ЕФЕКТИВНІСТЬ КЛІНІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ КОРВІТИНУ В ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА НА ФОНІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

summary

          Матеріал і методи дослідження. Відповідно до мети та завдань дослідження експерименти проведені на моделі пошкодженого ендотелію ізольованих кільцевих сегментів грудного відділу аорти опромінених щурів, а також папілярних м’язах серця дорослих щурів лінії Wistar у відділі еспериментальної терапії ДУ „Інститут фармакології та токсикології АМН України” (керівник відділу – проф.Соловйов А.І) та обстежено 120 хворих на гострий інфаркт міокарда, що розвинувся та перебігав на фоні артеріальної гіпертензії та різного ступеня хронічної серцевої недостатності, 18 хворих на ІХС з постінфарктним кардіосклерозом на фоні АГ й ХСН ІІ А відділення анестезіології з палатами інтенсивної терапії та інфарктного відділення №1 Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру і 20 практично здорових людей.

         Піддослідні тварини підлягали загальному одноразовому зовнішньому g–опроміненню з використанням джерела ⁶⁰Со «ТГТ Рокус–М» (Росія) з  потужністю 0,833 Гр/хв. Дослідження проводили на 7–9  та 30–32 день після опромінення.

          У дослідах реєстрували тензометрично зміни тонусу ізольованих судинних препаратів та папілярного м’яза за допомогою багатоканального фізіографа «Cole Parmer» (США).

          Судинні сегменти розміщали у робочій плексигласовій камері об`ємом 0,5 мл із проточним буферним розчином Кребса, закріплюючи їх на двох сталевих гачках, один з яких був стаціонарно вмонтований до стінки камери, а інший поєднаний із штоком тензодатчика. Після цього судинні сегменти підлягали пасивному розтягненню із силою 2000 мг для препаратів грудної аорти. Судинні сегменти в камері суперфузувались буферним розчином Кребса із постійною швидкістю 1,5 мл/хв за допомогою 4-х канального перистальтичного насосу IPS ISM 930 «Ismatec» (Німеччина).

          Дослідження скоротливих реакцій проводились на фоні попереднього скорочення ГМК норадреналіном в концентрації 10^-5М з попередньою аплікацією ацетилхоліном (АХ, 10^-5М).

          Папілярні м’язи серця перфузувалися із швидкістю 1,5 мл/хв впродовж 40 хвилин розчином Тіроде при базовій стимуляції електричними імпульсами. Частота стимуляції складала 1 Гц, тривалість імпульсів 2,5 мс. Напруга імпульсів, що були прикладені до електрода складала 10 В. В установці використовувалась польова стимуляція, яка є ефективною при даних розмірах препаратів та розміщенні електродів в камері.

          Утворення оксиду азоту визначали за реакцією Гріса. Оцінка вмісту окису азоту здійснювалась за кольоровою реакцією з реактивом Гріса (стандартні  комерційні набори для реакції Гріса), яка приводить до утворення діазозабарвлення. За величиною оптичної густини, визначеною на спектрофотометрі Screen Master (Італія), робили висновки про вміст окису азоту.

          Обстежено 120 хворих на ГІМ, що розвинувся та перебігав на фоні АГ ІІ-ІІІ стадії та ХСН різних функціональних класів і 18 хворих на хронічну ІХС: постінфарктний кардіосклероз на тлі АГ та ХСН ІІ А ФК ІІІ та 20 практично здорових людей. До дослідження не включали хворих з гострими чи загостренням хронічних запальних захворювань, пацієнтів, які вживали будь-які препарати з антиоксидантною дією, антибактеріальні та протизапальні препарати протягом останніх 3 місяців, хворих на цукровий діабет чи з порушенням толерантності до вуглеводів, тяжкою супутньою патологією, яка здатна змінити фармакодинаміку і фармакокінетику препаратів, що застосовувались в процесі дослідження, осіб з непереносимістю корвітину, хворих на ГІМ, ускладнений кардіогенним шоком, складними порушеннями ритму, та хворих, що не дали письмової згоди на участь у дослідженні.

          Клінічні дослідження проходили в два етапи. На першому етапі проведено обстеження 120 осіб з ГІМ, що поступили не пізніше, ніж через 24 години від початку гострого больового синдрому, на фоні АГ і різних ступенів ХСН. В залежності від її вираженості вони були поділені на 2 групи: І – без явно виражених ознак СН, з ФВ>40%, тобто з СН І-ІІ ФК (NYHA) і ІІ – з клінічно вираженою СН, тобто з ФВ<40%, або з СН ІІІ і IV ФК. На другому етапі в залежності від лікування кожна з груп була поділена на дві – з базовою терапією (контрольна група - КГ) і з приєднанням до неї корвітину (основна група - ОГ). ОГ хворих, що лікувалися корвітином в поєднанні з базовою терапією, склали 55 пацієнтів без клінічно вираженої СН та 25 осіб з клінічно вираженою СН і КГ – відповідно 25 і 15 хворих.

           Середній вік хворих становив 52,4±0,9 року.

           Розподіл за статтю був наступним: чоловіки склали 61,66% обстежених (74 особи), жінки – 38,33% (46 осіб), з них хворих без явно вираженої СН було 54 чоловіки та 26 жінок, з клінічно вираженою СН – 20 чоловіків і 20 жінок.

          Обстеження хворих проводилось в першу добу після розвитку ГІМ і поступлення їх у стаціонар і на 7-у добу лікування.

          Клінічне обстеження хворих на ГІМ складало аналіз скарг, анамнезу захворювання та життя, загальноприйняте фізикальне обстеження, електрокардіографію (ЕКГ) та ехокардіографію (ЕхоКГ), Холтерівське моніторування (ХМ) та добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ), лабораторні методи дослідження.

          Поряд із традиційними клінічними методами обстеження хворих проводили оцінку якості життя пацієнтів за видозміненим протоколом дослідження опитувальника для оцінки якості життя пацієнтів EuroQol (EQ-5D) (В.В. Братусь, 2004), дослідження показників пероксидації ліпідів та антиоксидантного захисту з визначенням коефіцієнту „К”, що відображає баланс перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи (за D.E. Pagleo, W.N. Valentine в модифікації В.З. Ланкіна, 2000).

            24-годинні ДМАТ проводили на початку лікування та через 7 днів терапії.   Моніторинг артеріального тиску (АТ) проводився на апараті “Meditech” АВМР 04 (Угорщина).

          Аналізували стан коронарного кровоплину за даними ЕКГ.

          Серцеву гемодинаміку досліджували сонографічно (ЕхоКГ) на ехокардіографі “CARIAS-PLUS” 1,057 (ITALIA) за допомогою датчика 2,5-3,5 МГц. Визначали розміри аорти (Ао, см), лівого передсердя (ЛП, см), лівого шлуночка (ЛШ, см), кінцевий систолічний (КСР, см) та кінцевий діастолічний (КДР, см) розміри лівого шлуночка, товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП, см) та задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ, см). Вираховували кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об’єми (КДО, КСО, мл) лівого шлуночка з використанням таблиць Тейчхольца й кінцевого діастолічного об’єму (КДО, мл) та кінцевого систолічного об’єму (КСО, мл) з використанням формули H.T.Dodge.

    Біохімічні дослідження активності системи ПОЛ-АОЗ виконували в лабораторії кафедри біологічної та медичної хімії (зав.кафедрою – д.мед.н., професор А.М.Ерстенюк) Івано-Франківського державного медичного університету. Стан вільнорадикального окислення ліпідів крові оцінювали за вмістом кінцевого продукту ПОЛ – малонового диальдегіду (МДА) та дієнових кон’югатів (ДК)  (L.Placer, 1968) на спектрофотометрі „Hitachi” 150-20 (Японія). Для визначення стану антиоксидантної системи захисту (АОЗ) досліджували в крові активність ключових антиоксидантних ферментів крові: церулоплазміну (Е.Н. Амосова, 1998), глютатіонпероксидази  (за D.E. Pagleo, W.N. Valentine в модифікації В.З. Ланкіна, 2000) та насиченість залізом трансферину (Е.Н. Амосова, 1998).

          Вміст в сироватці крові TNFα та ІЛ-2,8 визначали за стандартизованою імуноферментною методикою з використанням наборів реагентів ELISA test kit, Diaclone (France). Імуноферментний аналіз проводили в міжкафедральній імуноферментній лабораторії ОКЛ (акредитована на термін 07.07.2005 року – 07.07.2009 року, серія КДЛ, №002347) під керівництвом старшого лаборанта Т.Б.Козоріз.

          До і після внутрішньовенного краплинного одноразового введення корвітину (гострий медикаментозний тест) в дозі 0,5 г препарату на 100 мл фізіологічного розчину натрію хлориду хворим на постінфарктний кардіосклероз на тлі АГ та ХСН ІІ А проводили тест Целермайєра-Соренсена (D.Celermajier et al., 1992), визначаючи судиннорухову функцію ендотелію периферичної артерії (плечова артерія) та товщину її шару інтима-медіа, визначали на ультразвуковому апараті PHILIPS MP4000 (Німеччина), користуючись лінійним датчиком з частотою індукції 7,5 МГц.

         Фармакотерапія хворих на ГІМ (базова терапія) проводилась в залежності від ЧСС і величини АТ, ФК серцевої недостатності і включала: бета-адреноблокатори – анаприлін в залежності від ЧСС і величини АТ в першу добу з переходом на метопрололу сукцинат і карведилол (фірма „KRKA”), нітрати – ізокет (фірма „Schwarz Pharma”), ацетилсаліцилову кислоту – аспекард (концерн „Стірол”), інгібітор АПФ – еналаприл (фірма „KRKA”), статини – аторвастатин (фірми „KRKA”), сечогінні – фуросемід („Галичфарм”). Хворим основної групи до базисної терапії відразу ж після госпіталізації внутрішньовенно краплинно вводили корвітин зі швидкістю 30-40 крапель за хвилину згідно схеми: у 1-шу добу – по 0,5 г у 50 мл фізіологічного розчину натрію хлориду 3 рази на добу, на 2 і 3-тю доби – в тій же дозі 2 рази на добу, у 4 і 5-ту доби – одноразово в дозі 0,25 г у 50 мл фізіологічного розчину натрію хлориду.

          Усі числові результати підлягали статистичній обробці та представлені у вигляді середнього арифметичного (М) та стандартної похибки середнього (m) для певної вибірки (n). Вірогідність різниці середніх значень досліджуваних показників оцінювали за t–критерієм Ст`юдента. Зміни вважали статистично вірогідними при P<0,05. Всі розрахунки проводили з використанням комп`ютерних програм EXEL 5.0 та Origin 6.1.

         Результати дослідження та їх обговорення. Метою першого етапу досліджень було вивчення впливу корвітину на рівень синтезу оксиду азоту аортою щурів порівняно з базальним та стимульованим ацетилхоліном рівнем, а також у присутності інгібітора активності NO-синтази L–NAME.