Оптимізація лікування надмірних маткових кровотеч з урахуванням порушень в системі гемостазу у жінок в ПРЕМЕНОПАУЗІ : Оптимизация лечения чрезмерных маточных кровотечений с учетом нарушений в системе гемостаза у женщин в пременопаузе

summary

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для вивчення частоти, структури, особливостей преморбідного фону та клінічного перебігу надмірних маткових кровотеч у жінок в пременопаузі проведено ретроспективний клініко-статистичний аналіз 7162 медичних карт стаціонарних хворих.

Комплексно обстежено 111 жінок пременопаузального віку. Всі жінки були поділені на дві групи. І група (основна) – 81 жінка з надмірними матковими кровотечами пременопаузального віку; ІІ група (контрольна) – 30  жінок пременопаузального віку без патології ендометрія та явної соматичної і гінекологічної патології. Основна група, в свою чергу, була розділена на дві підгрупи: 1а підгрупа – 41 жінка пременопаузального віку із надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру (дисфункціональні ановуляторні маткові кровотечі); 1b підгрупа – 40 жінок пременопаузального віку із надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг симптомної фіброміоми матки.

13 жінок 1а підгрупи (1а1 підгрупа) і 17 жінок 1b підгрупи (1b1 підгрупа) основної групи отримували традиційне лікування (з лікувальною та діагностичною метою було виконане фракційне вишкрібання слизової оболонки порожнини матки, антианемічні, гемостатичні та загальнозміцню-вальні засоби). У комплекс лікувальних заходів були включені препарати заліза, фолієва кислота, діцинон, вікасол та вітаміни групи В (В₁, В₆,), аскорбінова кислота, токоферол та ін.

28 жінок 1а підгрупи (1а2 підгрупа) і 23 жінки 1b підгрупи (1b2 підгрупа) основної групи отримували запропонований нами комплекс лікувальних заходів, який включав: 1) місцеве застосування (після отримання результату патогістоло-гічного дослідження) гестагена левоноргестрела (ЛНГ) у вигляді левоноргестрел-рілізінг-системи “Мірена”; 2) для корекції виявлених порушень в системі загального гемостазу, фібринолізу та протеолізу призначали спиртову настоянку арніки гірської 1:10, яку вживали по 30-40 крапель 3 рази на день впродовж 2-3 тижнів; 3) для корекції метаболічних розладів та порушень функціонального стану печінки використовували хофітол - 2 капсули 3 рази на день впродовж 4 тижнів.

Загальноклінічне дослідження складалось з вивчення скарг хворих, анамнезу, частоти і характеру екстрагенітальної патології, перенесених опера-тивних втручань. Дослідження об’єктивного статусу: загальний огляд хворих, при якому оцінювався характер статури, стан шкіри (наявність гірсутизму, стрій, акне, гіперпігментації), ріст та вага пацієнток, з наступним обчисленням індексу маси тіла (ІМТ) за формулою ІМТ = маса тіла (кг)/ріст² (м²) за G.Brey (1978). Значення ІМТ від 18 до 25 кг/м² розцінювалися, як показник нормальної маси тіла, більше 25 кг/м², але менше 30 кг/м² – як надлишкова маса, ІМТ 30 кг/м² і більше - як ожиріння.

Ультразвукове сканування органів малого тазу виконувалось на апараті “Aloka SSD-1400” (Японія) із використанням трансвагінального датчика  та трансабдомінального. Визначались розміри матки, структура міометрія, наявність міоматозних вузлів, їх розмір, локалізація. Особлива увага приділялась оцінці середнього маткового ЕХА (М-ехо). Оцінювалася його ехогенність, структура, величина передньо-заднього розміру. При досліджені яєчників, крім їх розмірів, оцінювалась товщина капсули, стан фолікулярного апарату і строми яєчників.

Функціональний стан гіпофізарно-яєчникової системи вивчено шляхом визначення рівня білкових (фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), лютеінізуючий гормон (ЛГ)) та стероїдних гормонів (естрадіол (Е₂), прогестерон (П), тестостерон (Т)) в сироватці крові методом імуноферментного аналізу з використанням наборів реагентів: “Гонадотропин ИФА-ФСГ”; “Гонадотропин ИФА-ЛГ”; “ИФА-АФ-Естр”; “Стероїд ИФА-прогестерон”; “Стероїд ИФА-тестостерон”  за традиційною методикою. Отримані результати порівнювали із відповідними нормативними показниками.

Ліпопротеїдний спектр (ЛП) сироватки крові оцінено шляхом визначення основних ліпідних параметрів, а саме холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ). Визначення зазначених ліпідних показників виконувалось з використанням стандартних методик на біохімічному аналізаторі.

Стан тромбоцитарно-судинного гемостазу, відсоток адгезивних тромбоцитів, індекс спонтанної агрегації тромбоцитів, загальний коагуляційний потенціал крові, фібринолітичну активність плазми, потенційну активність плазміногена, рівень фібриногену, активність антитромбину ІІІ визначали за традиційними методиками.

Комісією з питань біоетики БДМУ  встановлено, що дослідження виконано з дотриманням основних біоетичних норм (Протокол №29 від 11.09.2008 р.)

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на персональному комп’ютері за допомогою стандартного програмного пакету “Statistica-5.5” для Windows-XP. Порівняння та визначення вірогідності відмінностей у вибірках, які містили кількісні показники, проводили за коефіцієнтом Сть’юдента, а які містили якісні ознаки за коефіцієнтом Фішера.

Результати досліджень та їх обговорення. Ретроспективний клініко-статистичний аналіз показав, що відсоток надмірних маткових кровотеч у жінок пременопаузального віку м. Чернівці та Чернівецькій області залишається сталим. Ускладнені пологи, внутрішньо-маткові втручання у зв’язку зі штучним перериванням вагітності, ревізія порожнини матки після мимовільних викиднів слід розглядати як преморбідний фон у розвитку гіперпластичних процесів. Фактором, що сприяє розвитку даної патології є зниження реактивності організму жінок у зв’язку з великим спект-ром перенесених і супутніх екстрагенітальних та генітальних захворювань.

Середній вік в першій підгрупі основної групи складав 45,95±0,40 років, в другій підгрупі - 46,32±0,48 років. В контрольній групі досліджуваних жінок середній вік становив 46,5±0,40 років, що вірогідно не відрізнялося (р > 0,05). Звертала на себе увагу питома вага екстрагенітальних захворювань та відмічалися ознаки порушення жирового обміну. Наявність екстрагенітальної патології ускладнює вибір лікувальної тактики, оскільки деякі стани є протипоказані для призначення системної гормонотерапії. Слід відмітити, що у жінок основної групи, в анамнезі яких були оперативні втручання на органах черевної порожнини, надмірні маткові кровотечі виникали у 1а підгрупі у 52,5 ±7,90% (р<0,001), у 1b – у 36,5 ±7,96% (р<0,01). У жінок контрольної групи операції на органах черевної порожнини були тільки у 10,0±5,48%. У зв’язку з цим можна зробити висновок, що оперативні втручання могли бути провокуючим чинником у розвитку даної патології.

Встановлено, що серед хворих із надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру кількість жінок із надмірною масою тіла у 3,10 рази вища, ніж жінок із нормальною вагою (p<0,001). У групі жінок із надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг міоми матки ми також спостерігали значне переважання хворих із надмірною вагою (ІМТ>25) - у 2,08 рази (p<0,001). Індекс маси тіла (ІМТ) у практично здорових жінок становив 24,56±0,20, у той час коли середній ІМТ у групі жінок із надмірними матковими кровотечами дисфунк-ціонального характеру був на 9,12% (p<0,001), а у хворих із надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг фіброміоми матки на 10,02% вищим, ніж у жінок контрольної групи (p<0,001). Середній показник ІМТ у 1а підгрупі основної групи склав – 26,8±0,20 кг/м² (р<0,001), у 1b підгрупі – 27,02± 0,51 кг/м² (р<0,001) та 24,56±0,20 кг/м² – у контрольній групі. У більшості хворих характер розподілу жирової клітковини свідчив про наявність абдомінального ожиріння, при якому ри-зик розвитку раку тіла матки зростає приблизно у 6 раз. Оскільки даний тип ожи-ріння є одним з основних проявів метаболічного синдрому, нас зацікавила роль пору-шень обміну ліпідів при надмірних маткових кровотечах пременопаузального віку.

Беручи до уваги, що клінічні прояви не співпадають із початком розвитку гіперплазії, яка є морфологічним субстратом кровотеч, нами простежено тривалість захворювання. Встановлено, що порушення менструального циклу коливалося від 3 місяців до 1,5 року Порушення менструального циклу впродовж 3-6 місяців відмічалося у 16 (39,02%±7,62) жінок 1а підгрупи та у 17 жінок 1b підгрупи (42,5%±7,82), 6-12 місяців – у 14 (35%±7,45) пацієнток 1а підгрупи і 10 жінок (25%±6,85) 1b підгрупи, більше 12 місяців – 11 жінок (26,83%±6,92) 1а підгрупи та 13 жінок (32,5%±7,41) 1b підгрупи.

У більшості жінок досліджуваних груп, вказані порушення виникали у пізньому репродуктивному віці, та були пов’язані з пологами, абортами, самовільними викиднями, оперативними втручаннями, стресовими ситуаціями. Аналізуючи дані, ми знайшли вірогідну різницю (р<0,05), яка вказує на те, що кількість вагітностей, внутрішньоматкові втручання при виконанні абортів, мимовільне переривання вагітності без сумніву, можна розглядати як преморбідний фон у розвитку надмірних маткових кровотеч та гіперпластичних процесів в пременопаузальному періоді.

Тривалі менометрорагії призводили до розвитку постгеморагічної анемії. Так у 1а підгрупі анемії становили 21,95%±6,46 (9 жінок) і 13 пацієнток (32,5%±7,41) 1b підгрупи. У контрольній групі анемії не було.

При дослідженні ліпідного спектру сироватки крові у хворих з надмірними матковими кровотечами пременопаузального віку відмічено підвищення середніх рівнів основних ліпідних показників порівняно із практично здоровими жінками цього вікового періоду. Необхідно відмітити, якщо у жінок із надмірними матковими кровотечами і нормальною масою тіла спостерігалась лише тенденція до збільшення рівня загального холестерину та тригліцеридів у сироватці крові, то у жінок із надмірною масою тіла ці відмінності були вірогідними (p<0,001).

При дослідженні концентрації ліпополіпротеїдів у сироватці крові хворих із надмірними матковими кровотечами було виявлено вірогідне підвищення рівнів ліпополіпротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у 1,28 (у 1а групі (p<0,001) та у 1,36 рази (у 1b групі (p<0,001) порівняно із практично здоровими жінками відповідного віку. Крім підвищення атерогенних фракцій ліпополіпротеїдів (ЛПНЩ) мало місце вірогідне зниження у сироватці крові концентрації ліпополіпротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (на 17,33% (p<0,05, n=52) та 21,33% (p<0,05, n=53) відповідно. Слід відмітити, що у хворих із надмірними матковими кровотечами і надмірною мА-сою тіла відмічаються більш низькі показники ЛПВЩ порівняно з хворими з нор-мальною масою тіла, у яких вміст цих фракцій ліпополіпротеїдів мав лише тенден-цію до зниження у порівнянні із контрольною групою, але вірогідно не відрізнявся.

Досліджуючи білоксинтезуючу функцію печінки ми встановили, що у жінок із надмірними матковими кровотечами пременопаузального віку концентрація загального білка у сироватці крові була нижчою, ніж у групі практично здорових жінок (p<0,01). Концентрація альбуміну у сироватці крові була вірогідно нижчою у жінок із даною патологією. При цьому більш низькі рівні альбуміну у сироватці крові спостерігались у хворих із надмірною масою тіла як у групі з надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру (p<0,001), так і у групі хворих із надмірними кровотечами, які ускладнили перебіг міоми матки (p<0,001) у порівнянні із хворими із нормальним індексом маси тіла та групою контролю.

Аналізуючи детоксикуючу функцію печінки, ми відмітили, що рівень загального білірубіну у сироватці крові хворих із надмірними матковими кровотечами пременопаузального віку був вірогідно вищим (p<0,001), ніж у практично здорових жінок цього віку і це підвищення відбувалося в основному за рахунок непрямої фракції білірубіну, що свідчить про недостатню функціональну здатність печінки. Так, рівень непрямого білірубіну у хворих 1а групи був на 46,74% вищим ніж у групі контролю (p<0,001). У хворих 1b групи цей показник був вищим на 43,91% (3,53 г/л у контролі проти 5,08 г/л у жінок із матковою кровотечею; p<0,001).

При дослідженні рівнів гонадотропінів отримано наступні результати: у хворих із надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру рівень ФСГ був на 10,18% вищим, ніж у практично здорових жінок, але вірогідно не відрізнявся (p>0,05). Аналогічна картина спостерігалась і у групі хворих із надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг міоми матки (рівень ФСГ дещо підвищувався, але був невірогідним (p>0,05). Рівень ЛГ підвищився до 35,17% у 1а групі (26,06±1,36 МО/л проти 19,28±2,50 МО/л; p<0,05) та до 36,26% у 1b групі (26,27±0,75 МО/л проти 19,28±2,50 МО/л; p<0,01) у порівнянні із групою контролю.

Індекс ЛГ/ФСГ у жінок з надмірними менометрорагіями пременопау-зального віку коливався від 2,39±0,45 у жінок з нормальною масою тіла до 2,59±0,14 у пацієнток з надмірною масою тіла (у середньому 2,53±0,17) (p<0,01). Це свідчить про наявність ановуляції у даній групі хворих, яка у подальшому призводить до персистенції фолікула і розвитку гіперестрогенемії. У групі жінок із надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг симптомної міоми матки та підви-щеним індексом маси тіла цей показник був також статистично вірогідно вищим, порівняно із практично здоровими жінками цього віку і становив 2,20±0,09 (p<0,05).

При дослідженні вмісту стероїдних гормоні у сироватці крові хворих обсте-жених клінічних груп ми встановили підвищення рівнів естрадіолу (Е₂) (p<0,001). Слід відмітити, більш виражене підвищення рівня Е₂  у жінок із нормальною масою тіла на 47,00% (p<0,01) порівняно із жінками з підвищеним індексом маси тіла, де концентрація Е₂ збільшувалась лише на 33,00% (p<0,01). Рівень естрадіолу у групі пацієнток з надмірними менометрорагіями, які ускладнили перебіг симптомної міоми матки був також у середньому на 39,07% вищим ніж у контролі (p<0,001). У хворих як 1а так і 1b групи з надмірною масою тіла рівень естрадіолу був вірогідно нижчим, ніж у жінок із менометрорагіями та нормальною масою тіла і становив 268,92±9,36 пмоль/л у 1а групі та 270,65±4,71 пмоль/л у 1b групі.

Проведені дослідження встановили різке зниження рівня прогестерону у сироватці крові у хворих із надмірними менометрорагіями пременопаузального віку. У пацієнток кровотечами дисфункціонального характеру середнє значення вмісту прогестерону було у 3,92 рази нижчим, ніж у практично здорових жінок (p<0,001) і коливалось від 2,34±0,31нмоль/л у жінок з нормальним індексом маси тіла до 1,55±0,17 нмоль/л у пацієнток з надмірною вагою. У групі хворих з надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг міоми матки ми відмічали подальше зниження рівня прогестерону у сироватці крові. Так, рівень прогестерону в цій групі був меншим у середньому у 4,15 рази (1,70±0,24 нмоль/л проти 7,06±1,58 нмоль/л; (p<0,001) відносно групи контролю. При цьому найбільш вираженим було зниження вищевказаного показника у хворих з надмірною масою тіла (у 5,74 рази; (p<0,001), у той час, коли у пацієнток з нормальним індексом маси тіла цієї групи рівень прогестерону знижувався у 2,54 рази (p<0,001).

У хворих як 1а (p<0,01) так і 1b (p<0,001) групи нами виявлено вірогідне підвищення рівня тестостерону у сироватці крові, порівняно з показниками контрольної групи. Окремо слід відмітити, якщо у пацієнток із менометрорагіями і нормальною масою тіла рівень тестостерону хоча і був дещо вищим, ніж у практично здорових жінок, але вірогідно не відрізнявся, то у жінок із підвищеним індексом маси тіла вміст тестостерону був на 69,48% вищим у хворих 1а групи (p<0,001) і на 70,77% вищим у пацієнток 1b групи (p<0,001).

Традиційно, незалежно від віку хворої та форми захворювання, що супровод-жується матковою кровотечею, першим етапом лікувальних заходів та основним методом діагностики є роздільне вишкрібання слизової оболонки порожнини матки з наступним призначенням гормональної терапії, спрямованої на пригнічення продукції гіпофізом гонадотропних гормонів, а саме гестагенних препаратів.

Основною метою лікування є профілактика рецидиву кровотеч. Слід відмітити, що за даними наших досліджень у хворих пременопаузального віку вибір методу гормонотерапії ускладнюється в зв’язку з високою частотою метаболічних порушень та супутніх екстрагенітальних захворювань, які суттєво розширюють спектр протипоказань до призначення гестагенів. У зв’язку з цим було досліджено ефективність комплексу лікувальних заходів при надмірних маткових кровотечах пременопаузального віку шляхом місцевого застосування гестагену левоноргестрелу у вигляді левоноргестрел-рілізінг-системи (“Мірена”), прийому таблеток «Хофітол» (по 2 табл. 3 рази в день впродовж чотирьох тижнів) та 20-25 крапель настоянки арніки гірської на молоці (або воді) за 15-20 хв. до прийому їжі тричі на день впродовж 14 днів.

Після повного клініко-лабораторного обстеження вказаний спосіб лікування був застосований у 51 жінки пременопаузального віку: зокрема у 28 (1а.2 підгрупа) із надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру та у 23 жінок (1b.2 підгрупа із надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг симптомної фіброміоми матки. Групи порівняння склали хворі, яким проводилось традиційне лікування (13 жінок 1а підгрупи (1а.1 підгрупа) і 17 жінок 1b підгрупи (1b1 підгрупа) основної групи (з лікувальною та діагностичною метою було виконане фракційне вишкрібання слизової оболонки порожнини матки, антианемічні, гемостатичні та загальнозміцнювальні засоби). У комплекс лікувальних заходів були включені препарати заліза, фолієва кислота, діцинон, вікасол та вітаміни групи В (В₁, В₆,), аскорбінова кислота, токоферол та ін.).

Контроль ефективності проведеного лікування, який складався з оцінки гінекологічного статусу та менструальної функції, ультразвукового сканування із використанням трансвагінального та трансабдомінального датчиків і проводили через 6, 12 місяців після встановлення вищевказаної внутрішньо- маткової системи. Відображення від стінок порожнини матки і ендометрія на 5-7 день циклу, що не перевищувало 7-8 мм вважалось за норму М-еха.

В ході проведеного дослідження були отримані наступні результати: через 6 місяців після встановлення левоноргестрел-рілізінг системи всі жінки обох підгруп відмітили значне зменшення об’єму та тривалості менструальної крововтрати. Середня тривалість менструацій в 1а.2 підгрупі становила 3,3±1,1 і у 1b.2 підгрупі - 3,4±1,2 день.

Менструальні виділення у всіх жінок були незначними. У 26 пацієнток 1а.2 підгрупи (92,86%) та у 20 (86,96 %) жінок 1b.2 підгрупи менструації були безболісними. 2 жінки (7,14%) 1а.2 підгрупи та 3 пацієнтки (13,04%) 1b.2 підгрупи відмічали незначні ниючі болі внизу живота, що не потребувало застосування знеболюючих препаратів. У 23 пацієнток (82,14%) 1а.2 підгрупи і у 20 (86,96%) жінок 1b.2 підгрупи  відмічався регулярний менструальний цикл з середньою його тривалістю 28,7±2,1 дні. Нерегулярний менструальний цикл з тенденцією до його подовження від 31 до 40 днів спостерігався у 5 (17,86%) хворих 1а.2 підгрупи та у 5 жінок (21,74%) 1b.2 підгрупи. Слід зазначити, що у 19 жінок (67,86%) 1а.2 підгрупи і у 17 (73,91%) жінок 1b.2 підгрупи визначались незначні між менструальні кров’янисті виділення темного кольору з середньою тривалістю 4,1±1,2 днів які на нашу думку пов’язані з секреторною трансформацією ендометрія на фоні місцевої дії високих концентрацій левонор-гестрела на гіперпластично змінену слизову оболонку матки та відображає перехідний стан ендометрія від активного до атрофічного. Значну роль в даному явищі відіграє підвищення проникності і ламкості ендометріальних судин.

Через 12 місяців застосування левоноргестрел-рілізінг системи середня тривалість менструацій становила 2,2±0,6 в 1а.2 підгрупі і в 1b.2 підгрупі – 2,3±0,7 днів. Стійка аменорея спостерігалась у 8 (28,57%) пацієнток 1а.2 підгрупи та у 4 (17,39%) жінок 1b.2 підгрупи, олігоменорея у 20 (71,43%) і у 19 (82,61%) 1а.2 і 1b.2 підгруп, відповідно.

У всіх досліджуваних жінок менструації були безболісними, але у 1 (3,57%) пацієнток 1а.2 групи та 2 (8,70%) хворих 1b.2 групи відмічались періодичні ниючі болі внизу живота, що було пов’язано з персистенцією фолікулів та утворенням невеликих фолікулярних кіст яєчників, які після відповідного лікування регресували. У двох жінок (7,14%) 1а.2 групи та у 1 (4,35%) пацієнтки 1b.2 групи  після 1 року застосування левоноргестрел-рілізінг системи визначались незначні міжменструальні кров’янисті виділення темного кольору з середньою тривалістю 3,1±0,7 днів

У жінок 1b підгрупи в структурі міометрія було виявлено від 1 до 3 міоматозних вузлів інтерстиціальної та субсерозно-інтерстиціальної локалізації, розміри яких до лікування коливались від 8 до 25 мм (15,6±4,9 мм). У 18 (78,26%) жінок з надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг симптомної міоми матки в пременопаузі  через 12 місяців  лікування ми відмітили зменшення розмірів та кількості фіброматозних вузлів. У 7 (21,74%) жінок цієї ж групи розміри фіброматозних вузлів не зазначали змін ні як в бік збільшення, ні у бік зменшення. На протязі проведеного лікування суттєвих змін в соматичному статусі досліджуваних  жінок нами не виявлено.

Через 6 місяців від початку лікування встановлено регресію гіперплазії ендометрія (за даними трансвагінальної ехографії).

Так, у хворих  1а.2 підгрупи  товщина ендометрію була у межах норми та становила 5,2±0,34 мм в проліферативну фазу менструального циклу. У жінок 1b.2 групи товщина М-еха становила 5,4±0,46 мм. М-ехо характеризувалось однорідною структурою з чіткими, рівними контурами базального шару та ехогенністю, що відповідала фазі менструального циклу. Через 12 місяців після проведеного комплексу лікувальних заходів товщина ендометрію прогресивно знижувалася і становила 3,2±0,25 та 3,1±0,67 мм , відповідно у 1а.2 та 1b.2 групах.

Таким чином, застосування запропонованого нами комплексу лікувальних заходів з використанням внутрішньоматкової левоноргестрел-рілізінг системи  «Мірена» з метою лікування та профілактики надмірних маткових кровотеч у пременопаузі є достатньо ефективним, мінімізує системні впливи левоноргест-релу, при вираженій місцевій дії, призводить до зменшення товщини ендометрію і, як результат, до зменшення тривалості кровотечі та профілактики її рецидиву.

Оцінюючи ефективність впливу на загальний коагуляційний потенціал крові встановлено, що у хворих, яким проводився запропонований нами комплекс, час рекальцифікації зменшувався на 15,80% порівняно з звичайним лікуванням
(p_1-2<0,001) і практично не відрізнявся від контрольних даних (p>0,05). Протромбіновий та тромбіновий час також вірогідно знижувались. Так, тривалість протромбінового часу зменшувалась на 12,64% (p_1-2<0,01), а тромбінового на 7,53% (p_1-2>0,05) відносно даного показника у жінок, які отримували типове лікування, що приводило до нормалізації даних параметрів.

Необхідно зазначити, що при цьому нами відмічено значне зниження відсотку адгезивних тромбоцитів (ВАТ) та індексу їх спонтанної агрегації (ІСАТ), тобто відбувалося зменшення їх функціональної активності. Так, ВАТ у групі хворих, які отримували запропоноване нами лікування зменшувався на 39,87% (p<0,001), на 16,51% був нижчим, ніж у жінок, які отримували традиційне лікування (p_1-2<0,001) і практично (на 6,84%) не відрізнявся від контрольних величин (p>0,05). ІСАТ також адекватно знижувався (на 48,74%, p<0,001) і сягав контрольних величин (p>0,05).

Крім того, спостерігалося підвищення протизгортаючого потенціалу крові – активність антитромбіну зростала на 15,72% (p<0,001) і практично дорівню-вала показникам у групі практично здорових жінок пременопаузального віку (p>0,05). Особливо необхідно наголосити на факті збільшення концентрації фібриногену у плазмі крові – плазмовий рівень І фактору коагуляційного гомеостазу зростав у 1,26 рази (p<0,001). Нами відмічено також підвищення активності фібрин стабілізуючого фактору у плазмі крові (на 13,61%, p<0,001).

Аналізуючи вплив запропонованого комплексу лікувальних заходів на загальну протеолітичну активність плазми крові, ми відмічали вірогідне зниження основних показників. Так рівень азоальбуміну у плазмі крові знижувався у 2,05 рази (p<0,001), на 26,10% був нижчим, ніж у жінок, які отримували традиційне лікування і практично не відрізнявся від контрольних величин (p>0,05). Лізис азоказеїну та азоколу також адекватно знижувався (у 2,55 та 1,85 рази відповідно, p<0,001) і сягав контрольних величин (p>0,05).

Застосування комплексу запропонованих лікувальних заходів (дозволило значно знизити сумарну фібринолітичну активність плазми крові. Так, СФА плазми крові знизилася у 1,82 рази (p<0,001), на 12,52% була нижчою, ніж при традиційному лікуванні і практично не відрізнялась від контрольних величин (p>0,05). Сумарна фібринолітична активність знизилась як за рахунок неферментативного фібринолізу (у 3,29 рази (p<0,001), так і за рахунок зменшення ензиматичного лізису фібрину (у 1,48 рази (p<0,001). 

Зменшення активності фібринолітичної активності плазми супроводжу-валось зниженням активності антиплазмінів у 1,33 рази (p<0,001).

Необхідно відмітити, що потенційна активність плазміногену у плазмі крові у жінок, яким було проведено комплекс запропонованих нами лікувальних заходів, знизилась на 20,84% (p<0,001) і не відрізнялась від контрольних величин (p>0,05). Хагеман-залежний фібриноліз та урокіназна активність сечі зменшувались на 31,56% та 33,92% відповідно (p<0,001).

Вміст у плазмі крові розчинних комплексів фібрин-мономеру та продуктів деградації фібрин/фібриногену у сечі значно знижувались (у 7,85 та 3,28 рази відповідно (p<0,001), хоча і залишалися вищими за контрольні дані.

При дослідженні обміну ліпідів ми встановили наступне: якщо при типо-вому лікуванні показники обміну ліпідів практично не змінювались (p>0,05), то використання у запропонованому комплексі лікувальних заходів хофітолу та настоянки арніки гірської призводило до зниження концентрації загального холестерину на 13,42% (p<0,01), рівня тригліцеридів на 21,39% (p<0,01), ліпо-протеїдів низької щільності на 20,25% (p<0,01) та недостовірного підвищення концентрації ліпополіпротеїдів високої щільності на 11,29% (p>0,05)

Аналізуючи вплив запропонованого нами комплексу лікувальних заходів на функціональний стан печінки, доведено, що при використанні типових схем лікування хворих із надмірними матковими кровотечами пременопаузального віку білоксинтезуюча та дезінтоксикуюча функція печінки практично не змінювались (p>0,05), тоді як при використанні хофітолу та настоянки арніки гірської статистично вірогідно покращувалася білоксинтезуюча здатність печінки (концентрація загального білка у плазмі крові збільшувалась на 5,82% (p<0,05), рівень альбуміну зріс на 21,99% (p<0,001) і був на 20,78% вищим, ніж при типовому лікуванні (p_1-2<0,001). Ми відмічали також позитивний вплив запропонованого комплексу і на стан детоксикуючої активності печінки (рівень загального білірубіну зменшився на 17,98% (p<0,001), а прямого білірубіну на 38,03% (p<0,001).

Аналізуючи вплив запропонованого комплексу лікування надмірних маткових кровотеч пременопаузального віку, які ускладнили перебіг міоми матки на загальний коагуляційний потенціал крові, ми відмічали чітко виражене зменшення часу рекальцифікації плазми крові (на 33,04% (p<0,001), що на 17,15% більше, ніж при застосуванні традиційних схем лікування (p_1-2<0,001).

Показники протромбінового та тромбінового часу після проведеного курсу лікування також адекватно знижувалися: тривалість протромбінового часу зменшилась на 25,08% (p<0,001), а тромбі нового часу – на 34,47% (p<0,001), і практично не відрізнялися від даних контролю (p>0,05).

У результаті проведеного нами лікування, ми відмічали підвищення протизгортаючого потенціалу крові – активність антитромбіну зросла на 35,60% (p<0,001) та не відрізнялась від показників групи контролю (p>0,05).

У пацієнток, яким провели запропонований нами комплекс лікувальних заходів ми спостерігали вагоме зниження відсотку адгезивних тромбоцитів та індексу їх спонтанної агрегації. Так. ВАТ зменшився у 1,67 рази (p<0,001), що на 16,35% більше, ніж при традиційному лікуванні (p_1-2<0,001), і практично не відрізняється від даного показника у практично здорових жінок цього віку (p>0,05). ІСАТ зменшився у 1,93 рази (p<0,001) і вірогідно не відрізнявся від групи контролю.

Активність фактору Лакі-Лорана (фібринази) підвищилася на 23,68% (p<0,001) і практично не відрізнялася від даного показника у практично здорових жінок пременопаузального віку (p>0,05). Внаслідок проведеного комплексу лікувальних заходів із використанням настоянки арніки гірської, хофітолу та внутрішньоматкової левоноргестрел-рілізінг системи у плазмі крові вірогідно підвищилась концентрації фібриногену (у 1,68 рази, (p<0,001), що на 12,68% вище, ніж при традиційному лікуванні.

Запропонований комплекс лікувальних заходів ефективно впливав на загальну протеолітичну активність плазми крові: ми відмічали вірогідне зниження основних її показників. Так рівень азоальбуміну у плазмі крові знижувався у 2,41 рази (p<0,001), на 35,48% був нижчим, ніж у жінок, які отримували традиційне лікування і практично не відрізнявся від контрольних величин (p>0,05). Лізис азоказеїну та азоколу також адекватно знижувався (у 3,42 та 3,2 рази відповідно, p<0,001) і сягав контрольних величин (p>0,05).

Застосування настоянки арніки гірської у комплексному лікуванні хворих із надмірними матковими кровотечами пременопаузального віку, що ускладнили перебіг міоми матки призводило до зниження сумарної фібринолітичної активності плазми у 1,86 рази (p<0,001).

Неферментативна фібринолітична активність плазми зменшилась у 3 рази (p<0,001), а ферментативна – у 1,49 рази (p<0,001).

Слід зазначити, що у пацієнток, яким було проведено запропонований нами комплекс лікувальних заходів, рівень потенційної активності плазміногену не змінювався і залишався на 13,06% вищим ніж у контрольній групі (p<0,05). Хагеман-залежний фібриноліз зменшився на 17,46% (p<0,001), а урокіназна активність сечі знизилась на 7,39% (p<0,05).

Зменшення активності фібринолітичної активності плазми крові у хворих після проведеного запропонованого курсу лікування супроводжувалось зниженням активності антиплазмінів на 20,91% (p<0,001).

Концентрація у плазмі крові розчинних комплексів фібрин-мономеру та продуктів деградації фібрин/фібриногену у сечі після проведеного курсу лікування значно зменшувалась (у 9,89 та 5,85 рази відповідно (p<0,001) і була на 55,80% та 71,05% відповідно меншою, ніж при традиційному лікуванні (p_1-2<0,001).

При аналізі впливу запропонованого комплексу лікувальних заходів на обмін ліпідів у хворих із надмірними матковими кровотечами пременопа-узального віку, які ускладнили перебіг міоми матки із використанням хофітолу та настоянки арніки гірської ми встановили, що наш комплекс досить ефективно знижує рівень холестерину (на 15,70% (p<0,01), тригліцеридів на 30,34% (p<0,001), ліпополіпротеїдів низької щільності на 22,01% (p<0,001), і дещо підвищує рівень ліпопротеїдів високої щільності (p>0,05).

Крім того, запропонований нами комплекс покращував білоксинтезуючу функцію печінки: рівень загального білка підвищувався на 6,20% (p<0,05), концентрація альбуміну у плазмі крові зростала на 15,69% (p<0,001), що на 12,16% вище, ніж при традиційному лікуванні (p_1-2<0,05), і практично не відрізнялася від даних показників у групі контролю (p>0,05).

Разом з тим нами відмічено суттєве скорочення рівня загального білірубіну на 19,36% (p<0,001) та не прямого білірубіну на 43,50% (p<0,001), що свідчить про покращення детоксикуючої функції печінки.    

Таким чином, запропонований нами комплекс лікувальних заходів з використанням внутрішньоматкової левоноргестрел-рілізінг системи, хофітолу та настоянки арніки гірської ефективно зменшував часові характеристики згортання крові у хворих із надмірними матковими кровотечами як дисфункціонального характеру, так і при кровотечах, які ускладнили перебіг міоми матки, за рахунок зниження функціональної активності тромбоцитів, що супроводжувалось відновленням резервів коагуляційного гемостазу і активності протизгортальної системи крові. Крім того, використання запропонованого комплексу сприяло нормалізації загального протеолітичного потенціалу плазми крові, сумарної фібринолітичної активності плазми крові, як за рахунок неферментативного, так і ензематичного лізису фібрину, що в свою чергу супроводжувалося зменшенням активності антиплазмінів. Зменшення фібринолітичої активності плазми крові, яка є основною причиною низького рівня фібриногену у плазмі, призводила до нормалізації концентрації І фактору коагуляційного гемостазу, і як наслідок, до зменшення тривалості кровотечі. Вміст у плазмі крові розчинних комплексів фібрин-мономера і продуктів деградації фібрин/фібриногену у сечі, які мають виражений інгібуючий вплив на скорочувальну активність міометрію також значно знижувався, що також позитивно впливало на динаміку хвороби.

Включення у запропонований комплекс лікувальних заходів хофітолу, насто-янки арніки гірської сприяло покращенню обміну ліпідів та функціональної актив-ності печінки, що у свою чергу, призводило до зменшення проявів метаболічного синдрому та зменшенню проявів надмірних маткових кровотеч в пременопаузі.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та представлено нові підходи до діагностики та оптимізації лікування надмірних маткових кровотеч у пременопаузі, що досягається шляхом дослідження параметрів системи агрегатного стану крові, протеолізу та фібринолізу, обміну ліпідів та функціонального стану печінки і на основі отриманих даних розроблено науково обґрунтований спосіб лікування даної патології та профілактики рецидивів

1. Частота вивчаємої нами патології по Чернівецькому регіону становила 8,60±0,33%, що у 31,17±1,87% випадків призводила до розвитку постгемора-гічної анемії та, незважаючи на проведене традиційне лікування, у 19,64±1,60% випадків до - рецидивів кровотечі. Найчастіше, у 65,10±1,92% випадків, надмірна маткова кровотеча мала дисфункціональний характер, а у 31,33±1,87% дана патологія ускладнила перебіг міоми матки.

2. Факторами ризику розвитку надмірних маткових кровотеч були: надмірна маса тіла (75,61±6,71% хворих із надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру та 67,5±7,41% хворих із надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг міоми матки мали ІМТ>25), гіперпластичні процеси в ендо- та міометрії (46,59±2,01% пацієнток), часте проведення абортів та маніпуляцій у порожнині матки (57,63±1,99% хворих).

3. При надмірних маткових кровотечах у пременопаузі спостерігались порушення гормонального балансу у вигляді хронічної гіперестрогенемії (рівень Е₂ у хворих із надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру був на 37,39%, а у пацієнток з надмірними кровотечами, які ускладнили перебіг міоми матки на 39,07% вищим, ніж у контролі) на фоні значного зниження рівня прогестерону (у 3,92 та 4,15 рази, відповідно), підвищення рівня лютеїнізуючого гормону (на 35,17% у хворих із надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру та на 36,26% - у пацієнток з надмірними матковими кровотечами, які ускладнили перебіг міоми матки) та рівня тестостерону (на 69,48% та 70,77%, відповідно).

4. Дисліпополіпротеїдемія у хворих обстежених клінічних груп розвивається шляхом підвищення у плазмі крові концентрації холестерину (1,19 рази у хворих 1а підгрупи та 1,24 рази у 1b підгрупі), тригліцеридів (на 45,38% та 49,58% відповідно), атерогенних класів ЛПНЩ (у 1,28 рази  в 1а підгрупі та у 1,36 рази у 1b підгрупі) на фоні зниження антиатерогенних ЛПВЩ (на 17,33%  та 21,33% відповідно). Перебіг метаболічного синдрому у хворих з даною патологією погіршується у зв’язку з недостатньою білоксинтезуючою та детоксикуючою функцією печінки.

5. При надмірних маткових кровотечах пременопаузального віку на фоні високої активності первинного тромбоцитарно-судинного гемостазу розвивається хронометрична гіпокоагуляція, що зумовлено різким зниженням вмісту у плазмі крові фібриногену (на 21,74% у хворих із надмірними матковими кровотечами дисфункціонального характеру та на 38,32% у пацієнток з надмірними кровотечами, які ускладнили перебіг міоми матки). Гіпофібриногенемія корелює з підвищенням загального протеолітичного потенціалу плазми крові, активація фібринолітичної системи (у 1,85 та 1,88 рази, відповідно), яка відбувається як за рахунок нефермен-тативного (у 5,28 раз у хворих  1а підгрупи та у 6, 27 рази у 1b підгрупі), так і ензиматичного лізису фібрину (на 38,52% та 28,31% відповідно) на фоні підвищення потенційної активності плазміногену (на 30,21% у хворих 1а підгрупи  та на 12,85% у 1b підгрупі), та Хагеман-залежного фібринолізу (у 1,47 та 1,32 рази відповідно), та недостатньої білоксинтезуючої функції печінки, що призводить до накопичення у плазмі крові розчинних комплексів фібрин-мономеру (рівень РКФМ був у 6,45 та 6,34 рази, відповідно, вищим), та появи у сечі продуктів деградації фібрин/фіб-риногену (рівень ПДФ у сечі збільшувався у 8,70 та у 8,39 рази відповідно).

6. Застосування у комплексному лікуванні внутрішньоматкової левонор-гестрел-рілізінг системи „Мірена”, настоянки арніки гірської та хофітолу є достатньо ефективним, що значно розширює можливості корекції вказаної патології за рахунок зменшення проліферативних процесів у ендометрії, нормалізації параметрів агрегатного стану крові (генералізоване пригнічення протеолітичних систем, пряма мембраностабілізуюча дія на тромбоцити та зниження у плазмі крові концентрації розчинних комплексів фібрин-мономеру та продуктів деградації фібрин/фібриногену у сечі, підвищення концентрації фібриногену у плазмі крові), а також за рахунок покращання білоксинтезуючої та детоксикуючої функцій печінки, що у кінцевому результаті призводить до зменшення тривалості та об’єму кров’янистих виділень та профілактики розвитку рецидивів захворювання.