РАННЯ ДІАГНОСТИКА, ПРИЧИНИ РОЗВИТКУ ТА ПРОФІЛАКТИКА ПРЕЕКЛАМПСІІ У ВАГІТНИХ : Ранняя диагностика, ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ПРОФИЛАКТИКА преэклампсии У БЕРЕМЕННЫХ

summary

Матеріали та методи дослідження

Під нашим спостереженням знаходилося 135 вагітних жінок з групи високого ризику розвитку прееклампсії, які на момент відбору виражених клінічних проявів не мали віком від 18 до 43 років. Середній вік склав 27,35 ± 1,12 років. У 109 з них в подальшому розвинулася прееклампсія різного ступеню важкості (основна група). 26 вагітних жінок з неускладненим перебігом вагітності та пологів склали контрольну групу. Основна група була розділена на групи, залежно від різного ступеню важкості прееклампсії: I група – прееклампсія легкого ступеню – 46 пацієнток (42,20 %); II група – прееклампсія середнього ступеню важкості – 44 вагітних (40,36 %); IІІ група – прееклампсія важкого ступеню – 19 жінок (17,43 %).

У процесі роботи проводили клініко-лабораторні і інструментальні дослідження: клінічний аналіз крові з урахуванням числа тромбоцитів, клінічний аналіз сечі, визначення змісту цукру в крові і сечі, групи крові і Rh-фактора, визначення білків і їх фракцій в крові, креатинину, сечовини, білірубіну, показників системи крові, що згортає, електрокардіограма, ультразвукові та доплерометричні, імунологічні, макро- та ультрамікроскопічні, імуногістохімічні, консультації терапевта, офтальмолога, ендокринолога, невропатолога.

Усі вагітні були піддані ультразвуковому і доплерометричнному дослідженні за допомогою апарату "Aloka SSD-3500 та «Toshiba» моделі ТА 510 AS (Японія). При цьому використовували кольорове доплерівське картування й імпульсну доплерометрію маткової артерії (МА), спіральної артерії (СА), артерії пуповини (АП), аорти (А) та середньої мозкової артерії (СМА) плоду, аорти плоду (АоП). При аналізі результатів доплерографії врахували рекомендації Маркіна Л.Б. та співавт. (1993), Титченко Л.И. і співавт. (2000), Thompson R. et al. (1988).

Стан периферичної гемодинаміки у вагітних жінок вивчали шляхом дослід-жень ендотелій залежної вазодилятації (ЕЗВД) плечової артерії при проведенні проби з реактивною гіперемією з використанням дуплексного сканування в режимі кольорового доплеровского картування. У ході дослідження оцінювали наступні кількісні параметри: систолічну швидкість кровотоку в ПА в стані спокою (v₁), систолічну швидкість кровотоку в ПА після декомпресії (v₂), діаметр ПА в стані спокою, до проведення проби (d₁), діаметр ПА через 60 секунд після декомпресії (d₂), приріст діаметру ПА - ендотелійзалежна вазодилятація (ЕЗВД).

З метою вивчення наявності плацентарної гіпертензії як первинної ланки розвитку прееклампсії у вагітних нами було проведено вимірювання тиску в вені пуповини у 24 вагітних жінок, з яких 18 жінок з прееклампсією різного ступеню та у 6 з фізіологічним перебігом вагітності.

З метою встановлення особливостей імунного статусу у вагітних та ранніх діагностичних критеріїв розвитку прееклампсії, визначення рівнів та значення при цьому інтерлейкінів IL – 2, TNF – б, IL – 10. Для визначення вмісту сироваткових інтерлейкінів IL – 2, IL – 10, та TNF – б були використані тест системи “ELISA”, DIACLON (Франція). Дослідження проводились за методиками виробника.

Гістологічне дослідження проведено у 93 плацент, імуногістохімічне дослідження фрагментів плаценти у 12 жінок (по 3 з кожної групи) виготовляли серійні гістологічні зрізи товщиною 5 ± 1 мкм. Зрізи забарвлювали гематоксиліном та еозином, пікрофуксином за Ван Гізоном. В кожній групі спостережень проведено імуногістохімічне дослідження ендометрію для виявлення експресії антигену TNF – a, TGF – в та інтерлекіну – 4. Експресію тромбоспондину в тканині плаценти виявляли непрямим імуногістохімічним методом Clon HB 8432.

Статистичний  аналіз одержаних даних виконувався на ПЕОМ класу Intel Celeron 2,66 ГГЦ із застосуванням ліцензованих пакетів прикладних програм, розрахованих на обробку медико – біологічної інформації, зокрема «Microsoft Access 2003» та «Microsoft Exel 2003».

Комітетом з біоетики ВНМУ ім. М. І. Пирогова встановлено, що дане дослідження не суперечить основним біоетичним нормам ( протокол № 12 від 3 вересня 2008 р.).

Результати дослідження та їх обговорення

Для дослідження характеру змін судин плаценти, як основи виникнення прееклампсії вагітних на ранніх стадіях плацентарної гіпертензії в системі мати – плацента - плід у вагітних з прееклампсією шляхом вивчення стану інтерлейкінів крові, доплерографічних, морфологічних, імуногістохімічних та функціональних параметрів змін судинного русла під нашим спостереженням перебували 109 вагітних із прееклампсією та 26 жінок із фізіологічним перебігом вагітності. Середній вік обстежуваних складав 27,35 ± 1,12 роки. Дослідження проводилися в 18 – 24 та 30 – 34 тижні вагітності.

Вагітні жінки з прееклампсією склали: легкого ступеню – 42,20 %, середньої важкості – 40,36 %, важкої – 17,43 %. Серед вагітних, які страждали прееклампсією вперше вагітні становили 44,95 ± 4,76 %, а впершонароджуючі 62,22 ± 4,17 %. В 76,6% вагітних із прееклампсією відмічали в анамнезі наявність поєднання двох або трьох екстрагенітальних захворювань Настання вагітності на фоні хронічної екстрагенітальної патології було в 71,55 ± 4,32 % жінок з прееклампсією. Серцево – судинну патологію мали 37,61 ± 4,63 %, хронічні захворювання сечовидільної системи у 42,20 ± 4,73 %, ендокринною патологією страждали 37,61 ± 4,63 %, захворюваннями дихальної системи 17,43 ± 3,63 %, анемією 23,85 ± 4,08 % жінок.

Структуру акушерської патології при прееклампсії складали: загроза переривання вагітності у 68,80 ± 4,43 % жінок, передчасне відходження навколоплідних вод з прееклампсією у 42,20 ± 4,73 %, передчасне відшарування плаценти у 13,76 ± 3,29 % , передлежання плаценти у 2,75 ± 1,56 % жінок, сідничне передлежання у 10,09 ± 2,88 % жінок з різними формами прееклампсії, рубець на матці у 5,50 ± 2,18 %. Гінетальна інфекція при даній вагітності спостерігалася у 59 (43,70 ± 4,26 %) вагітних з прееклампсією. Оперативних втручань на додатках матки мало місце у 9 (6,66 ± 2,14 %), безпліддя 6,66 ± 2,14 % у жінок. Надлишкову масу тіла на початку вагітності мали 47 (43,11 ± 4,74 %) вагітних з прееклампсією. Підвищення АТ відмічено у 100 (91,74 ± 2,63 %) випадків. Набряки спостерігали в переважній більшості випадків − 81 (74,31 ± 4,18 %) жінки, протеїнурія − у 32,11 ± 4,47 % вагітних. Важливо, що раннє виникнення прееклампсії, яка виникла до 28 тижнів ми спостерігали у 12,84 % вагітних, в терміни 28 − 32 тижнів − у 26,60 %, в 32 − 34 тижнів − у 39,44 %. При прееклампсії легкого ступеню передчасних пологів було 3 (2,75 ± 1,56 %), при середньому ступені – 5 (4,58 ± 2,00 %), а при прееклампсії важкого ступеню − 9 (8,25 ± 2,63 %), (р < 0,05). Передчасні пологи − 15,59 %, що достовірно більше, ніж з фізіологічним перебігом - 7,69 % (р < 0,05). В групі жінок з прееклампсією відмічали значне збільшення частоти передчасного відшарування плаценти або її низьке розташування. Частота даного ускладнення становила 13,76 %, що вище, ніж у вагітних з фізіологічним перебігом 3,84 % в 3,58 рази. Шляхом операції кесаревого розтину було розроджено 37 (33,94 ± 4,53 %) вагітних з прееклампсією в порівнянні з 2 (7,69 ± 5,22%) соматично здоровими вагітними (р < 0,05). Якщо при прееклампсії легкого ступеню частота кесаревого розтину була 10 (27,02 ± 7,30 %), то при прееклампсії середнього та важкого ступеня вона становила, відповідно, 12 (32,43 ± 7,69 %) та 15 (40,54 ± 8,07 %) ,(р < 0,05). Затримка розвитку плоду (ЗРП) нами спостерігалася з проявами прееклампсії у 21 (19,26 ± 3,77 %) жінок: із них при прееклампсії легкого ступеня ЗРП спостерігалася у 14,28 ±7,63% вагітних, при середньому – 38,09±10,59 % і важкому перебігу прееклампсії – 47,61 ± 10,89 % вагітних (р < 0,05). Згідно з результатами наших досліджень загроза переривання вагітності відмічалась у 75 (68,80 ± 4,43 %) жінок з прееклампсією.

Доношених дітей було 86,89 ± 2,80 %, недоношених − 13,10 ± 2,80 %. У 78 (71,55 ± 4,32 %) дітей від матерів з прееклампсією мала місце різного ступеня асфіксія. Середній бал за шкалою Апгар новонароджених у групі з легким ступенем прееклампсії становив 6,45 балів, у групі з середнім ступенем – 6,0 балів, новонароджених з важким ступенем прееклампсії становив – 5,78 балів, а у жінок з фізіологічним перебігом становив − 6,7 балів. Середня маса плодів у групах вагітних легкого ступеня прееклампсії становила (3348,0 ± 142,1) г, та (3223,1 гр. ± 144,7) г у групі середнього ступеня і (2407,3. ± 152,8) г у групі з важким ступенем прееклампсії, у вагітних з фізіологічним перебігом відповідно становила 3506,4 г, середня довжина новонародженого – 52,96 см. Реанімаційних заходів після народження потребували 32 (22,06 ± 3,44 %) дитини. З яких, 30 (93,75 %) народилися від жінок з різним ступенем прееклампсії: при важкому ступеню - 36,66 %, при середньому ступені важкості – 33,33 % і при легкому ступеню – 30,0 %. При фізіологічному перебігу вагітності – 6,25 %. Низький соціальний рівень відмічений в 57,77%, нераціональне харчування – в 36 % спостережень. Високі психоемоційні навантаження мали 48,14 % жінок.

При УЗ обстеженні жінок вагітність яких ускладнилась прееклампсією виявлено,що біпарієнтальний розмір голівки відповідно склав для легкого ступеню прееклампсії 81,89 ± 0,61 мм, для середнього ступеню прееклампсії – 81,17 ± 0,58 мм, та для прееклампсії з важким перебігом – 79,26 ± 1,62 мм. Довжина стегнової кістки  склала відповідно 65,13 ± 0,68 мм, 64,57 ± 0,60 мм, 62,42 ± 1,57 мм, (легка, середня та важка ступінь прееклампсії). Середня частота серцевих скорочень плода мала показники: при легкій стадії прееклампсії 161,34 ± 1,16 ударів за хвилину, при прееклампсії середнього ступеня важкості 168,90 ± 1,40 ударів за хвилину та при важкому перебігу – 172,73 ± 1,91 ударів за хвилину.

Зміни дихальних рухів були зареєстровані у 79,81 ± 3,84 % вагітних з прееклампсією. Найбільш характерними були вкорочення епізодів дихальних рухів (менше 60 сек.) в 49,54 ± 4,78 % спостережень, довготривалі періоди апное в 6,42 ± 2,34% вагітних. Зменшення тонусу плода виявлено в 17,43 ± 3,63 % вагітних з прееклампсією. Неповне повернення розігнутих кінцівок до початкового стану згинання – 22 (20,18 ± 3,84 %), розігнутий стан кінцівок та тулуба плода протягом всього дослідження -2 (1,83 ± 1,28 %) вагітних.

У вагітних з фізіологічним перебігом в терміні 18 – 24 та 30 – 34 тижні нами визначені показники ІР в маткових артеріях (МА) 0,68±0,06, 0,60±0,03, СА – 1,50±0,04, 1,48±0,04, АП – 0,60±0,01, 0,59±0,01, АоП – 0,87±0,01, 0,90±0,008, СМА - 0,90±0,04, 0,81±0,005, відповідно. При прееклампсії важкого ступеню в даних структурах мали наступні показники:- МА – 1,14 ±0,01, 1,30±0,06, СА – 2,54±0,06, 2,68±0,03 , АП – 1,14±0,03, 1,34±0,03 АоП – 0,91±0,04, 0,87±0,08, СМ – 0,88±0,07, 0,92±0,06, (р<0,05) відповідно.

При порівнянні показників ПІ при фізіологічній вагітності ми отримали у МА – 0,53±0,05, 0,50±0,04: СА – 0,49±0,02, 0,46±0,05: АП – 0,87±0,04, 0,85±0,01: АоП – 1,36±0,02, 1,30±0,01; СМА – 1,40±0,05, 1,36±0,04, відповідно. При важкому перебігу прееклампсії дані показники мали тенденцію до зростання, і характеризувалися наступними показниками: МА – 1,14±0,02, 1,40±0,07: СА – 1,03±0,04, 1,17±0,03,: АП – 1,68±0,07, 1,80±0,09: АоП – 1,67±0,04, 1,80±0,05, СМА – 1,48±0,03, 1,59±0,05, (р<0,05) відповідно. 

Показники С/Д вірогідно значно різнилися між фізіологічним перебігом вагітності та прееклампсією. Так показники становили: в МА – 1,68±0,02, 1,68±0,03: СА – 1,53±0,01, 1,50±0,04: АП – 2,47±0,04, 2,46±0,007; АоП – 5,79±0,01, 6,13±0,38; СМА – 4,55±0,11, 4,42±0,12 при фізіологічному перебігу вагітності. При прееклампсії становили в МА – 2,87±0,06, 3,06±0,01; СА –1,94±0,02, 2,03±0,01; АП – 3,24±0,17, 3,46±0,01; АоП – 5,51±0,04, 6,0±0,06; СМА – 4,83±0,02, 4,84±0,10, відповідно (р<0,05). Зміна показників в бік підвищення периферичного судинного опору доказує на наявність патологічних змін які починаються на матково-плацентарному рівні та призводять до зниження перфузії та можливої плацентарної гіпертензії з наступним виникненням синдрому прееклампсії. Окрім того, в 9,34 % випадків виявлявся "нульовий" діастолічний кровоплин в артерії пуповини, який свідчив про важкість гемодинамічних порушень у системі фето-плацентарного та матково-плацентарного кровообігу. Початкові порушення артеріального кровотоку в терміні 18 – 24 тижні нами були виявлені в 70,14 %.

Підтверджено достовірне підвищення (р < 0,05) показників периферичної резистентності в маткових і спіральних артеріях, артерії пуповини плода порівняно з фізіологічним перебігом вагітності. Порушення кровотоку в спіральних артеріях нами було зареєстровано на 14 − 15 днів раніше, ніж порушення кровотоку в артерії пуповини.

Досліджуючи дисфункцію ендотелію периферичних судин нами проведено пробу з реактивною гіперемією у вагітних жінок. З розвитком та прогресуванням важкості прееклампсії дисфункція ендотелію поглиблювалася ще більше. Так зниження ЕЗВД в наших дослідженнях відмічено у вагітних раніше на 14-16 днів чим клінічний прояв самої прееклампсії і тому може слугувати самим раннім доклінічним маркером розвитку прееклампсії. Статистично високо достовірним відмічався показник ЕЗВД при фізіологічному перебігу та при різних стадіях прееклампсії (р < 0,05). Приріст діаметра плечової артерії при вагітності з фізіологічним перебігом становив у середньому 20,38 ± 0,34 %, тоді як при прееклампсії легкого, середнього та важкого ступеню відповідно 10,06 ± 0,20 %, 9,03 ± 0,19 % та 8,58 ± 0,38 %. Середня систолічна швидкість кровообігу при фізіологічній вагітності становила 1,21 м/с, а при прееклампсії важкого в ступеню склала 1,51 м/с (р<0,05).

Нашими дослідженнями доведено, що невідповідність приросту діаметра плечової артерії після декомпресії при фізіологічному перебігу вагітності в 2,37 (р< 0,05) рази більша ніж при прееклампсії важкого ступеню.

На нашу думку неадекватні зміни швидкості кровотоку та діаметру плечової судини характеризують ендотеліальну дисфункцію судин при вагітності з прееклампсією яка, можливо, розвивається, як наступний етап змін в судинах плаценти та ворсинах хоріону в наслідок гіпоксії та плацентарної гіпертензії, що призводить до порушення балансу про – та протизапальних інтерлейкінів, загального зниження судинорозширюючої функції в результаті чого рефлекторно розвивається генералізований спазм судин, розвиток загальної гіпертензії та формування поліорганних ушкоджень.

Невідповідність ступеню зрілості плаценти гестаційному строку відмічено в 81,65 ± 3,70 % вагітних з прееклампсією, із них – в 54,12 ± 4,77 % виявлено випередження ступеню зрілості.

Аналіз змін показників інтерлейкінів при фізіологічній вагітності та вагітності ускладненій прееклампсією різного ступеню важкості, нами виявлено, що в терміні 18-24 тижні з прееклампсією легкого ступеню відмічалися значно вищі рівні прозапальних інтерлейкінів TNF-б – 64,83 ± 3,32 пкг/мл та ІЛ-2 28,01 ± 1,03 пкг/мл , при прееклампсії середнього ступеню важкості рівні цих інтерлейкінів зростали: TNF-б ‑ 120,16 ± 5,85 пкг/мл, ІЛ-2 ‑ 36,55 ± 1,08 пкг/мл, а при прееклампсії з важким перебігом їх рівні достовірно зросли до TNF-б – 128,81 ± 14,64 пкг/мл, ІЛ-2 ‑ 66,36 ± 3,77 пкг/мл (р < 0,05). Одночасно рівень протизапального інтерлейкіну ІЛ–10 зменшився з 23,66± при прееклампсії легкого ступеня важкості до 11,25 ± 0,54 при важкому ступеню, (р < 0,05). Встановлено кореляційні зв’язки (r=-0,68) між рівнями про- та протизапальних інтерлейкінів та розвитком і діагностикою прееклампсії на ранніх стадіях її розвитку.

Зниження показників ІL – 10 у вагітних з прееклампсією важкого ступеню характеризує послаблення функціональної можливості супресорної ланки імунітету. На нашу думку ІL – 10 стримує розвиток прееклампсії. Нами встановлено значення в прогнозуванні розвитку прееклампсії рівня протизапального інтерлейкіну-10 (ІЛ – 10), чим вищий показник ІL – 10 в ранні терміни вагітності перебіг вагітності буде фізіологічним. При рівні ІL – 10 більше 25 – 30 пкг/мл у жінок в терміні 18 – 24 тижнів вагітності частота розвитку прееклампсії становила 10,09 %. При рівнях ІL – 10 менше 20 пкг/мл в термінах 18 – 24 тижнів вагітності у жінок значно зростав розвиток прееклампсії з важким перебігом, і складав до 78,94 %. Таким чином, чим нижчий рівень показника ІL –10, тим важчий перебіг прееклампсії, (р < 0,05).

В першій половині вагітності рівень ІL-2 більше 25 пкг/мл, то у таких вагітних розвиток прееклампсії відмічався у 78 жінок (71,55 % ). Слід зазначити, чим вищим є рівень ІL-2 в ранніх термінах, тим більший ризик розвитку важкого ступеню прееклампсії. При збільшенні показників ІL-2 (більше 30 пкг/мл) у
76,19 % вагітних розвивалася прееклампсія середнього та важкого ступеню. Коли рівень ІL-2 складав менше 20 пкг/мл в термінах вагітності 18-24 тижнів, то в 72 (53,33 %) випадків нами не відмічено розвиток прееклампсії. В вагітних жінок у яких рівень ІL-2 в ранніх термінах вагітності був вище 45 пкг/мл ми констатували розвиток прееклампсії з важким перебігом.

Згідно наших досліджень розвиток прееклампсії можна прогнозувати по рівню ФНП-б. Якщо показник TNF – б не перевищував 30 пкг/мл розвиток прееклампсії незначний (8,2%), при рівні TNF – б більше 50 пкг/мл важка прееклампсія в подальшому розвинулась в (84,21 %) випадків, прееклампсія середньої важкості − в 15,79 %.

Отримані нами дані про стан інтерлейкінів та їх зміни протягом вагітності дозволяють прогнозувати вірогідність виникнення прееклампсії на ранніх доклінічних стадіях її розвитку, що надає дає змогу своєчасної корекції для забезпечення нормального перебігу вагітності .

Підсумовуючи наші дослідження рівня інтерлейкінів слід відзначити, що при фізіологічному перебігу вагітності відмічається стійкий компенсуючий паритет між запальними та протизапальними інтерлейкінами. У випадках розвитку важкої прееклампсії відбувається зрив ланцюга гуморального імунітету.

Нами проведено вимірювання тиску в вені пуповини. При фізіологічному перебігу вагітності тиск в вені пуповини склав 9,66 ± 0,60 мм. рт. ст., при преекламп-сії легкого та середнього ступеню важкості відповідно 16,18 ± 0,56 мм. рт. ст. та 24,68 ± 0,42 мм. рт. ст. Найбільші показники склали при преклампсії з важким перебігом і становили 41,63 ± 0,41 мм. рт. ст., (р < 0,05).

Ми вважаємо, що обов'язковим обсягом діагностичних методів для вагітних з групи високого ризику по розвитку прееклампсії повинна стати доплерометрія судин матково-плацентарного ложе з дослідженням біофізичного профілю плода та визначення рівня інтерлейкінів в терміні 18 – 24 та 30 – 34 тижні.

При морфологічному дослідженні спіральних артерій плацентарного ложа при прееклампсії нами виявлено, що в міжворсинчастому просторі реалізується в ушкодженнях цитоплазми синцитіотрофобласта, базального шару епітелію. Спостерігаються дистрофічні зміни в капілярних ендотеліоцитах, місцями їх загибелі й припинення функціонування капілярів. У спіральних артеріях плацентарного ложа відзначаються фібріноїдний некроз стінки, загибель еластичних мембран і гладком’язових клітин, тромбоз, що призводить до зменшення кровопостачання ділянок плаценти. Відмічається звуження просвіту судин у ділянці з'єднання децидуальної оболонки й міометрію. Підвищення опору току крові у звужених спіральних артеріях призводило до зменшення обсягу материнської крові в міжворсинчастому просторі та гіпоксії. Застосування сучасного імуногістохімічного методу дозволило одночасно вивчати імунологічний стан, який сприяє змінам в спіральних артерій та ендометрію.

Аналіз отриманих нами даних показав, що значно змінюється структурно-функціональна активність ендотеліоцитів. Відмічаються порушення структури клітин з розвитком початкового етапу апоптозу. Змінюються міжклітинні контакти, які вказують на високу проникливість судин. Появляються ознаки імунного запалення, про що свідчить надходження лімфоцитів, макрофагів і сегментоядерних лейкоцитів в інтерстиціальний простір ворсинок. Зменшення кількості фібриноїду, вказує на зростання судинної проникливості та розвиток запальної реакції. Обсяг міжворсинчастого простору не змінюється, але в ньому зростає обсяг фібріноїду й збільшується обсяг інфарктів. Дослідження плаценти дозволило виявити значне зростання обсягу патологічних змін в ній залежно від ступеню розвитку прееклампсії, особливо фібрину (більш ніж в 5 разів) і інфарктів (майже в 2 рази). Множинні інфаркти плаценти при прееклампсії складають основну частину ворсинчастого хоріону, причому даний показник корелює зі сту-пенем вираженості прееклампсії. Отже, материнська перфузія в міжворсинчастому просторі при прееклампсії нижче, ніж при нормальному перебігу вагітності. Підвищується загальна площа ворсинок з вираженим збільшенням кількості капілярів та утворення термінальних ворсин. Процеси, що відбуваються, можна розглядати як адаптивну властивість плацентарної тканини. В клітинах синцитіотрофобласту відмічається розвиток дистрофічних змін та виражених ознак апоптозу, що може бути і результатом гіпертензії в судинах плаценти. При прееклампсії важкого ступеню у ворсинчастому апараті плаценти спостерігаються глибокі структурні зміни незворотного характеру, процеси порушеного дозрівання ворсин, склероз строми. У синцитіотрофобласті на ділянках поряд з ядрами, що мали ознаки апоптозу, спостерігалось зникнення мікроворсинок, ущільнення цитоплазми та появою осміофільних мембранних структур. Ендотеліоцити, ядра яких мали ознаки початкового апоптозу, втрачали міжклітинні контакти і відокремлювались від неуражених клітин. Структурні зміни плацентарної тканини при прееклампсії відбуваються за рахунок порушення гемодинаміки в системі мати − плацента − плід.

Проведене нами імуногістохімічне дослідження плацент показало, що при прееклампсії змінюється цитокінсинтезуюча активність фетоплацентарного комплексу, вираженість якої залежить від ступеню важкості прееклампсії. Показник інтенсивності TNF – б при фізіологічній вагітності склав від 0 до 1 бала, розповсюдженість процесу коливався від 1,2 – 6,4 %. Рівень інтенсивності фактору трансформуючого росту TGF – в склав 0 – 1 бал. Показник розповсюдженості склав (10,46 ± 2,82) %. Рівень розповсюдженості IL – 4 становив 75,81 ± 6,21 %. Показник інтенсивності – 3 бали.

При прееклампсії легкого, середнього та важкого ступеню нами отримано рівень розповсюдженості TNF–б в ворсинах хоріону, відповідно 27,53 ± 4,26 %, 53,52 ± 4,32 % та 75,67 ± 6,74 %. Рівень інтенсивності TNF – б склав відповідно 1 бал, 2 та 3 бали. Відмічається збільшення експресії TGF – в ворсинах хоріону. Так рівень інтенсивності відповідно легкого, середнього та важкого ступеню прееклампсії склав : 1–2, 2–3, та 3 бали. Рівень розповсюдженості відповідно 21,56 ± 3,80 %, 34,31 ± 6,26 % та 78,47 ± 6,15 % Показник IL – 4 мав чітку тенденцію до значного зниження і при важкому ступені прееклампсії склав 7,63 ± 1,24 % (р<0,05).

При прееклампсії нами відмічається зростання прозапального цитокіну (TNF– б) як за рівнем інтенсивності так і за рівнем розповсюдженості. Під впливом TNF – б зростає не лише активність запального процесу, але і процеси тромбофілії, так як TNF – б володіє протромбогеним ефектом. Таким чином, TNF–б при прееклампсії зростає як за інтенсивністю так і за розповсюдженістю, що вказує на більш глибокі зміни фетоплацентарного комплексу та ендометрію.

Отримані результати досліджень свідчать, що у жінок з фізіологічним перебігом вагітності та пологів в ендометрії і плаценті виявляється високий рівень експресії антигену IL – 4 – як фактора, що володіє імуносупресивною дією. Продукція Th-2 інтерлейкінів свідчить про низький рівень TNF – б і високий рівень IL – 4 та відсутність експресії TGF – в. Отримані результати вказують на зрілість плаценти та повноцінну функцію ендометрію, що підтверджує дані ультраструктурного дослідження.

При прееклампсії відмічається зменшення експресії антигену IL – 4. Недостатність IL – 4 в поєднанні з зростанням TNF – б, стимулює продукцію макрофагозапального протеїну, який зв'язуючись з моноцитами крові та Т-лімфоцитами сприяє зміні співвідношень Th l / Th 2 субпопуляцій індукції імунної відповіді в бік Th-1, тобто в бік антисупресорної, прозапальної реанжировки місцевої імунної системи. Зростання рівня експресії фактору трансформуючого росту підтверджує незрілість паренхміматозностромальних елементів плаценти особливо в ділянці синцитіотрофобласту та спіральних судин. Останні мають незрілу структуру, в яких переважають гладком'язові клітини. Порушення гемодинаміки плацентарного кровотоку викликає плацентарну гіпертензію та підвищений опір децидуальних артеріальних судин, що може провокувати розвиток ендотеліальної відповіді з розвитком вазоспазму, зниження перфузії плаценти, мікротромбозів, дезінтеграції органної та периферичної судинної системи з вираженими фізіологічними порушеннями.

З метою профілактики та зменшення прогресування прееклампсії нами було застосовано прийом діпірідамола та глутаргіну у 25 вагітних які мали початкові судинні порушення кровообігу та зниження ЕЗВД при пробі з реактивною гіперемією, які були розділені на 2 підгрупи (перша 18 вагітних з легким перебігом та 7 вагітних з середнім перебігом прееклампсії) та 15 вагітних з фізіологічним перебігом вагітності (контрольна група). Дані препарати застосовували по схемі: діпірідамол по 50 мг 3 рази на добу за час до їди та глутаргін по 2 таблетки (0,75 мг) 3 рази на добу, незалежно від прийому їжі протягом 14 днів. Для контроля ефективності дії препаратів проведений доплерометричний контроль застосування діпірідамола та глутаргіну, що до судинних змін у даних вагітних через 14 днів. Нами відзначено після профілактики достовірне (р < 0,05) зниження показників систоло-діастолічного відношення, індексу резистентності та пульсаційного індексу в МА, СП, АП, (р < 0,05), а також підвищення показників приросту діаметра плечової артерії при визначенні ЕЗВД у вагітних з проявами прееклампсії. Приріст діаметра плечової артерії достовірно збільшився при проведенні проби з реактивною гіперемією з 10.06 % до 17,21 % в першій підгрупі та з 9,03 % до 13,02 % в другій підгрупі (р < 0,05). Серед жінок які приймали даний препарат не виявлено розвитку важких форм прееклампсії, а навпаки відмічалася тенденція до зменшення клінічних проявів прееклампсії. Так з середнім ступенем прееклампсії у (71,42 %) відмічено регрес ступеня прееклампсії. Відмічено зниження АТ та набряків вагітних відповідно на (36,36 %) та (30 %), зниження частоти важких форм ускладнень на (28,67 %) крім того відмічено покращення внутрішньоутробного стану плоду (зниження на 26,43 % гіпотрофій плоду та 30,26 % гіпоксії).

Нами не виявлено передчасного відшарування плаценти та гострої плацентарної недостатності в жінок які приймали дані препарати. При ретроспективному аналізі змін в плацентах даних жінок ми виявили наступні морфологічні зміни: зменшення частоти порушень реології в плаценті, посилення активності периферичного цитотрофобласта, зменшення об'єму міжворсинчастого фібриноїду, склеєних ворсин, міжворсинчастих крововиливів, інфарктів і псевдоінфарктів плаценти; тромбозів міжворсинчастого простору плаценти, в стромі ворсин відмічений активний ангіогенез.

Отже, використання діпірідамола та глутаргіну в жінок з виявленними судинними змінами до клінічних проявів прееклампсії, нормалізація артеріального тиску, та покращення функції ендотелію, надають можливість ранньої корекції судинних порушень при прееклампсії і рекомендується в широку практику.

На нашу думку профілактику прееклампсії необхідно і можна починати з ранніх стадій вагітності: в терміні 12 – 14 тижнів; другий етап – 18 – 24 тижні; третій етап – 30 – 34 тижні під контролем доплерометрії.

На нашу думку, плацентарна гіпертензія у жінок з прееклампсією призводить до порушення маточно-плацентарного й внутрішньоплацентарного кровотоку і може розглядатися як первинна ланка розвитку прееклампсії. Зростання важкості плацентарної гіпертензії приводить до вираженої ендотеліальної дисфункції та плацентарної недостатності. Все вищевказане свідчить про зрив основних компенсаторних механізмів фетоплацентарного комплексу, що не дозволяє плоду адекватно адаптуватися до прогресуючих морфофункціональних змін у плаценті та формуванням важкої затримки росту плода й важкої гіпоксії.

Таким чином, наше комплексне дослідження дозволяє покращити якість діагностики та профілактики початкових стадій прееклампсії, прогнозувати подальший плин вагітності й пологів, і проводити цілеспрямовану ранню корекцію та контролювати її ефективність. Результати наших досліджень показали високу інформативну діагностичну цінність комплексного вивчення, що пропонується, обумовлена значною роллю матково-плацентарно-плодового кровообігу у виникненні прееклампсії та ризиком розвитку її ускладнення.

ВИСНОВКИ

В дисертації теоретично узагальнено і вирішено наукове завдання щодо забезпечення поліпшення методів ранньої діагностики, причин розвитку та профілактики прееклампсії вагітних шляхом розробки комплексної оцінки судин матері, плаценти, стану плоду на основі визначення рівня інтерлейкінів, доплеро-метрії, ультрамікроскопічного, імуногістохімічного дослідження судин плаценти.

1.         Встановлено, що у жінок з прееклампсією перебіг вагітності частіше ускладнюється загрозою переривання вагітності 68,80 %, передлежанням плаценти 2,75 % внутрішньоутробною затримкою розвитку плоду 19,26 %, передчасним відходженням навколоплідних вод 42,20 %, передчасним відшаруванням плаценти 13,76 %, передчасними пологами 15,59 %, що підвищує ризик розродження кесарським розтином 33,94 %.

2.         При УЗ обстеженні жінок вагітність яких ускладнилась прееклампсією встановлено затримку розвитку плоду у 38,53 %, ( біпарієнтальний розмір голівки відповідно склав для легкого ступеню прееклампсії 81,89 мм, для середнього –81,17 мм. та для прееклампсії з важким перебігом – 79,26 мм при нормі 85,12 мм. Довжина стегнової кістки склала відповідно 65,13 мм, 64,57 мм, 62,42 мм, (легка, середня та важка ступінь ) при нормі 68,32 мм. У 71,55 % дітей діагностовано асфіксію. Середній бал за шкалою Апгар новонароджених у групі з легким ступенем прееклампсії становив 6,45 балів, у групі з середнім ступенем – 6,0 балів, з важким ступенем прееклампсії становив – 5,78 балів, у жінок з фізіологічним перебігом − 6,7 балів.

3.         Доведено, у вагітних з прееклампсією порушення матково – плацен-тарно – плодового кровообігу в спіральних судинах матки та маткових артеріях (індекс резистентності більше – 1,50, С/Д – 1,53 та в маткових артеріях більше - 0,68, С/Д – 1,68) призводить до розвитку плацентарної гіпертензії.

4.         Виявлено, морфологічні зміни ендотеліоцитів судин у плаценті та розвиток плацентарної недостатності внаслідок плацентарної гіпертензії і ендотеліальної дисфункції (дистрофічні зміни в капілярних ендотеліоцитах, фібріноїдний некроз стінки ворсинок, загибель еластичних мембран і гладком'язових клітин, підвищення опору току крові у звужених артеріях ворсинок, лімфоцитарно-макрофагальна інфільтрація), що також є однією з основних ланок розладу матково – плацентарно – плодового кровоплину.

5.         Встановлено зміни показників імунітету: IL – 2, TNF – б які підвищу-ються з 18 – 24 тижнів при легкому ступені до 30 – 34 тижнів при важкому ступені відповідно (28,01 до 126,65 пгк/мл та 64,83 до 197,92 пгк/мл ) та IL – 10 знижується починаючи з 18 – 24 тижні ( 23,66 до 11,25 пгк/мл ).

6.         Доведено, також зміни IL – 4, TNF-б, TGF – в в плаценті (зниження рівня розповсюдженості IL – 4 з 75,8 % до 7,6 % та ріст рівня TNF – б з 6,4 % до 75,6 % та TGF – в з 10,4 % до 78,4 % ).

7.         Розроблено прогностичні критерії розвитку прееклампсії: ріст туморнекротичного фактору, запальних та зниження протизапальних інтерлей-кінів у комбінації з підвищенням периферичного судинного опору в спіральних та маткових артеріях та виявленої дисфункції ендотелій залежної вазодилятації ( IL -2 в крові у терміні 18 − 24 тижні вагітності більше ніж 30 пкг/мл в 71,55 % жінок, TNF-б більше 35 – 45 пкг/мл в 73,14 % та IL – 10 менше 25 пкг/мл вирогідність розвитку прееклампсії 71,55 % При рівні IL – 2 вище 45 пкг/мл у 83,26 %, TNF-б більше 50 пкг/мл 84,21 %, IL – 10 менше 20 пкг/мл частота виникнення важкої прееклампсії після 28 − 32 тижнів у жінок зростає у 78,94 %.) та зміни приросту діаметра плечової артерії (при легкому, середньому та важкому ступеню відповідно 10,06 %, 9,03 % та 8,58 % при нормі 20,38 %). Дані методи надають можливість використовувати їх в якості раннього діагностичного тесту та ранньої корекції, які необхідно проводити в 18 – 24 та контролем їх у 30 – 34 тижні.

8.         Встановлено новий тест ранньої діагностики розвитку прееклампсії на основі високого судинного опору при доплерографії та підтвердження наявної плацентарної гіпертензії .

9.         Для зниження розвитку прееклампсії розроблено медикаментозну профілактику діпірідамолом та глутаргіном. (Показники С/Д співвідношення в МА, СП, АП мають статистично достовірну тенденцію до зниження з 1,88 до 1,70, 1,74 до 1,70, 2,52 до 2,48; відповідно. Показник ІР 0,85 до 0,76, 2,54 до 1,74, 0,84 до 0,71; ПІ – 0,86 до 0,64, 1,03 до 0,56, 1,36 до 1,0, відповідно, (р < 0,05). Приріст діаметра плечової артерії з 10,06 % до 17,21 % в першій підгрупі та з 9,03 % до 13,02 % в другій підгрупі (р < 0,05).

10.       Використання методів ранньої діагностики, прогнозування та профілактики прееклампсії знизило частоту важких форм ускладнень на (28,67 %) крім того сприяло покращенню внутрішньоутробного стану плоду (зниження на 26,43 % гіпотрофії плоду та на 29,26 % гіпоксії плоду).