ЛІКУВАННЯ ДИСПЛАЗІЙ ЕПІТЕЛІЮ ШИЙКИ МАТКИ НА ТЛІ АДЕНОМІОЗУ У ЖІНОК ФЕРТИЛЬНОГО ВІКУ : ЛЕЧЕНИЕ дисплазии эпителия шейки матки НА ФОНЕ аденомиозом у женщин фертильного возраста

summary

Об’єкт, матеріали та методи дослідження. У відповідності до мети та завдань для визначення частоти ДЕШМ поєднаної з аденоміозом нами проведений ретроспективний аналіз результатів гістологічних досліджень препаратів після хірургічного лікування 496 хворих на аденоміоз.

Комплексне обстеження і лікування проведено у 150 хворих на ДЕШМ  у поєднанні з аденоміозом. Основну групу (І) склали 100 хворих. Основна група поділена на дві підгрупи: ІА – 70 хворих з ДЕШМ на тлі впливу інфекції і гормональних проявів, обумовлених аденоміозом; ІБ – 30 хворих з ДЕШМ на тлі гормональних змін, обумовлених аденоміозом, без  виявленої супутньої інфекції.

Групу порівняння (ІІ) склали 50 хворих з ДЕШМ, лікованих за загальноприйнятою методикою на тлі нерозпізнаного аденоміозу.

Контрольну групу (ІІІ) склали 20 практично здорових жінок.

Всі хворі були віком від  25 до 40 років (середній вік – 37,5 роки).

Загальноприйнята методика  лікування ДЕШМ включала:  Санацію статевих шляхів і ш/м, лікування запальних процесів інфекційного походження з використанням антибактеріальної терапії згідно загальноприйнятих протоколів, місцева санація, корекція імунної системи. Хірургічне лікування (діатермокоагуляція, кріодеструкція) проводилось без врахування даних УЗД та на тлі нерозпізнаного аденоміозу.

Запропонована нами методика обстеження хворих з  ДЕШМ обов’язково включала клінічне обстеження, УЗД органів малого тазу, кольпоскопію,  бактеріоскопічне, бактеріологічне, цитологічні, гістолог-гічні, вірусологічні та гормональні дослідження.

Для кольпоскопічного дослідження використовувався  кольпоскоп „Olympus” OSC-AW4  з 6–16-кратним збільшенням.  Бактеріоскопічні дослідження поводились після взяття матеріалу з поверхні шийки матки, а також екзоцервікальної ділянки, фіксація та фарбування мазків проводили за Папенгеймом. Цитологічні дослідження проводили після забору матеріалу шпателем Ейра, цервікальною щіточкою CERVEX-BRASH, та пристрою для самозабору матеріалу. Фіксацію препаратів проводили в суміші Нікіфорова, фарбування – поліхромом за Папаніколау в модифікації А.В.Руденко, Папенгейма, Романовського. Класифікацію цитопатологічних змін ЕШМ проводили за Папаніколау та за визначенням ступеню СiN .При СiN 2-3 проводилася цілеспрямована біопсія. Методом ПЛР до початку лікування визначалася ДНК  ВПЛ 6,11,16,18,31,33, 35, 56 типів, вірусу простого герпесу,  хламідій, мікоплазм, уреаплазм, трихомонад.    

  Функціональний стан ГГЯС оцінювали за результатами дослідження графіка базальної температури, тестів функціональної діагностики (симптом “зіниці”, “папороті”, натягання слизу), кольпоцитологічного дослідження та кількісного визначення вмісту гонадотропних та стероїдних  гормонів яєчників.

        Дослідження рівня гормонів у плазмі периферійної крові проводили радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реагентів фірми “IMMUNOTECH” (Франція), завдяки  застосуванню яких досягалася уніфікація і стандартизація процесу дослідження.       

Трансабдомінальне ультразвукове сканування органів малого тазу виконувалося на апаратах Aloka SSD-256 (виробництво Японія) і Radmir, які працюють в реальному масштабі часу з застосуванням лінійного і секторального датчиків з частотою 3,5 МГц, а також трансвагінального датчику з частотою 7,5 МГц.

Лікування ДЕШМ на тлі аденоміозу за нашою методикою включало: після уточнення діагнозу застосування гормональної терапії та санацію статевих шляхів і ш/м (за показами) і  фізіохірургічне лікування (кріодеструкція, діатермокоагуляція і діатермоконізація)         

 З метою вибору оптимального препарату для корекції гормональних порушень у хворих ГЭМ нами проводилося визначення індивідуальної чутливості до ряду гормональних препаратів (золадекс, диферелін, даназол, Депо-Провера, дюфастон, оргаметрил, примолют-нор, 17-ОПК, утрожестан, норколут, ригевідон, овідон, логест, нон-овлон, тамоксифен та ін.) по крові in vitro згідно способу лікування хворих ГЕМ, заснованого на оцінці функціонального стану АОС шляхом визначення ТДС крові як показника буферної «ємності» АОС.

         Результати досліджень та їх обговорення. Патологія шийки матки є однією з найпоширеніших захворювань в гінекології. За даними багатьох авторів (Е.В. Коханевич и соавт., 1997; Г.Н. Минкина и соавт., 2001; Е.Б. Силаева, 2007) патологія шийки матки діагностується у кожної третьої або четвертої жінки. Зростання передракової патології, істинним представником якої є дисплазія, призводить до збільшення захворюваності на рак шийки матки. Так, за даними ВООЗ, протягом останніх 10 років у жінок фертильного віку захворюваність на рак шийки матки зросла у 2 рази.

         Разом з тим, за останні роки значно поширився генітальний ендометріоз, який в структурі гінекологічних захворювань займає друге місце після запальних процесів (В.І. Грищенко та співав., 1997; Т.С. Дивакові, 2000; М.М. Дамиров, 2004).

         Співставлення частоти патології шийки матки і генітального ендометріозу свідчить про те, що у значної частини гінекологічних хворих є поєднання патології шийки матки і аденоміозу (Л.В. Адамян и соавт., 1998; В.И. Коновалов и соавт., 2001, 2002). У зв’язку із цим ми провели ретроспективний аналіз 496 історій хвороби тих пацієнток, що були оперовані з приводу аденоміозу і визначили, що у багатьох жінок мають місце поєднані патологічні процеси такі як дисплазія епітелія шийки матки і аденоміоз. При обстеженні і лікуванні таких хворих використовувались загальноприйняті методи. Так, в діагностиці дисплазій обов’язково використовували біопсію, а в лікуванні – фізіохірургічні методи (електрокоагуляція, діатермоконізація, кріодеструкція, лазерна вапоризація) не враховуючи негативний вплив цих методів на перебіг аденоміозу. Саме тому актуальним стало питання вибору методів діагностики і лікування у хворих з дисплазією епітелія шийки матки і аденоміозом (Є.В. Коханевич та співав., 1995; Л.В. Адамян и соавт., 1998; Н.И. Кондриков, 1999).

         Надалі ми намагались визначити етіопатогенетичні чинники, що сприяли розвитку патології шийки матки на тлі аденоміозу.

Нами проведено ретроспективний аналіз 496 історій хвороб для з'ясування частоти змін і характеру патології епітелію шийки матки у жінок, прооперованих з приводу аденоміозу. Хворі прооперовані в обсязі: гістеректомія з додатками - 283, гістеректомія з маточними трубами (з збереженням яєчників) - 113, гістеректомія з збереженням одного яєчника – 71, гістеректомія без додатків – 29. Результати ретроспективного аналізу показали, що патологія епітелію шийки матки широко розповсюджена у хворих, прооперованих з приводу генітального ендометріозу, частота її у даної категорії хворих складає 84,0%; ДЕШМ патогістологічно підтверджено у 11,2%; крім того у 78 хворих в анамнезі визначено лікування патології шийки матки методами фізіохірургічного лікування але гістологічний діагноз не було визначено.

        При проведенні аналізу клініко-анамнестичних даних досліджуваних жінок встановлено, що розподіл жінок за віком у всіх групах був ідентичним  і коливався в межах від 25 до 40 років.

Основним клінічним проявом ГЕ були больовий синдром (64%), маткові кровотечі (72%), порушення менструального циклу (32%), що носили різний характер - від маткових кровотеч до аменореї. Середній вік менархе хворих з ДЕШМ поєднаної з аденоміозом основної групи склав 13,6 ± 0,4 роки. Проведений аналіз  не виявив суттєвої залежності між віком настання менархе та ступенем дисплазії серед хворих основної групи. Вік менархе коливався від 10 до 17 років, однак мало місце збільшення кількості жінок з раннім менархе та порушеннями ОМЦ з періоду менархе. У більшості жінок вказані порушення виникали у пізньому репродуктивному віці, та були пов’язані з пологами, абортами, самовільними викиднями, оперативними втручаннями.

В структурі порушень менструального циклу у жінок з ДЕШМ на тлі аденоміозу переважала гіперполіменорея (72%). Як свідчать результати проведеного клінічного аналізу, більшість жінок в основній і порівняльній групах знаходилася у віці від 20 до 29 років (81,2%). Звертає на себе увагу велика кількість перенесених запальних захворювань геніталій – хронічні аднексити 38% і 34%; високий відсоток жінок з медичними абортами в анамнезі в обох групах.

При обстеженні жінок основної і порівняльної груп відповідно діагностовані екстрагенітальні захворювання у стадії ремісії – захворювання шлунково-кишкового тракту (29% і 24%), сечовидільної системи (9,0% і 14%), ендокринної системи (4,0% і 6,0%), ЛОР-органів (14% і 12%), серцево-судинної системи (3,0% і 4,0%), дихальної системи (3,0% і 6,0% відповідно).      

 Аналіз рівня гормонів хворих основної та контрольної групи показав, що в 78 із 100 жінок (78%) основної групи має місце порушення ритмів секреції ФСГ, ЛГ, прогестерону та естрадіолу. Окрім того, у жінок основної групи, має місце порушення секреції основних гормонів ГГЯС у порівнянні зі здоровими жінками (контрольна група). Зокрема, в основній групі відмічається достовірне підвищення вироблення ФСГ, ЛГ та естрадіолу у фолікулінову фазу (р<0,05), концентрації прогестерону й пролактину  в I фазу менструального циклу були в межах таких, як у здорових жінок (р>0,05). У лютеїнову фазу менструального циклу було відзначене підвищення рівня секреції ФСГ, ЛГ, естрадіолу й зниження концентрації прогестерону у хворих основної групи в порівнянні зі здоровими жінками (дані статистично достовірні, р<0,05), при відсутності достовірних розходжень рівня пролактину (р>0,05).

        Доведено, що при ЦІН та РШМ більше ніж у 95–99 % уражень виявляють ДНК ВПЛ. Одним з провідних факторів ризику прогресії ПВІ є тип вірусу.  Прогресування патологічного процесу до ЦІН ІІІ та РШМ, як правило, пов’язане з високоонкогенними типами ВПЛ.

        Нами було проведено цитологічне дослідження на наявність койлоцитозу в вагінальних мазках та вивчення частоти виявлення різних типів ВПЛ методом ПЛР відповідно до ступеня важкості ЦІН. Аналіз результатів досліджень ДНК ВПЛ методом ПЛР  показав, що вірус папіломи людини  виявлено у 91,7±2,6 % пацієнток з патологією шийки матки.  При цьому ВПЛ низького ступеня онкогенного ризику виявили у 57,5±2,7 % хворих, помірного ступеня ризику – у 29.7%, високого ступеня - у 29.1% хворих. Причому достовірно частіше ВПЛ низького ступеня онкогенного ризику виявили у хворих з ЦІН І та ЦІН ІІ (54,6±7,5 % та 38,0±6,8 % відповідно).

       За результатами експрес-діагностики, що включала клінічну оцінку характеру  піхвового секрету, визначення рН піхвових виділень, амінний тест,  наявність „ключових” клітин та дані бактеріоскопії було підтверджено бактеріальний вагіноз у 20% пацієнток  І-А та 22% пацієнток ІІ групи. У 10 % та 12% пацієнток відповідно І-А та ІІ груп виявлена контамінація піхви грибами роду Candida.  Часте  поєднання бактеріального вагінозу та генітального кандидозу у хворих на ЦІН свідчить про наявність спільних  механізмів генезу цих захворювань (порушення піхвового мікробіоценозу та місцевих факторів захисту), що дає підставу характеризувати їх як клінічні прояви імунологічної недостатності при ПВІ шийки матки.

Виявлені цервіцити, спричинені уреаплазмами та мікоплазмами (7,1 % та 4,0 % відповідно в І-А та ІІ групах). Уреаплазмоз вірогідно частіше  виявляли у пацієнток І-А групи.

При хронічних запальних процесах поряд із запальною атипією виявлені яскраво виражені дистрофічні зміни в епітеліальних клітинах. В цитограмах спостерігалась підвищена кількість нейтрофілів із зруйнованою цитоплазмою, наявність трихомонад та різних мікроорганізмів: коків, коротких і тонких бацил, позалейкоцитарних диплококів, стрептококів, дифтероїдоформних паличок .

Проведені дослідження показали, що у хворих підгрупи І-А та ІІ групи (тобто на тлі інфекції) після використання розширеної кольпоскопії поля дисплазії, папілярна зона дисплазії і передпухлинна зона трансформації проявляються лише після дії оцтової кислоти, що свідчить про те, що ці види дисплазії обумовлені гіперплазією і проліферацією метаплазованого епітелію, тобто за рахунок клітин субциліндричного епітелію. Це обумовлено відповіддю резервного епітелія на дію переважно папіломавірусної інфекції. В підгрупі І-Б (на тлі неінфікованого цервіковагінального біотопу переважали варіанти дисплазії багатошарового плоского епітелію.

Зіставлення результатів цитологічного та гістологічного методів дослідження показало зворотну залежність між кількістю хибнонегативних результатів та ступенем тяжкості гістологічних змін в епітелії шийки матки. Найбільша кількість хибнонегативних мазків спостерігалася при ЦІН І (31,8±7,0 %), у той час, як кількість позитивних цитологічних висновків при ЦІН ІІІ досягала 94,1±2,9 %.

Визначення розмірів та ехоструктури матки у різні фази менструального циклу виявило максимальні зміни безпосередньо перед менструацією (за 3-5 днів) і протягом 5-6 днів менструації. Далі ультразвукові ознаки значно зменшуються, що і обумовило терміни обстеження пацієнток  на 3-6 день циклу. Аналіз даних свідчить про достовірне збільшення розмірів тіла матки порівняно з контролем (р<0,05) у пацієнток підгрупи І-А та  I-Б, що свідчить про те, що в обох підгрупах основної (І) групи  ендогенний фактор (гіперестрогенемія) мав однаковий вплив на матку, незалежно від наявності чи відсутності екзогенного фактора запалення в підгрупі І-А та відсутність його в підгрупі І-Б.

 Під час біманульного обстеження знаходили розміри матки в підгрупах І-А та  I-Б  відповідно до 9-10 і 11-12 тижнів вагітності. Переважно  відзначено рівномірне збільшення матки із збереженням її рівних контурів. Наслідком цих змін стала шароподібна форма тіла матки.

    Характерною ультразвуковою ознакою аденоміозу є (симптом „віденського сира”) неоднорідність ендометрія (анехогенні включення діаметром 2-5 мм порожнини, діаметром 6-10 мм.), тому що в основній групі ця ознака виявлялась більше як у 80% хворих. Між хворими підгруп I-А та  I-Б  достовірної різниці за даною ознакою не виявлено.

  Слід відзначити наростання асиметрії товщини передньої та задньої стінок матки  у хворих основної групи порівняно з показниками у контрольній групі.

Наявність однорідних і неоднорідних ділянок підвищеної ехогенності (діаметром 2-4 мм)  у хворих на аденоміоз пацієнток є також характерними, а в пацієнток з контрольної групи ділянки однорідної підвищеної щільності  виявлялися лише у кожної 5 жінки .

До характерних рис аденоміозу слід також відносити „покресленість” базального шару міометрію, яка виявилась у 100% жінок основної групи і групи порівняння. При цьому частота виявлення вираженої „покресленості”  значно переважає і становить 82,0 і 86,0% у групах відповідно.

Вираженість симптомів аденоміозу значно зменшувалась після 7-9 дня менструального циклу. Відповідно  зменшувались розміри тіла матки, відзначалося стихання скарг пацієнток.   При ультразвуковому дослідженні органів малого тазу в основній групі хворих діагностовано інфільтративну форму аденоміозу у 22,6%, вузлову – у 11,4%, інфільтративно-вузлову – у 8,7% випадків.

 На першому етапі лікування пацієнток основної групи І-А підгрупи, незалежно від ступеня тяжкості ураження шийки матки, проводили лікування виявленої протозойної та бактеріальної інфекції, враховуючи особливості асоціатів.

Покращення кольпоскопічної картини та цитологічних мазків з шийки матки спостерігали вже після першого етапу етіотропної терапії ЗПСШ і досягало максимальної вираженості через 6 тижнів після закінчення повного курсу лікування. Кольпоскопічно регресували ознаки запалення, гіперемії, зменшувалася травматичність шийки матки, патологічні виділення. На другому етапі терапії приступали безпосередньо до впливу на ВПЛ, як етіологічний агент ЦІН. З цією метою застосовували вітчизняний препарат рекомбінантного б2b-інтерферону людини–(Лаферон). Застосування інтерферону супровод-жувалось покращенням результатів ПЛР, яка свідчила про відсутність ВПЛ у частини хворих.    

 На наступному третьому етапі  виконували фзіохірургічне лікування дисплазії епітелія шийки матки (кріодеструкція, діатермокоагуляція, діатермоконізація) після гістологічного дослідження біопсійного матеріалу.