Дисфункция эндотелия и возможности ее терапевтической коррекции у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа : ДИСФУНКЦІЯ ЕНДОТЕЛІЮ І МОЖЛИВОСТІ ЇЇ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ КОРЕКЦІЇ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ ЗА НАЯВНОСТІ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ

summary

Матеріали і методи досліджень. Для виконання роботи обстежено 106 пацієнтів середнім віком (56 ± 4,8) років з проявами ХСН II – III функціонального класу. Контрольну групу склали 10 практично здорових осіб аналогічного віку. До обстеження не залучали хворих, які мали печінкову або ниркову недостатність, наявність хронічних запальних процесів. Усі особи належали до європейської популяції.

За фактом наявності ЦД 2 типу середньої важкості всі 106 хворих на ІХС, які мали ознаки ХСН, були розподілені на дві групи: групу порівняння – А (хворі на ІХС з проявами ХСН) кількістю 15 осіб і групу основну – В (хворі на ІХС з проявами ХСН і супутнім уперше виявленим ЦД 2 типу з наявністю МС) кількістю 91 пацієнт. З метою визначення особливостей перебігу ІХС з ознаками ХСН за наявності ЦД 2 типу і МС порівняно з хворими на ЦД 2 типу і МС без наявності ІХС і проявів ХСН була сформована група порівняння С (з хворих з уперше виявленим ЦД 2 типу середньої тяжкості з МС без ІХС і проявів ХСН) кількістю 14 чоловік.

Наявність ІХС діагностована згідно з Рекомендаціями Європейської організації кардіологів (2006 р.); клінічна стадія ХСН і функціональний клас (ФК) хворих, що склали групи В і С, - згідно з класифікацією, прийнятою Національним Конгресом кардіологів України у вересні 2000 р. і затвердженою наказом Міністерства охорони здоров'я України № 54 від 14.12.2002 г.; гіпертонічна хвороба діагностувалася згідно з Рекомендаціями Європейської організації гіпертонії (2007 р.); наявність ЦД 2 типу і МС - згідно з Рекомендаціями ВООЗ (2002 р.). До даного дослідження залучали хворих тільки з повним МС.

Середній вік хворих групи А складав (60,9 ± 1,09) років, хворих групи В – (55,1 ± 1,10) років, хворих групи С – (61,3 ± 1,07) рік. Давність захворювання  на ІХС в групі А перевищувала 6,8 року, а групи В – 3,3 року. Тривалість постінфарктного періоду пацієнтів групи А була понад 1,3 року, групи В – понад 1,4 року. Серед хворих групи А наявність стенокардії другого ФК діагностовано у 6 пацієнтів (40,0 %); стенокардію третього ФК – у 9 пацієнтів (60,0 %). Серед хворих групи В ці показники складали 42 особи (46,15 %) і 49 осіб (53,85 %), відповідно. У        4 хворих (26,67 %) групи А діагностована хронічна серцева недостатність другої А стадії; у 11 хворих (73,33 %) – хронічна серцева недостатність другої В стадії. Серцева недостатність другої А стадії мала місце у 19 (20,88 %) осіб групи В; серцева недостатність другої В стадії – у 72 (79,12 %) хворих цієї групи. Наявність гіпертонічної хвороби третьої стадії діагностована у 100 % хворих як     групи А, так і груп В і С.

Визначення загального холестерину (ХС) здійснювалося ферментативним методом з використанням реагентів фірми “НОВОХОЛ” (Росія). Вміст тригліцеридів (ТГ) досліджувався ферментативним методом за допомогою реагентів фірми “Lachema” (Чеська Республіка), вміст холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) визначався за допомогою набору реагентів виробництва ВАТ “Вектор – Бест” (Росія). Рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) розраховувався за формулою: ХС-ЛПНЩ = ХС – ХС-ЛПВЩ – ТГ x 2,29/5. Рівень холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) також визначався за формулою: ХС-ЛПДНЩ = ТГ x 2,29/5. Крім того, оцінювався коефіцієнт атерогенності, який розраховувався за формулою: коефіцієнт атерогенності = (ХС — ХС-ЛПВЩ)/ХС-ЛПВЩ. Стан процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і активність антиоксидантного захисту організму оцінювали за наслідками визначення в сироватці крові обстежуваних осіб вмісту дієнових кон’югатів (ДК), триєнових кон’югатів (ТК), оксидиєнових кон’югатів (ОК), тетраєнових кон’югатів (ТрК), малонового діальдегиду (МДА) і за рівнем відновленого глутатіону. Цукор крові (ЦК), оральний тест толерантності до глюкози (ОТТГ), цукор крові натщесерце (ЦКн), цукор крові постпрандіальний (ЦКпп) – глюкозооксидазним методом за допомогою апарату “Ексан” і набору “Діабет-тест”; глікозильований гемоглобін (HbA1c) – за загальноприйнятою методикою. Оцінка інсулінемії проводилася за рівнем імунореактивного інсуліну (ІРІ) в сироватці крові натщесерце, який визначали радіоімунологічним методом із застосуванням набору реагентів ріо-ІНС-ПГ-1125 (Республіка Білорусь). Коефіцієнти інсулінорезистентності розраховували за допомогою алгоритму Homeostatic Model Assessment (НОМА). Визначення ендотеліну-1 у сироватці крові здійснювалося імуноферментним методом за допомогою набору реагентів Endothelin-1 E/A Kit (Catalog № 58315) виробництва Cayman Chemicals Company (USA) відповідно до інструкцій. Рівень простацикліну вивчався за вмістом його стабільного метаболіту 6-кето-ПГФ_1a; рівень вазоконстрікторного простаноїду тромбоксану А2 (ТхА2) – за вмістом його стабільного метаболіту (ТхВ2). Разом з визначенням циклічного гуаназинмонофосфату (цГМФ) ці параметри досліджувалися радіоімунологічним методом із використанням наборів фірми “Amersham” (Велика Британія). Рівень цитокінів (ФНО-a, Іл-6) у сироватці крові також визначали методом імуноферментного аналізу тест-системами фірми “ProCon” (Росія) і “Diaclone” (Франція).

Хворим зроблено електрокардіографічне обстеження у стані спокою на електрокардіографі “CARDIMAX” (Японія) з використанням стандартних, посилених і грудних відведень (швидкість руху стрічки 50 мм/с). Кожен із них пройшов шестихвилинний тест з ходьбою за загальноприйнятою методикою, а для визначення показників внутрішньосерцевої гемодинаміки – ехокардіографічне обстеження на апараті фірми ULTIMA – SE (Україна) лінійним датчиком (частота 3,5 мГц) з використанням методу SIMPSON (методу дисків) для більш точного обчислення глобальної скоротливості лівого шлуночка. Досліджували (1) кінцеві об’єми систоли (КСО) і діастоли (КДО); (2) кінцеві розміри систоли (КСР) і діастоли (КДР). Ударний об'єм (УО) розраховували як різницю між КДО і КСО; фракцію викидів (ФВ) – як відношення УО до КДО. Зроблено вимірювання товщини задньої стінки лівого шлуночка й міжшлуночкової перегородки, маси міокарда лівого шлуночка).

При вивченні трансмітрального кровоплину методом доплерографії визначалися: (3) час ізоволемічного розслаблення (ІVRT); (4) відношення швидкості раннього швидкого наповнення до швидкості пізнього наповнення (Е/А); (5) час гальмування раннього наповнення діастоли (DT).

Терапія ІХС з проявами ХСН за наявності ЦД 2 типу і МС проводилася за такою схемою: аспірин (100 мг/д), діуретики (фуросемід, гипотиазид), ізосорбіта дінітрат (20 – 40 мг/д), метформін (500 – 850 мг/д), аторвастатин (10 мг/д). У схему лікування хворих включені і-АПФ лізиноприл (у дозі від 2,5 – 5 мг/д до 15 – 20 мг/д) і β-адреноблокатор карведилол (від 12,5 – 25 мг/д до 37,5 – 50 мг/д), які застосовували додатково до базисної терапії, стабільної в період спостереження. Залежно від призначеної дози лізиноприлу й карведілолу сформовано 5 груп, з яких хворі 1, 2, 3 групи (у кількості 18, 20, 17 осіб, відповідно) одержували тільки лізиноприл у таких добових дозах: 1 група – 2,5 – 5 мг; 2 група – 7,5 – 10 мг; 3 група – 15-20 мг. 18 хворим з 4 групи разом з 2,5 – 5 мг лізиноприлу одержували карведилол в дозі 12,5 – 25 мг. Пацієнтам з 5 групи (18 осіб) карведілол призначався в дозі 37,5 – 50 мг на тлі прийому 2,5 – 5 мг/д лізиноприлу. Підбір дози лізиноприлу здійснювали методом титрування, починаючи з 2,5 мг/д з поступовим збільшенням дози до максимально переносимої для кожного пацієнта індивідуально. Стартова доза карведілолу була 3,125 мг два рази на добу; дозу препарату збільшували кожні 7 днів до дози, максимально наближеної до цільової, за умови задовільної переносимості попереднього етапу титрування. Групи складалися з хворих, однакових за віком, стттю (всі чоловіки), тривалістю захворювання на ІХС, функціональним класом ХСН. Їх обстеження здійснювалося до і після 12 тижнів лікування, включаючи період титрування. Дизайн дослідження вибраний як інформативний щодо визначення дозозалежних ефектів лізиноприлу і карведілолу, доведених попередніми дослідженнями (Тучинська М.А., 2004). Дослідження відбувалося в умовах амбулаторного лікування хворих, за їх згодою і з виконанням правил уживання ліків і терміну повторного обстеження. Аналізувалися в динаміці клінічні, імунологічні, гормональні, біохімічні параметри, а також результати ультразвукового дослідження.

Результати оброблені із застосуванням програмного забезпечення Microsoft Excel 2000. Статистична достовірність одержаних результатів визначалася за параметричним критерієм дисперсійного аналізу (Стюдента) (Гланц С., 1998). Достовірною вважалася різниця за досягнення рівня Р<0,05 (Гланц С., 1998).

Аналіз асоціації між ознаками, які нормально розподіляються, проводили шляхом параметричного кореляційного аналізу Пірсона (Гланц С., 1998).

Результати дослідження та їх аналіз. Дослідження проводилося в два етапи. Мета першого етапу – охарактеризувати особливості ліпідного, вуглеводного обмінів, функціонування ендотелію і цитокінового балансу у хворих на ІХС з ознаками ХСН і наявністю ЦД 2 типу і МС у порівнянні окремо як з хворими на ІХС з ознаками ХСН, так і окремо з ЦД 2 типу і МС. На їх основі було запропоновано метод комплексної терапії з використанням різних доз і-АПФ лізиноприлу і b-адреноблокатора карведілолу. Завданням другого, завершального етапу, стало проведення аналізу ефективності й безпеки комплексного лікування за даними клінічного, сонографічного, біохімічного досліджень.

У процесі виконання цієї роботи охарактеризовано особливості функціонального стану ендотелію осіб, що мають разом із ХСН та ІХС також ЦД 2 типу і МС. Доведено, що ендотеліальна функція таких хворих характеризується порушенням співвідношення між секретованими ендотелієм релаксуючими та констриктуючими факторами, в основному за рахунок посилення дії останніх. Слід зауважити, що хворих на ІХС з ознаками ХСН і наявністю ЦД 2 типу та МС має місце якісно інша картина рівня параметрів функціонування ендотелію, ніж у пацієнтів як з ІХС без патології вуглеводного обміну, так і у пацієнтів з ЦД 2 типу без наявності ІХС і ХСН. Так, у осіб з ІХС та наявністю ХСН, МС і ЦД 2 типу порівняно з контролем найбільших патологічних змін зазнають такі показники, як ТхВ2/6-кето-ПГФ1_a, ТхВ2 цГМФ, тоді як в порівнянні з хворими на ІХС з явищами ХСН без патології вуглеводного обміну – ТхВ2, ендотелін-1, цГМФ; а порівняно з хворими на ЦД 2 типу і МС без ІХС – ендотелін-1, ТхВ2, ТхВ2/6-кето-ПГФ1_a. У хворих з суміщеною патологією ТхВ2 на 56,27 % перевищував рівень констрикторного простаноїда в групі А і на 34,04 % у групі С. Рівень ендотеліну-1 у групі В збільшувався в порівнянні з групами А і С на 47,96 і 36,58 %, відповідно. А вміст цГМФ у хворих з асоційованою патологією був на 11, 61 % нижчий, ніж у осіб без патології вуглеводного обміну. Таким чином, у осіб з асоційованою патологією спостерігається значене відхилення в регуляції судинного тонусу, а отже, – наростання постнавантаження на серце, більш виражене порушення морфофункціональних властивостей судинної стінки. Зважаючи на зазначене, можна припустити, що у цієї категорії пацієнтів ризик прогресування гіпертонічної хвороби, ІХС і ХСН вищий, ніж у хворих тільки на ХСН чи тільки на ЦД 2 типу і МС.

Порівняльний аналіз рівня ФНО-a і Іл-6 в сироватці крові в чотирьох обстежуваних групах дозволяє дійти висновку, що в осіб із сполученою патологією рівні зазначених цитокінів статистично суттєво відрізняються від їх рівня у здорових обстежуваних. У хворих групи С достовірних відмінностей рівня Іл-6 у порівнянні з контролем відмічено не було. Найбільших патологічних змін у порівнянні із здоровими особами у хворих із груп А і С зазнає такий параметр, як ФНО-a. У процесі дослідження у хворих групи В виявлено чіткий позитивний взаємозв'язок рівня ФНО-a зі ступенем тяжкості ХСН. Зафіксовано істотне підвищення рівня ФНО-a, починаючи з І ФК ХСН до ІІІ ФК. Підвищення вмісту ФНО-a максимально виражене у хворих з ХСН ІІІ ФК і перевищує в 1,6 раза його показник за наявності ХСН ІІ ФК. Виявлено зворотну кореляційну залежність між зниженням ФВ і підвищенням рівня ФНО-a в периферичній крові (r=0,42, P<0,05) у досліджуваних хворих з ХСН ІІІ ФК групи В, причому в зазначеній групі ця залежність більш виражена, ніж у хворих групи А (r=0,23, P<0,05). У пацієнтів групи С таких кореляційних залежностей не виявлено. У хворих групи В також зареєстрований позитивний взаємозв'язок між ФНО-a і ТхВ2 (r=0,73, P<0,001), який менш виражений у хворих груп А (r=0,17, P>0,05) і С (r=0,29, P<0,05). Встановлений взаємозв'язок побічно свідчить про значний вплив ФНО-a в розвитку ендотеліальної дисфункції, а значить, і прогресуванні ХСН у осіб із асоційованою патологією. Знайдено пряму кореляційну залежність між підвищенням рівня ФНО-a та рівнями загального ХС і ТГ у пацієнтів групи В (r=0,27, P<0,05), групи А (r=0,27, P<0,05), групи С (r=0,74, P<0,001). Зазначені факти дозволяють зробити висновок про вплив ФНО-a на порушення ліпідного обміну, ендотеліальної дисфункції, прогресування ХСН.

Узагальнюючи результати дослідження, необхідно констатувати, що у хворих із суміщеною патологією ефективним може бути тільки комплексне лікування, здатне разом з нормалізацією параметрів ліпідного і вуглеводного обмінів, АТ відновлювати баланс в системі цитокінів та ендотелійзалежних медіаторів.

Клінічні дослідження доводять, що при застосуванні вищезгаданої комплексної комбінованої терапії ФК серцевої недостатності (СН), що оцінювався за допомогою тесту шестихвилинної ходьби, зменшився у хворих усіх обстежених груп. Зниження ФК СН на один клас у 7 осіб (38,89 %) групи 1 відбулося вже при прийомі мінімальної дози лізінопрілу. При переході до середньої дози ФК СН додатково зменшився у 9 осіб (45,00 %) групи 2. У хворих, яких лікували лізиноприлом, у дозі, максимально наближеній до цільової, зареєстровано зниження ФК СН у 15 осіб (88,24 %) групи 3. Додавання мінімальних доз карведілолу до комплексного лікування, що включало прийом лізиноприлу в дозі 2,5 – 5,0 мг/д, приводило до додаткового збільшення кількості осіб, у яких відмічено зменшення ФК СН – на 8 (44,45 %) чоловік групи 4. У групі хворих, які одержували карведілол в дозі, максимально наближеній до цільової (група 5), зниження ФК виявилося ще більшим. Різниця в зменшенні кількості хворих, у яких ФК СН знизився на один клас, становила 6 чоловік в групах 4 і 5. Поліпшення ФК СН у 82    (90,11 %) обстежених з груп 1-5 не супроводжувалося побічними ефектами від застосування запропонованого комплексного лікування. Лише у 2 хворих при прийомі лізиноприлу в дозі 7,5 – 10 мг/д відмічено виникнення сухого кашлю. У 7 пацієнтів на етапі титрування зафіксовано зниження АТ до 90/60 мм рт.ст., яке супроводжувалося запамороченням. Ці прояви були усунені корекцією дози лізиноприлу. Випадків повної відміни препарату під час проведення даного дослідження не було. Вищезгадані факти свідчать про безпеку збільшення дози лізиноприлу до цільових рівнів за умови правильної технології титрування.

Поліпшення загальноклінічного стану обстежених хворих на ІХС з ознаками ХСН і наявністю ЦД 2 типу і МС одержало інструментальне підтвердження в перебігу дослідження особливостей впливу лізиноприлу на архітектоніку серця і внутрішньосерцеву гемодинаміку (табл.1). Поліпшення функції діастоли й систоли лівого шлуночка реєструвалися навіть у разі призначення малих доз лізиноприлу. При збільшенні доз від малих до середніх зареєстровано поглиблення позитивних зрушень таких показників, як КДО (Р<0,05), КСО (Р<0,05) і ФВ (Р<0,05). Ефективність застосування лізинопрілу по відношенню до функції (наявність достовірного поліпшення IVRT, E/A) діастоли в ході даного дослідження виявлялася тільки у разі призначення лізиноприлу в дозах, максимально наближених до цільових.