; r=0,73 (р<0,01), r=0,47 (р<0,05), r=0,55 (р<0,05) – у групі з АГ 2 ступеня; r=0,81 (р<0,01), r=0,65 (р<0,01), r=0,61 (р<0,01) – у групі з АГ 3 ступеня. Отже, наявність ожиріння відіграє суттєву роль в механізмах підвищення рівня АТ, особливо у жінок, хоча ці механізми й досі залишаються не до кінця з’ясованими (Барна О.М., 2003; Campbell N.R., 2006).
Зважаючи на те, що у частини обстежених хворих діагностовано супутню ІХС, важливим було визначення гендерних особливостей антропометричних показників в залежності від наявності ІХС. Розвиток супутньої ІХС у жінок асоціювався з ожирінням та андроїдним ТРЖТ, тоді як у чоловіків в обох групах виявлено надлишкову масу тіла та андроїдний ТРЖТ. Приєднання супутньої ІХС сприяло зменшенню числа суттєвих кореляцій між антропометричними показниками незалежно від статі.
В нашому дослідженні збільшення ОТ, ІМТ і ІТС асоціювалося з формуванням КГЛШ у жінок і ЕГЛШ у чоловіків, хворих на ГХ, що є свідченням того, що ожиріння і АГ потенціюють одне одного у відношенні розвитку негативного впливу на структуру серцевого м'яза і підвищують ризик формування ГЛШ. Незалежно від типу ремоделювання лівого шлуночка у хворих жінок встановлені більш щільні кореляційні зв’язки між ІМТ та ОС, ніж у чоловіків. Збільшення ІТС за рахунок збільшення ОТ у чоловіків поряд із зростанням ІМТ може бути маркером формування ГЛШ, особливо ексцентричної.
Вивчення впливу менопаузи на динаміку антропометричних показників показало, що у гіпертензивних жінок виникнення гормонального дисбалансу сприяло достовірному збільшенню ІТС (р<0,05) за рахунок тенденції до збільшення ОТ і зменшення ОС. Суттєвого впливу менопаузи на ІМТ у пацієнток з підвищеним рівнем АТ в нашому дослідженні не виявлено. У жінок контрольної групи після настання менопаузи спостерігалося збільшення всіх досліджуваних антропометричних показників, але воно було недостовірним (р>0,05 в усіх випадках) і носило характер тенденції. Наявність менопаузи сприяла послабленню взаємозв’язків між ІМТ та ОТ і ОС серед пацієнток з АГ (r=0,72 і r=0,63, р<0,01) і зникненню щільного зв’язку з ІТС, тоді як у групі контролю, навпаки, спостерігалося посилення кореляцій між ІМТ та ОТ (r=0,83, р<0,01), ОС (r=0,86, р<0,01) і особливо ІТС (r=0,71, р<0,01). У жінок з підвищеним рівнем АТ дефіцит естрогенів асоціювався з формуванням андроїдного ТРЖТ, більш характерного для чоловіків, що обумовлено переважною продукцією андрогенів (Guthrie J.R. et al., 2004).
За критеріями IDF (2005), центральне ожиріння є найважливішою складовою МС. В нашому дослідженні прогресування МС у чоловіків, хворих на ГХ, перебувало в прямій залежності від абдомінального ТРЖТ (за ІТС), тоді як у жінок з підвищеним рівнем АТ така закономірність не виявлена, а основним предиктором прогресування МС була наявність ожиріння (за ІМТ).
Розвиток інсулінорезистентності у хворих на АГ сприяє прогресуванню МС. Проведений гендерний аналіз показників вуглеводного обміну серед хворих на АГ показав, що рівень базального інсуліну та індекс НОМА були достовірно нижчі у жінок у порівнянні з чоловіками (8,94±0,75 мкОд/мл і 12,36±0,61 мкОд/мл відповідно та 2,11±0,09 ум.од. і 2,82±0,24 ум.од. відповідно, р<0,05 в обох випадках). Поряд із цим, базальний рівень глюкози був незначно нижчим у жінок (5,08±0,08 ммоль/л і 5,27±0,10 ммоль/л відповідно, р>0,05), а постпрандіальний – у чоловіків (6,24±0,12 ммоль/л і 6,06±0,22 ммоль/л відповідно, р>0,05), що, можливо, пов’язано з виявленими особливостями антропометричних показників. Проведений кореляційний аналіз в загальних групах хворих на ГХ виявив такі суттєві взаємозв’язки між показниками вуглеводного обміну і антропометрії: у жінок – між рівнем глюкози натщесерце і індексом НОМА (r=0,38, р<0,01), а також між рівнем базального інсуліну і ІМТ (r=0,27, р<0,01) та індексом НОМА (r=0,90, р<0,01), у чоловіків – між рівнем інсуліну та ОТ (r=0,40, р<0,01), ОС (r=0,33, р<0,05) і ІМТ (r=0,34, р<0,05).
Встановлено, що найбільш суттєві порушення вуглеводного обміну у жінок, хворих на ГХ, відбуваються значно пізніше, ніж у чоловіків, і виражені вони значно слабкіше порівняно з протилежною статтю. Інсулінорезистентність (індекс НОМА ≥ 3) виявлено у 47,8% чоловіків і 17,7% жінок, хворих на ГХ: у 30% чоловіків і 8,3% жінок від 30 до 39 років, у 41,7% чоловіків і 14,5% жінок від 40 до 49 років, у 58,3% чоловіків і 20% жінок від 50 до 59 років, у 58,3% чоловіків і 17,0% жінок від 60 до 69 років, у 30% жінок, старших за 70 років. Розвиток інсулінорезистентності у жінок з нормальним рівнем АТ асоціювався з віком початку гормональних порушень (40-49 років).
Виявлено гендерні відмінності взаємозв’язку між рівнем АТ та розвитком інсулінорезистентності: у жінок найнижча чутливість тканин до інсуліну асоціювалася з наявністю АГ 3-го ступеня (індекс НОМА становив 2,67±0,12 умов. од.), у чоловіків – з АГ 2-го ступеня (індекс НОМА становив 3,42±0,36 умов. од.).
Вивчення гендерних особливостей взаємозв’язку антропометричних показників з динамікою вуглеводного обміну показало, що у жінок , хворих на ГХ, концентрація базального інсуліну і індекс НОМА достовірно збільшувалися лише при наявності ожиріння – 11,54±1,13 ммоль/л (р<0,001 проти попередніх груп порівняння) і 2,09±0,35 умов. од. (р<0,05; р<0,01 проти попередніх груп порівняння) відповідно, тоді як у чоловіків ці показники достовірно погіршувалися вже при наявності надлишкової маси тіла – 11,22±1,92 ммоль/л (р<0,05 порівняно з попередньою групою) і 2,49±0,39 умов. од. (р<0,001 порівняно з групою чоловіків з нормальною масою тіла) відповідно, а розвиток ожиріння сприяв достовірному прогресуванню інсулінорезистентності – 3,64±0,36 умов. од. (р<0,001 порівняно з групою чоловіків з надлишковою масою тіла).
Таким чином, важлива роль у визначенні інсулінорезистентності за індексом НОМА у хворих на АГ незалежно від статі належить концентрації інсуліну, прогностичне значення якої зростає зі збільшенням маси тіла. Підтвердженням цього є встановлений надзвичайно потужний кореляційний зв’язок між індексом НОМА та концентрацією інсуліну натщесерце у жінок і чоловіків, щільність якого зростає в міру збільшення ІМТ (r=0,91 і r=0,93; r=0,92 і r=0,96; r=0,98 і r=0,98 відповідно, р<0,001), тоді як значущий кореляційний зв’язок між індексом НОМА та концентрацією глюкози натще виявлено лише у жінок з ожирінням (r=0,55, р<0,01).
Підвищення рівня інсуліну у пацієнток з андроїдним ТРЖТ (1,61±1,23 мкОд/мл, р>0,05 у порівнянні з жінками з проміжним ТРЖТ) на даному етапі є компенсаторним, про що свідчить тенденція до зниження базального рівня глюкози (4,95±0,15 ммоль/л, р>0,05 проти попередньої групи). Поряд із цим, розвиток гіперінсулінемії у гіпертензивних чоловіків з андроїдним ТРЖТ (12,90±1,25 мкОд/мл, р<0,01 порівняно з пацієнтами з проміжним ТРЖТ) супроводжувався тенденцією до підвищення рівня базальної глюкози (5,34±0,11 ммоль/л, р>0,05 порівняно з попередньою групою), що свідчить про порушення її утилізації і сприяє розвитку інсулінорезистентності. Індекс НОМА потужно корелював з концентрацією базального інсуліну у всіх групах, але у жінок найбільша щільність цієї кореляції була у групі з проміжним ТРЖТ (r=0,97, р<0,001), найменша – з гіноїдним ТРЖТ (r=0,90, р<0,001), тоді як у чоловіків найбільша щільність цього зв’язку спостерігалася в групі з андроїдним ТРЖТ (r=0,99, р<0,001), трохи менша – з проміжним ТРЖТ (r=0,96, р<0,001). Таким чином, у чоловіків, хворих на ГХ, саме абдомінальний ТРЖТ (за ІТС) є самостійним фактором ризику порушень вуглеводного обміну незалежно від вираженості самого ожиріння, тоді як у жінок з ГХ суттєвим порушенням вуглеводного обміну сприяє прогресування ожиріння за (ІМТ).
Розвиток супутньої ІХС супроводжувався достовірним підвищенням рівнів базальної та постпрандіальної глюкози, інсуліну і, як наслідок, індексу НОМА – 5,4±0,17 ммоль/л; 6,38±0,21 ммоль/л; 10,69±0,78 мкОд/мл; 2,58±0,38 умов.од. (р<0,05 в усіх випадках). У чоловіків ця залежність була виражена значно слабкіше і носила характер тенденції (р>0,05). Встановлено, що в групі хворих з нормальною геометрією лівого шлуночка (НГЛШ) індекс НОМА ≥ 3 умов. од. мали 12,5% жінок і 33,3% чоловіків, у групі з концентричним ремоделюванням лівого шлуночка (КРЛШ) – 16,7% і 33,3% осіб відповідно, в групі з КГЛШ – 21,3% і 60,0% хворих відповідно, в групі з ЕГЛШ – 13,9% і 45,4% пацієнтів відповідно. Отже, у хворих на ГХ незалежно від статі суттєві порушення вуглеводного обміну найчастіше зустрічаються при формуванні КГЛШ.
Наявність менопаузи асоціювалася з тенденцією до погіршення показників вуглеводного обміну незалежно від рівня АТ (р>0,05 в усіх випадках), але в контрольній групі вона простежувалася більш чітко, ніж в основній.
Як відомо, формування і прогресування АГ асоціюється не тільки з ожирінням та інсулінорезистентністю, але й з дисліпідемією. На сучасному етапі майже не підлягає сумніву можливість збільшення атерогенного потенціалу ліпопротеїдів при АГ, але ці дослідження найчастіше проводились у загальній популяції без урахування статі. Гендерний аналіз досліджуваних показників серед хворих на ГХ виявив тенденцію до підвищення рівнів ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ і КА та зниження рівня ХСЛПВЩ у чоловіків порівняно з жінками – 5,29±0,13 ммоль/л; 1,26±0,07 ммоль/л; 3,85±0,16 ммоль/л; 4,09±0,35 умов. од. (р>0,05 в усіх випадках). Середнє значення ХСЛПВЩ було нижчим за норму (за критеріями IDF, 2005) лише в основній групі – 1,20±0,03 ммоль/л, що, можливо, пов’язано з найбільшою чутливістю цього показника саме у гіпертензивних жінок. Рівень лептину у жінок з АГ майже вдвічі перевищував рівень такого показника у осіб контрольної групи (13,18±2,13 нг/мл і 6,57±1,75 нг/мл відповідно, р<0,001) і незначно – у чоловіків (10,43±1,96 нг/мл, р>0,05), що є свідченням підвищення потреби до лептину у хворих на ГХ, що виникла внаслідок збільшення маси тіла, особливо у жінок.
Встановлено погіршення показників ліпідного обміну та лептину у хворих на ГХ з віком, більш значуще у чоловіків, ніж у жінок. У жінок найбільш показовою виявилася негативна вікова динаміка концентрації ХСЛПВЩ, яка становила у віці від 30 до 39 років 1,29±0,11 ммоль/л, від 40 до 49 років – 1,21±0,05 ммоль/л, від 50 до 59 років – 1,13±0,03 ммоль/л, від 60 до 69 років – 1,11±0,05 ммоль/л, від 70 і старше – 0,90±0,07 ммоль/л. Тому зниження рівня цього показника у гіпертензивних жінок можна вважати маркером початку порушень жирового обміну.
Виявлено гендерні особливості взаємозв’язку маси тіла з показниками ліпідного спектру у хворих на ГХ. У чоловіків з підвищеним рівнем АТ виражена атерогенна направленість ліпідного обміну була обумовлена ожирінням, тоді як у жінок маркером атерогенних порушень може бути вже наявність надлишкової маси тіла. Підвищення рівня лептину асоціювалося зі збільшенням ІМТ. Продукція лептину збільшувалася в результаті підвищення потреби в ньому, яка у гіпертензивних жінок спостерігалася вже при наявності надлишкової маси (13,03±2,27 нг/мл, р<0,01 у порівнянні з нормальною масою тіла) тіла і посилювалася при ожирінні (13,46±1,36 нг/мл, р>0,05 проти попередньої групи), тоді як у чоловіків – лише при наявності ожиріння (12,29±2,23 нг/мл, р<0,05 проти попередніх груп), або в результаті виникнення можливої резистентності до лептину.
У нашому дослідженні поєднання максимального рівня ТГ – 1,26±0,05 ммоль/л і максимального значення КА – 4,33±0,28 умов. од. з найбільш низьким рівнем ХСЛПВЩ – 1,07±0,03 ммоль/л у жінок, хворих на ГХ, асоціювалося з ожирінням (за ІМТ), що згідно з даними Фремінгемського дослідження є незалежним фактором ризику коронарної смертності у жінок незалежно від віку (Hahmann H.W. et al., 1999).
Чіткого взаємозв’язку між показниками жирового обміну і ТРЖТ у жінок, хворих на ГХ, не виявлено, тоді як у чоловіків суттєва атерогенна направленість показників ліпідного обміну була пов’язана з формуванням абдомінального ТРЖТ. Найбільшу концентрацію лептину виявлено у жінок із андроїдним ТРЖТ, яка була достовірно вищою і асоціювалася з прогресуванням ожиріння: ІМТ у цій групі мав максимальне значення – 32,40±0,52 кг/м2. Серед чоловіків, хворих на АГ, така закономірність була відсутня, незважаючи на достовірне збільшення ІМТ (р<0,001 проти попередньої групи).
Відсоток хворих на ГХ із клінічними проявами супутньої ІХС склав 72,7 серед жінок і 63,0 серед чоловіків. У жінок незалежно від наявності ІХС рівні ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ, КА та лептину були нижчі, а рівень ХСЛПВЩ – вищий, ніж у чоловіків, однак ці відмінності були недостовірні (р>0,05). Наявність супутньої ІХС сприяла атерогенній направленості показників ліпідного обміну незалежно від статі, але у чоловіків вона була більш значущою, ніж у жінок, що обумовлено кардіопротекторною дією естрогенів і більш пізнім початком захворювання у останніх.
У гіпертензивних жінок, що перебували у перименопаузальному періоді рівні ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ, КА та лептину були недостовірно нижчі, а рівень ХСЛПВЩ – вищий порівняно з контролем (р>0,05). Виникнення менопаузи асоціювалося з тенденцією до погіршення всіх показників незалежно від рівня АТ. Проте достовірну різницю було виявлено лише при зіставленні значень ТГ (р<0,001), що підтверджує наявність більш високого кардіоваскулярного ризику в процесі прогресування гіпоестрогенемії у жінок з підвищеним рівнем АТ.
За результатами аналізу показників імунозапалення встановлено, що рівні ФНП-α, ІЛ-6, СРБ у жінок з АГ були достовірно вищими порівняно з контролем (р<0,001), тоді як рівні ІЛ-4 між собою достовірно не відрізнялись (р>0,05), що обумовлено меншою чутливістю цього цитокіну до латентного запального процесу в жіночому організмі. Проведений гендерний аналіз досліджуваних показників серед хворих на ГХ показав, що рівень ФНП-α у жінок був достовірно вищим (р<0,01), тоді як рівень ІЛ-4 – достовірно нижчим, ніж у чоловіків (р<0,05), що є свідченням більш вираженого дисбалансу регуляторних цитокінів у жінок. Рівні ІЛ-6 та СРБ у жінок також були несуттєво вищі, порівнюючи з чоловіками (р>0,05).
Проведений кореляційний аналіз виявив наявність щільних взаємозв’язків у гіпертензивних жінок між рівнями СРБ та ФНП-α у вікових категоріях від 50 до 59 років, від 60 до 69 років, 70 років і старше (r=0,75, р<0,001; r=0,55, р<0,01 і r=0,73, р<0,01 відповідно). Крім того, у пацієнток зазначених груп рівень СРБ достовірно корелював з рівнем ІЛ-6 (r=0,55, р<0,01; r=0,31, р<0,05; r=0,80, р<0,01 відповідно). Звертає на себе увагу наявність щільного прямого взаємозв’язку між рівнями СРБ і ІЛ-4 та між рівнями ІЛ-6 і ІЛ-4 у групі від 50 до 59 років (r=0,47 і r=0,44 відповідно, р<0,01) і зворотного – між рівнями зазначених показників у групі від 70 до 79 років (r= – 0,59 і r= – 0,55 відповідно, р<0,05). Щодо чоловіків, то рівень СРБ достовірно корелював із рівнем ФНП-α у вікових категоріях від 30 до 39 років і від 40 до 49 років (r=0,42, р<0,05 і r=0,57, р<0,05 відповідно). Взаємозв’язки між рівнями СРБ і ІЛ-6 у чоловіків від 40 до 49 і від 60 до 69 років виявилися недостовірними за рахунок невеликої кількості досліджених хворих (r=0,50 і r=0,46, р>0,05). Поряд із цим рівень ІЛ-6 мав суттєвий зворотний взаємозв’язок з рівнем ІЛ-4 у 2-й і 4-й вікових групах (r= – 0,68 і r= – 0,60, р<0,01).
Виявлений прямий кореляційний зв’язок між про- і протизапальним чинниками імунозапалення у жінок віком від 50 до 59 років свідчить про напруження системи адаптації, відсутність цього взаємозв’язку у віці 60-69 років може бути відображенням процесу адаптації, наявність зворотного зв’язку між рівнями регуляторних цитокінів у жінок, старших за 70 років, свідчить про послаблення адаптаційних процесів і може пояснювати зростання ступеня кардіоваскулярного ризику, який, за даними Franklin S. і співавт. (2002), після 60 років у жіночій популяції вищий, ніж у чоловічій. Послаблення процесів адаптації у чоловіків, хворих на ГХ, починається у більш ранньому віці, ніж у жінок (після 40 років), що підтверджується підвищенням рівнів про- та зниженням рівня протизапального чинника хронічного запалення. Стабільне зниження рівня ІЛ-4 у чоловіків від 40 до 69 років свідчить про пригнічення протизапальної ланки імунної системи.
У зв’язку з тим, що у хворих на ГХ ризик смерті від інсульту зростає в міру підвищення рівня АТ (Hacke W., 2003), нами проаналізовано динаміку показників неспецифічного запалення в залежності від ступеня АГ. Максимальні значення прозапальних чинників (ФНП-α, ІЛ-6 та СРБ) незалежно від статі встановлено в осіб з АГ 3-го ступеня – 59,19±1,46 пг/л; 9,71±0,70 пг/л; 4,31±0,29 мг/л відповідно у жінок і 53,73±1,34 пг/л; 9,25±0,48 пг/л; 3,31±0,91 мг/л відповідно у чоловіків, що може сприяти ускладненню перебігу АГ. Рівень ІЛ-4 достовірно зростав у порівнянні з попередньою групою і мав максимальне значення незалежно від статі у пацієнтів з АГ 2-го ступеня – 26,40±2,06 пг/л (р<0,05) у жінок і 33,81±1,68 пг/л у чоловіків (р<0,05), що свідчить про включення компенсаторних імунозапальних механізмів та їх виснаження при подальшому прогресуванні АГ: у хворих з АГ 3-го ступеня виявлено тенденцію до зниження рівня ІЛ-4 як у жінок, так і у чоловіків – 25,71±1,36 пг/л і 32,30±1,74 пг/л відповідно (р>0,05).
Виявлено гендерні особливості взаємозв’язку між рівнями чинників неспецифічного запалення і розвитком ІХС у хворих на ГХ. Наявність ІХС у жінок асоціювалася з достовірним підвищенням рівня СРБ – 4,33±0,26 мг/л (р<0,05) та достовірним зниженням рівня ІЛ-4 – 21,97±1,43 пг/л (р<0,05), тоді як у чоловіків аналогічний взаємозв’язок носив характер тенденції (р>0,05). Отже, підвищення рівня СРБ та зниження концентрації ІЛ-4 у хворих на АГ, особливо у жінок, є ознакою дестабілізації атеросклеротичного процесу.
Загальновідомо, що у жінок до настання менопаузи менш виражений вплив старіння на функцію ендотелію, що визначає відносно менший ризик серцево-судинних ускладнень. Ми дослідили вплив менопаузи на зміни рівнів маркерів неспецифічного запалення у жінок, хворих на ГХ. Встановлено, що наявність менопаузи сприяла достовірному підвищенню рівнів ФНП-α, ІЛ-6, СРБ – 48,71±0,98 пг/л (р<0,01), 8,78±0,37 пг/л (р<0,01), 3,59±0,22 мг/л (р<0,01) та достовірному зниженню концентрації IL-4 – 21,36±1,01 пг/л (р<0,01), що обумовлено зниженням протекторного ефекту на ендотелій ендогенних естрогенів, який сприяє порушенню динамічного балансу між регуляторними маркерами імунозапалення і, як наслідок, зростанню кардіоваскулярного ризику (Virdis A. et al., 2002).
Як відомо, жирова тканина продукує низку цитокінів, які вивільнюються в кров у великій кількості при ожирінні, спричиняючи хронічний запальний процес в ендотелії та його дисфункцію (Davi G. et al., 2002). Результати нашого дослідження виявили, що наявність ожиріння у хворих на ГХ супроводжувалася тенденцією до підвищення рівнів ФНП-α, ІЛ-6, СРБ у жінок (48,26±2,35 пг/л; 10,37±1,19 пг/л; 3,52±0,37 мг/л відповідно, р>0,05) і достовірним підвищенням рівнів ФНП-α (51,41±2,84 пг/л, р<0,01), ІЛ-6 (9,63±1,15 пг/л, р<0,05) та тенденцією до підвищення рівня СРБ (3,41±0,69 мг/л, р>0,05) у чоловіків поряд із достовірним підвищенням рівня протизапального цитокіну ІЛ-4 у жінок (29,43±2,27 пг/л, р<0,01) і достовірним зниженням рівня цього показника у чоловіків (23,92±1,66 пг/л, р<0,01), порівнюючи з хворими з нормальною масою тіла.
Зважаючи на отримані дані, виникла необхідність дослідити найбільш несприятливий ТРЖТ для розвитку неспецифічного запалення у хворих на ГХ та виявити можливі гендерні відмінності. Встановлено асоціацію між дисбалансом рівнів чинників неспецифічного запалення та андроїдним ТРЖТ і виявлено гендерні відмінності. У гіпертензивних чоловіків з андроїдним ТРЖТ достовірно підвищувалися порівняно з хворими з проміжним ТРЖТ прозапальні маркери імунозапалення: ФНП-α, ІЛ-6 і СРБ (43,96±1,09 пг/л, р<0,05; 5,92±0,27 пг/л, р<0,05; 3,94±0,27 мг/л, р<0,05 відповідно), тоді як у жінок суттєво зростав лише рівень ФНП-α (55,38±2,21 пг/л, р<0,01). Підвищення рівнів ІЛ-6 та СРБ носило характер тенденції (р>0,05). Рівень ІЛ-4 у пацієнток з андроїдним ТРЖТ був достовірно нижчим, ніж у жінок з гіноїдним ТРЖТ (22,72±1,68 пг/л і 27,56±1,46 пг/л відповідно, р<0,05), тоді як у чоловіків з андроїдним ТРЖТ рівень ІЛ-4 був достовірно нижчим, ніж у чоловіків з проміжнім ТРЖТ (24,07±2,50 пг/л і 33,67±2,73 пг/л відповідно, р<0,01), що визначає андроїдний ТРЖТ як чинник серцево-судинного ризику у хворих на ГХ незалежно від статі.
Абдомінальне ожиріння є однією з найвагоміших складових МС – стану, для якого, за результатами останніх досліджень, характерне імунне запалення, але ці дані суперечливі (Талаєва Т.В., 2001; Verma S., 2003; Psaty B.M. et al., 2006). В нашому дослідженні виявлено чітку закономірність між рівнями чинників неспецифічного запалення і прогресуванням МС. Встановлено, що в міру збільшення кількості складових МС незалежно від статі зростали рівні прозапальних чинників (ФНП-α, ІЛ-6, СРБ) і знижувалися рівні протизапального чинника неспецифічного запалення (ІЛ-4): у хворих на ГХ жінок і чоловіків з 3-х компонентним МС порівняно з хворими аналогічної статі з 2 складовими МС поряд із вираженим підвищенням рівня ФНП-α (46,99±2,05 пг/л, р<0,05 і 45,45±1,62 пг/л, р<0,001 відповідно) достовірно знижувався рівень ІЛ-4 (27,48±1,82 пг/л, р<0,05 і 21,36±1,56 пг/л, р<0,001 відповідно), а підвищення рівнів ІЛ-6 та СРБ носило характер тенденції (р>0,05). У хворих з 4-5 компонентним МС поряд із достовірним підвищенням рівнів вже всіх прозапальних чинників імунозапалення (ФНП-α, ІЛ-6, СРБ) – 50,62±1,8 пг/л; 7,48±0,58 пг/л; 3,93±0,36 пг/л відповідно у жінок і 45,78±1,48 пг/л; 8,81±0,65 пг/л; 3,87±0,33 пг/л відповідно у чоловіків, рівень ІЛ-4 прогресивно знижувався як у жінок, так і у чоловіків – 22,72±1,48 пг/л і 17,45±1,13 пг/л відповідно.
Проведений кореляційний аналіз виявив у жінок з 3-х і 4-5-компонентним МС зворотний взаємозв’язок між рівнями ФНП-α, СРБ і віком початку вікових гормональних змін (r= – 0,34, р<0,05 та r= – 0,32, р<0,05 відповідно), які проявлялися порушеннями менструального циклу. Можна вважати, що жінки, в яких менопауза настає в більш пізньому віці, мають значно менший ризик розвитку атеросклерозу.
Таким чином, виявлені особливості порушень метаболічних показників і чинників неспецифічного запалення у жінок, хворих на ГХ, обумовлені не тільки факторами кардіоваскулярного ризику й віком, але й гормональним дисбалансом на тлі менопаузи, що необхідно враховувати при призначенні адекватної комплексної терапії.
Нами проаналізовано ефективність антигіпертензивної терапії у жінок, хворих на ГХ, з віковими гормональними та метаболічними порушеннями. На тлі лікування головний біль припинився у 17 (70,8%) жінок 1-ї, 19 (82,6%) жінок 2-ї та 12 (75%) жінок 3-ї груп, запаморочення – у 10 (42,7%), 14 (60,9% та 7 (43,7%) жінок відповідно, мерехтіння «мурашок» – у 7 (29,2%), 7 (30,4%) і 4 (25%) пацієнток відповідно, біль в ділянці серця – у 11 (45,8%), 14 (60,9%) і 9 (56,2%) хворих відповідно, прояви клімактеричного синдрому (КС) зменшились у 2 (8,3%), 6 (26,1%) і 1 (6,3%) жінки відповідно. Отже, відзначено поліпшення суб’єктивного стану хворих всіх клінічних груп, але найбільший ефект спостерігався в 2-й групі. Можна припустити, що більш значне зменшення скарг та проявів КС у пацієнток 2-ї групи пов’язано з вираженими симпатолітичними ефектами моксонідину, дуже сприятливими в умовах симпатичної гіперактивації, характерної для пери- та постменопаузи (Мільто А.С. і співавт. 2001; Kaaja R. і співавт., 2004).
Лікування хворих усіх груп супроводжувалося значним антигіпертензивним ефектом: рівень систолічного АТ (САТ) через 3 тижні терапії знизився у жінок 1-ї групи на 15,4% ( р<0,001), 2-ї групи – на 22,2% (р<0,001), 3-ї групи – на 21,4% (р<0,001), рівень діастолічного АТ (ДАТ) – на 12,1% (р<0,001), 19,3% (р<0,001) і 19,2% (р<0,001) відповідно. Цільового рівня АТ (<140/90 мм рт.ст.) було досягнуто у 11 (45,8%) пацієнток, які вживали іАПФ, у 18 (78,3%) хворих, які вживали іАПФ і агоніст імідазолінових рецепторів та у 13 (81,25%) жінок, які вживали іАПФ і діуретик. Більш значний антигіпертензивний ефект у пацієнток 2-ї групи у порівнянні з 1-ю можна пояснити тим, що, не дивлячись на виключення ефектів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою іАПФ, підвищений АТ підтримують центральні механізми, які чутливі до активації імідазолінових рецепторів. Найбільший антигіпертензивний ефект у жінок 3-ї групи обумовлений вираженими гіповолемічним та вазодилатуючим ефектами діуретика. Отже, використання комбінацій антигіпертензивних препаратів не завжди сприяє досягненню бажаного рівня АТ, особливо у осіб з високим кардіоваскулярним ризиком (L. Hansson і співавт., 1998).
Частота серцевих скорочень (ЧСС) знизилась у хворих 1-ї групи на 3,3%, 2-ї – на 8,9%, 3-ї групи – на 1,4%. Показано, що ефективно знижуючи АТ, іАПФ та його комбінація з діуретиком суттєво не впливали на ЧСС (р>0,05), що свідчить про незначний вплив цих препаратів на симпатичну активність у жінок, тоді як поєднання іАПФ з моксонідином сприяло не тільки вираженому антигіпертензивному ефекту, але й достовірному зниженню ЧСС (р<0,01) (Sharma A.M., 2004).
Проведений порівняльний аналіз впливу антигіпертензивної терапії на показники вуглеводного обміну встановив, що як базальні, так і постпрандіальні рівні глюкози у пацієнток 1-ї, 2-ї та 3-ї груп між собою суттєво не відрізнялись і на початку, і після проведеної терапії (р>0,05 в усіх випадках), тоді як базальний рівень інсуліну і, як наслідок, індекс НОМА були достовірно вищими до лікування у пацієнток 2-ї групи в порівнянні з такими показниками у хворих 1-ї групи. Після лікування достовірної різниці між базальними рівнями інсуліну і значеннями індексу НОМА у жінок 1-ї і 2-ї груп не виявлено. Отже, застосування комбінованої терапії іАПФ і агоністом імідазолінових рецепторів у гіпертензивних жінок з надлишковою масою тіла або ожирінням, які перебувають у пери- та постменопаузі, сприяє достовірному підвищенню чутливості периферійних тканин до інсуліну. Достовірна позитивна динаміка вуглеводного обміну в процесі лікування обумовлена домінуючим впливом моксонідину, що узгоджується з результатами низки експериментальних досліджень, в яких доведена здатність моксонідину підвищувати чутливість до інсуліну (Соколова Л.А., 2000; Анічков Д.А., 2002; Lumb P.J., 2004; Чазова I.Є., 2006).
На тлі лікування відмічено позитивну динаміку показників ліпідного обміну: ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ, що може свідчити на користь підвищення чутливості до інсуліну. Але покращення цих показників в усіх групах було недостовірним (р>0,05) і тому носило характер тенденції. Поряд із цим виявлено тенденцію до підвищення рівнів ХСЛПВЩ в усіх групах, яка була найбільш значущою в 2-й групі і, як наслідок, тенденцію до зниження КА (р>0,05).
Незважаючи на те, що хворих із супутньою ІХС у 2-й групі було в 1,4 рази більше, ніж у 1-й, покращення показників ліпідного обміну було майже однаково ефективним. Цей факт можна пояснити тим, що периндоприл, звичайно, має здатність позитивно впливати не тільки на чутливість тканин до інсуліну, але й на показники ліпідного обміну, але несуттєво (Шальнова С.А., 2007; Чазова І.Є., 2008). Результати більшості досліджень свідчать про його метаболічну нейтральність (London G. M. еt al., 2004; Dahlof B. et al., 2005). Поряд із цим спостерігалася чітка тенденція до зниження рівня ЗХС, ТГ і ХСЛПНЩ під впливом моксонідину (Haenni A. еt al., 1999; Elisaf M.S. еt al., 1999). Отже, селективний I1-агоніст імідазоліновіх рецепторів моксонідин, знижуючи АТ шляхом зменшення активності симпатичної нервової системи, може відігравати ключову роль у корекції метаболічних порушень. В експериментальних дослідженнях на тваринах було показано, що застосування моксонідину не тільки знижує АТ, але й зменшує рівень ліпідів та концентрацію інсуліну (Yakubu-Madus F.E. еt al., 1999; E sberger P. еt al., 1999).
Таким чином, можна припустити, що виявлена тенденція до позитивного впливу комбінованої терапії периндоприлом та моксонідином на чутливість до інсуліну є одним із компонентів механизму, який відповідає за покращення ліпідного профілю у жінок з АГ на тлі гормональних порушень, пов’язаних з віком, що узгоджується з даними інших дослідників, які стверджують, що моксонідин сприяє пригніченню симпатичної активності, що може призводити до інтенсивного зниження гідролізу жирів, вмісту жирних кислот, скороченню частки інсулінорезистентних (тип ІІ В) волокон у скелетних м’язах, підсиленому переносу й метаболізму глюкози й покращенню ліпідного профілю (Остроумова О.Д., 2001).
Проведена антигіпертензивна терапія сприяла тенденції до збільшення рівня прогестерону в усіх групах (р>0,05), яка була найбільш значущою в 2-й групі. В літературі є відомості, що у жінок іАПФ здатні зменшувати вираженість несприятливих гемодинамічних ефектів, пов'язаних зі зниженням рівня естрогенів, тобто можуть проявляти ефекти замісної терапії (Небієрідзе Д.В., 2006). В нашому дослідженні додавання агоністу імідазолінових рецепторів до іАПФ сприяло підсиленню цих ефектів.
В процесі лікування виявлено позитивний вплив на цитокінову ланку та рівень СРБ в усіх групах. Так, рівень ФНП-α достовірно знизився у жінок 1-ї, 2-ї та 3-ї груп у порівнянні з вихідними значеннями (р<0,001). Зміни рівнів ІЛ-6 та СРБ були незначними (р>0,05), тому позитивна динаміка цих показників носила характер тенденції.
При аналізі змін протизапального цитокіну ІЛ-4 суттєвого впливу антигіпертензивної терапії на динаміку цього показника в 1-й групі не виявлено (р>0,05), але в 2-й групі рівень ІЛ-4 на тлі лікування достовірно підвищився (р<0,001), тоді як в 3-й групі підвищення його рівня було несуттєвим (р>0,05). Отже, пригнічуючи секрецію ФНП-α, ІЛ-6 та СРБ, підвищений рівень ІЛ-4 спроможний виявляти виражену протизапальну дію, що може сприяти уповільненню розвитку або прогресування вже існуючого атеросклерозу у гіпертензивних жінок. Отримані дані вказують не тільки на кількісну, але й на якісну перебудову імунозапальної ланки, що може свідчити про підвищення загальної резистентності, активізацію імунної ланки, а також стабілізацію процесу, яка може значно посилюватись при використанні комбінованої антигіпертензивної терапії.
Результати проведеного дослідження ще раз підтверджують необхідність проведення комбінованої антигіпертензивної терапії, яка здатна впливати на різні патогенетичні механізми ГХ, особливо у пацієнток, які перебувають у пери- та постменопаузі, тобто з метаболічними і гормональними порушеннями.
Таким чином, лікування ГХ у жінок повинно бути комплексним з урахуванням факторів кардіоваскулярного ризику і факторів гормонального гомеостазу. Дотепер не сформовано спеціальних підходів до лікування АГ, використання яких у популяції жінок, які перебувають у пери- та постменопаузі, супроводжувалося б значним впливом на перебіг захворювання і довгостроковий прогноз. Тому на даному етапі найбільш доцільно застосовувати препарати, які сприятливо впливають на обмін речовин у жінок на тлі гіпоестрогенемії, або метаболічно нейтральні, з гіповолемічним, вазодилатуючим і симпатолітичним ефектами. При цьому перевагу слід надавати комбінації іАПФ з агоністом імідазолінових рецепторів, що обумовлено позитивним впливом на прояви КС, показники вуглеводного та ліпідного обміну, достовірним зменшенням дисбалансу між регуляторними цитокінами.
ВИСНОВКИ
1. Проведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми сучасної кардіології – обґрунтування і уточнення механізмів, пов’язаних з основними факторами кардіоваскулярного ризику, дисфункцією метаболічних процесів, імунного гомеостазу, що сприяють виникненню і прогресуванню гіпертонічної хвороби у жінок та прискорюють розвиток серцево-судинних ускладнень. Отримані дані дозволили оптимізувати патогенетичне лікування, направлене на корекцію виявлених метаболічних порушень та зниження активності імунозапалення.
2. Реалізація механізмів спадкового характеру у виникненні гіпертонічної хвороби (обтяжена спадковість виявлена у 79,1% жінок і 68,1% чоловіків) опосередкована соціальними факторами і факторами навколишнього середовища, серед яких важливе значення має низька фізична активність (у 55,4% жінок і 8,7% чоловіків), часті або постійні психо-емоційні навантаження (у 70,5% жінок і 54,3% чоловіків), надлишкове споживання повареної солі (у 39,1% жінок і 21,7% чоловіків), паління (у 8,6% жінок і 30,4% чоловіків), вживання спиртних напоїв (у 73,6% жінок і 73,9% чоловіків), ожиріння за індексом маси тіла (у 52,7% жінок і 37% чоловіків), центральне ожиріння за окружністю талії (у 93,2% жінок і 78,3% чоловіків). З віком значення кардіоваскулярних факторів ризику у хворих на гіпертонічну хворобу незалежно від статі підвищується.
3. Встановлено залежність антропометричних показників від статі хворих: жінки, хворі на гіпертонічну хворобу, асоціюються з ожирінням та проміжним типом розподілу жирової тканини, чоловіки – з надлишковою масою тіла та андроїдним типом розподілу жирової тканини. Розвиток супутньої ішемічної хвороби серця у хворих на гіпертонічну хворобу сприяє зникненню гендерних відмінностей між значеннями окружності талії та індексу талія/стегна і виникненню достовірної гендерної різниці між значеннями окружності стегон (р<0,001) і індексу маси тіла (р<0,05), що обумовлено збільшенням значень цих показників у жінок і зменшенням – у чоловіків. Зростання значень окружності талії, індексу маси тіла та індексу талія/стегна у хворих на гіпертонічну хворобу асоціюється з формуванням концентричної гіпертрофії лівого шлуночка у жінок та ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка у чоловіків.
4. Доведено, що у гіпертензивних жінок порушення вуглеводного обміну розвиваються в більш пізньому віці і виражені слабкіше, ніж у чоловіків (інсулінорезистентність виявлено у 17,7% жінок і 47,8% чоловіків). Суттєве погіршення показників вуглеводного обміну у жінок з підвищеним рівнем артеріального тиску асоціюється з прогресуванням ожиріння (за індексом маси тіла), збільшенням кількості складових метаболічного синдрому, розвитком супутньої ішемічної хвороби серця і формуванням концентричної гіпертрофії лівого шлуночка, у чоловіків – з абдомінальним ожирінням (за індексом талія/стегна), прогресуванням метаболічного синдрому, наявністю супутньої ішемічної хвороби серця і розвитком як концентричної, так і ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка.
5. Визначено, що у хворих на гіпертонічну хворобу атерогенна направленість показників ліпідного обміну з віком більш значна у чоловіків, ніж у жінок. Встановлено, що у жінок найбільш інформативним є рівень ХСЛПВЩ, концентрація якого з віком поступово зменшується, тому зниження рівня цього показника у гіпертензивних жінок можна вважати маркером початку порушень ліпідного обміну. Виявлено асоціацію між негативною динамікою показників ліпідного спектру і розвитком ожиріння у жінок та андроїдним типом розподілу жирової тканини у чоловіків. Доведено, що рівень лептину у жінок суттєво зростає вже при наявності надлишкової маси тіла, у чоловіків – при ожирінні, порівняно з нормальною масою тіла (р<0,01 і р<0,05 відповідно). Встановлено, що у хворих на гіпертонічну хворобу чоловіків порушення ліпідного обміну більш значущі, ніж у жінок, незалежно від наявності супутньої ішемічної хвороби серця. Збільшення кількості складових метаболічного синдрому у жінок асоціюється зі збільшенням відсотку хворих з концентричною гіпертрофією лівого шлуночка.
6. Виявлено прямий кореляційний зв’язок між рівнями СРБ і ІЛ-4 (r=0,47, р<0,01) та рівнями ІЛ-6 і ІЛ-4 (r=0,44, р<0,01) у жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, від 50 до 59 років та зворотний зв’язок між рівнями зазначених показників (r= –0,59 і r= –0,55 відповідно, р<0,05) у пацієнток, старших за 70 років. У міру збільшення кількості складових метаболічного синдрому незалежно від статі зростають рівні ФНП-α, ІЛ-6, СРБ і знижуються рівні ІЛ-4. Наявність ішемічної хвороби серця у жінок асоціюється з достовірним підвищенням рівня СРБ (р<0,05) та достовірним зниженням рівня ІЛ-4 (р<0,05), тоді як у чоловіків аналогічний взаємозв’язок носить характер тенденції. Встановлено асоціацію між високими рівнями ФНП-α, ІЛ-6, СРБ та ІЛ-4 у жінок, а також високими рівнями ФНП-α, ІЛ-6, СРБ та низьким рівнем ІЛ-4 у чоловіків з розвитком концентричної гіпертрофії лівого шлуночка.
7. У жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, виникнення менопаузи асоціюється з ожирінням (за індексом маси тіла), андроїдним типом розподілу жирової тканини (за індексом талія/стегна), тенденцією до погіршення вуглеводного обміну, атерогенною направленістю показників ліпідного обміну, а також вираженим дисбалансом регуляторних цитокінів – підвищенням рівнів ФНП-α, ІЛ-6 та зниженням рівня ІЛ-4 (р<0,01).
8. Позитивні клінічні, гемодинамічні, метаболічні та імунні ефекти комбінованої антигіпертензивної терапії у жінок обумовлені симпатолітичною, вазодилатуючою і гіповолемічною дією використаних препаратів: іАПФ (периндоприлу), діуретика (індапаміду), агоністу імідазолінових рецепторів (моксонідину), застосування яких супроводжується досягненням цільового рівня АТ, відсутністю негативного впливу на показники вуглеводного та ліпідного обміну, зменшенням дисбалансу між про- та протизапальними цитокінами. Одержані позитивні клінічні, метаболічні та імунні ефекти були найбільш суттєві при використанні комбінації периндоприлу і моксонідину. |
