КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ МЕТОДІВ удосконалення лікування хворих на хронічний пієлонефрит у поєднанні з гастроезофагальною рефлюксною хворобою : Клинико-патогенетические ОБОСНОВАНИЕ Методов совершенствования лечения больных хронический пиелонефрит в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

summary

Матеріал і методи дослідження. Робота ґрунтується на аналізі результатів динамічного клініко-лабораторного обстеження 146 хворих на ХП у фазі загострення, які лікувалися в нефрологічному відділенні обласної клінічної лікарні м. Чернівці у період із січня 2003 до грудня 2007 року та 26 практично здорових осіб. Ступінь хронічної хвороби нирок установлювали за рівнем швидкості клубочкової фільтрації, яку вираховували за кліренсом ендогенного креатиніну (формула Кокрофта-Гольта).

Зважаючи на необхідність проведення комплексної оцінки, було підібрано наступні групи дослідження: група І (42 особи) - хворі на ХП із супутньою ГЕРХ. Серед них: група ІA (14 осіб) - хворі на ХП із супутньою ГЕРХ, які на фоні базового лікування ХП отримували лише омепразол; група ІБ (13 осіб) - хворі на ХП із супутньою ГЕРХ, які на фоні базового лікування ХП отримували омепразол і сеанси ВТЕ хлорофіліпту; група ІВ (15 осіб) - хворі на ХП із супутньою ГЕРХ, які на фоні базового лікування ХП отримували омепразол і сеанси ВТЕ тіотриазоліну.

Група ІІ (104 особи) хворі на ХП у фазі загострення, без супутньої ГЕРХ: група ІІА (12 осіб) – хворі на ХП у фазі загострення, які отримували лише базове лікування; група ІІБ (29 осіб) – хворі на ХП у фазі загострення, яким на фоні базового лікування ХП проводили сеанси ВТЕ хлорофіліпту; група ІІВ (27 осіб) – хворі на ХП у фазі загострення, яким на фоні базового лікування ХП проводили сеанси ВТЕ тіотриазоліну; група ІІГ (12 осіб) – хворі на ХП у фазі загострення, яким до базового лікування ХП додавали хлорофіліпт (перорально та внутрішньовенно); група ІІД (12 осіб) – хворі на ХП у фазі загострення, яким до базового лікування ХП додавали внутрішньом’язове введення тіотриазоліну, група ІІЕ (12 осіб) - хворі на ХП у фазі загострення, яким до базового лікування ХП додавали  гальванізацію на проекцію нирок.

Контрольну групу склали 26 практично здорових.

Середній вік хворих склав 35,20±4,33 років (від 18 до 60 років), здорових осіб – 23,20 ±1,23 роки (від 18 до 26 років). За статтю розподіл був наступний: серед хворих осіб – 112 жінок і 34 чоловіків (76,71 і 23,29% відповідно), серед здорових осіб - 18 і 8 (69,23 і 30,77%) відповідно.

Із метою діагностики ХП використовували клінічний метод. Діагноз верифікували за допомогою лабораторних (загальний і біохімічний аналіз крові, іонограма, загальний аналіз сечі, аналіз сечі за Нечипоренко, проба Зимницького, посів сечі на живильні середовища з ідентифікацією збудника та визначенням його чутливості до антибактеріальних засобів, добова протеїнурія) та інструментальних (вимірювання артеріального тиску, УЗД органів черевної порожнини, радіоізотопна ренографія, внутрішньовенна екскреторна урографія) методів дослідження.

Для дослідження ступеня та глибини пошкодження канальцевого відділу нефрона визначали активність реноспецифічних ензимів у сечі: за допомогою колориметричних методів на біохімічному аналізаторі StatFax 1906 вивчали активність ГГТ за J.Westhuyzen (1988), ЛФ у сечі уніфікованим методом - метод O.A. Bessey, O.H. Lowry, M.J. Brock (1979), ЛДГ - за реакцією M. Sevela, J. Tovarek (1960), активність НАГ за J.M. Wellwoad (1976).

Концентрацію β₂МГ в сечі визначали за методом непрямого твердофазного імуноферментного аналізу на аналізаторі Уніплан за допомогою набору реагентів ORG-5ВМ виробництва ORGENTEC Diagnostika GmbH.

Діагноз ГЕРХ встановлювали за Протоколом надання медичної допомоги хворим на гастроезофагальну рефлюксну хворобу (Наказ МОЗ України N 271 від 13.06.2005). Із метою скринінгу ГЕРХ хворим на ХП пропонували заповнити опитувальник Карлссона-Дента (Carlsson R., 1998). Далі вказаним пацієнтам проводили ЕГДФС й омепразоловий тест. Омепразоловий тест проводили шляхом призначення хворим омепразолу (Омез™, Dr.Reddys) у дозі 20 мг двічі на добу впродовж 14 днів, після чого оцінювали результати.

Статистичну обробку результатів дослідження здійснювали залежно від конкретної частини дослідження. Планування необхідного обсягу спостережень у кожній групі визначали на підставі обрахунків достатньої для конкретного статистичного методу, при чутливості – 0,80, рівня значущості – р=0,05. Крім того, застосовували попередню перевірку даних на нормальність розподілу за допомогою критерію Шапіро-Уілка. При нормальному розподілі використовували критерій Стьюдента. При відхиленні гіпотези про нормальність розподілу у вибірках використовували критерій Манна-Уітні. Статистичні розрахунки проводили у програмі Statistica 6.0. Вірогідними вважали зміни при р<0,05

Результати дослідження та їх обговорення. В обстежених хворих на ХП в поєднанні з ГЕРХ визначались наступні суб’єктивні симптоми ураження органів сечової системи: больовий (52,38%), фебрильний (40,48%), наявність ознобу (9,52%), дизуричних явищ (38,10%), набряків (4,76%). При порівнянні аналогічних скарг у пацієнтів на ХП з супутньою ГЕРХ і пацієнтів на ХП без такої виявлено меншу частоту ознобу, больового, дизуричного синдромів (р<0,05). Підвищення температури тіла виявляли в 57 пацієнтів ІІ групи (54,81%) та 17 хворих І групи (40,48%). Серед пацієнтів із гарячкою більша частина – 42 особи (28,76%) мали субфебрильну температуру (до 38⁰С), причому 12 пацієнтів (8,22%), переважна більшість з яких – молоді жінки – скаржилися на тривалий (більше 2-х тижнів) субфебрилітет. Лише 18 пацієнтів (12,33%) мали підвищення температури більше 38⁰С. Меншою була частота больового синдрому - 78,57%, проти 100% у групі хворих на ХП (р<0,05) та частота скарг на поліурію і полакіурію (р<0,05).

При аналізі скарг хворих на ХП в поєднанні з ГЕРХ, відмічено переважання в них ознак, характерних для ГЕРХ: дисфагія і біль за грудиною відрізнялися з вірогідністю р<0,01, а печія, відрижка кислим і повітрям – із вірогідністю р<0,05. Не відрізнялася частота скарг пацієнтів на частий болісний сечопуск, нічний сечопуск, озноб, набряки гомілок, пастозність повік (р>0,05), що, пояснюється яскравим емоційним забарвленням скарг (частий болісний сечопуск), або ж порушенням якості життя пацієнтів (набряки гомілок, озноб, нічний сечопуск). Вірогідно відрізнялася частота головного болю – 40,0% проти 14,29% (р<0,05). Можна констатувати той факт, що пацієнти не звертали достатньої уваги на симптоми ураження сечових шляхів, оскільки на перший план у них висувалися скарги на ураження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Таким чином, у пацієнтів на ХП із супутньою ГЕРХ рідше виявлялися озноб, ознаки больового, дизуричного синдромів, що призводить до стертості клінічної картини ХП у вказаної категорії хворих, утруднює його діагностику і потребує підвищеної уваги з боку лікарів-інтерністів.

За результатами анкетування, серед хворих на ХП діагноз ГЕРХ запідозрено в 28 (41,17%) хворих. За даними ЕГДФС, виявлено гіперемію (86,43% випадків), набряк (82,46%), підвищену ранимість (57,86%) і розпушеність слизової оболонки стравоходу (61,43%). Неерозивну форму ГЕРХ (НЕРХ) було виявлено у 28 осіб (71,42%)  рефлюкс-езофагіт стадії А - у 7 осіб (14,29%) і у 7 осіб (14,29%) – рефлюкс-езофагіт стадії В.

Частота ГЕРХ серед хворих на ХП перевищує поширеність ГЕРХ у загальній популяції (20-25%). Більш висока частота ГЕРХ у пацієнтів на ХП нами пояснюється наступним чином: по-перше, це підвищена продукція дофаміну ентерохромафінними клітинами шлунково-кишкового тракту й нирок, індукована патогенною мікрофлорою, що призводить до зростання рівня дофаміну в крові й стимуляції дофамінових рецепторів як нижнього стравохідного сфінктеру, так і рецепторів сечоводів, мисок нирок і уретеро-везикального сегменту. По-друге - порушення трансформації біопептидів у паренхімі нирок, обумовлене ХП. Через це зростає активність у крові гастрину, вазоінтестинального поліпептиду, кальцитонін-ген-спорідненого пептиду, які призводять до підвищення шлункової секреції, збільшують внутрішньошлунковий тиск, що є однією з причин ГЕРХ. По-третє – прийом лікарських засобів пацієнтами на ХП (атропін, платифілін, блокатори кальцієвих каналів), які призводять до розслаблення нижнього стравохідного сфінктеру.

Встановлено, що у хворих на ХП має місце зниження ПА та ФА сечі за азоальбуміном в 1,5 рази (р<0,05), азоказеїном - у 2,05 рази (р<0,05), азоколагеном - у 2,04 рази (р<0,05), а також СФА - у 4,5 рази (р<0,05) за рахунок як НФА, так і ФФА.

Дослідження реноспецифічної ензимурії у хворих на ХП, у тому числі, у поєднанні з ГЕРХ, показало суттєве, порівняно з аналогічними показниками у здорових осіб, зростання активності ЛФ (у 3,1 раза, р<0,05) та ГГТ (у 9,8 разів, р<0,05). Вказані ферменти локалізовані на щіточковій облямівці, яка в першу чергу пошкоджується при ХП. Менш вираженим є зростання ЛДГ – у 3,0 раза (р<0,05), яка є цитозольним ферментом і НАГ – у 2,9 раза (р<0,05), яка локалізована у лізосомах. Вказані показники не відрізнялися у І та ІІ групах хворих (р>0,05)

Аналіз клінічної симптоматики після двотижневого прийому омепразолу виявив суттєву регресію симптомів із боку органів травлення, проте залишалися періодична печія і відрижка кислим (50,0% хворих). Одержані нами дані розходяться з даними літератури про високу ефективність двотижневого прийому омепразолу у хворих на ГЕРХ, що пов’язано з наявністю ХП, оскільки за 2 тижні лікування неможливо досягти повної клінічної ремісії ознак ХП і зберігається порушення функції нирок, що, як було нами визначено, підтримує перебіг ГЕРХ. Пацієнтам, в яких зберігалися періодична відрижка кислим і печія, було продовжено прийом омепразолу в дозі 20 мг двічі на добу. Прийом омепразолу впродовж місяця в дозі 40 мг призвів до повної регресії клінічної симптоматики, причому вказані симптоми були відсутні як у хворих з ерозивною, так і з неерозивною формами ГЕРХ. Віддалені результати лікування підтвердили високу ефективність запропонованої нами схеми: періодичні печія чи відрижка кислим повністю усувалися прийомом омепразолу «за вимогою». Виходячи з одержаних результатів, запропонована нами схема прийому омепразолу в дозі 40 мг упродовж 4-х тижнів із подальшим зменшенням дози до 20 мг упродовж місяця і переходом на терапію «за вимогою» є ефективним методом лікування хворих на ХП у поєднанні з ГЕРХ.

Виявлено зміни функціонального стану нирок під впливом омепразолу: зростання концентрації в сечі натрію в 1,41 рази (р<0,05), збільшення хвилинного діурезу в 1,23 рази (р<0,05), що призводило до зростання кліренсу натрію в 1,2 рази (р<0,05).

Під впливом курсового прийому омепразолу у хворих на ХП зростали переважно ФА - в 1,58 рази (р<0,05) та ПА за азоальбуміном - в 1,7 рази (р<0,05).

Нами відмічена більш швидка регресія дизуричного синдрому: у хворих на ХП з ГЕРХ (ІІ група), які приймали омепразол, скарги на частий болісний сечопуск зникали, у середньому на 4-у добу, тоді як у хворих на ХП без ГЕРХ (І група), ці скарги продовжувалися, у середньому, 5,5 діб.

Виявлений ефект, на нашу думку, пояснюється закисленням сечі, яке має місце при прийомі омепразолу (рН 5,77±0,52, проти 6,82±0,67, р<0,05), активацією ФА і ПА сечі, що, з одного боку, має позитивний вплив на ефективність антибактеріальної терапії і елімінацію збудника, а з іншого – покращує пасаж сечі по канальцях нефронів.

На підставі одержаних даних нами розроблено алгоритм ведення хворих на ХП у поєднанні з ГЕРХ.

Виявлено позитивні зміни у хворих основної групи під впливом ВТЕ хлорофіліпту в сечовому осаді. У всіх групах після лікування досягнуто зменшення вираженості проявів ХП порівняно з показниками до лікування. У групі ІБ вірогідно, порівняно з показниками групи ІІА, зменшувалися лейкоцитурія (3,14±0,47, проти 5,68±0,79 клітин у полі зору в загальному аналізі сечі та 0,91±0,11, проти 1,83±0,19 тис. клітин в 1 мл сечі в аналізі за Нечипоренко). Аналогічні зміни відбувалися і в групі ІІБ (3,11±0,31, проти 5,68±0,79 лейкоцитів у полі зору в загальному аналізі сечі та 0,91±0,11 проти 0,92±0,10 тис. лейкоцитів в 1 мл сечі в аналізі за Нечипоренко). Менш виражені, проте вірогідні зміни, мали місце і в групі ІІГ, порівняно з показниками групи ІІА. Відмічено позитивну динаміку клінічних змін (зменшення інтенсивності больового синдрому, скорочення тривалості температурної реакції на 1,5 діб (р<0,05), активності ГГТ (на 30,6%), ЛФ (на 40,3%), ЛДГ (у 1,3 рази, р<0,05) та НАГ (у 1,2 рази, р<0,05) у сечі й екскреції β₂МГ (у 1,5 рази, р<0,01) під впливом комплексного лікування зі включенням ВТЕ хлорофіліпту, порівняно з групою хворих, які отримували лише базову терапію.

Метод ВТЕ хлорофіліпту на фоні базової терапії є ефективним методом лікування хворих на ХП, у тому числі, у поєднанні з ГЕРХ, оскільки сприяє регресії больового, інтоксикаційного, дизуричного, гарячкового та гіпертензивного синдромів. Особливо ефективним цей метод є при тривалій гарячці та стійкій лейкоцитурії і в тих випадках, коли ХП обумовлений грампозитивною флорою або мікст-інфекцією.

При використанні ВТЕ тіотриазоліну нами виявлено зменшення частоти основних клінічних синдромів після лікування. У групах ІВ, ІІВ і ІІЕ частота больового синдрому була вірогідно нижчою, ніж у пацієнтів ІІА І ІІД груп. Вірогідні зміни нами виявлені в сечовому синдромі: його частота була меншою в групах ІВ, ІІВ і ІІЕ, порівняно з групами ІІА і ІІД (р<0,05). Після лікування дизуричні прояви не спостерігалися в пацієнтів ІВ і ІІВ груп і мали місце в 1 пацієнта (7,57%) ІІЕ групи, тоді як у 3 хворих групи ІІА (25%) і 3 пацієнтів групи ІІД (21,42%) виявлялися стерті ознаки вказаного синдрому. Суттєво знижувалася і частота гіпертензивного синдрому в пацієнтів ІВ, ІІВ, ІІД і ІІЕ, груп порівняно з показниками ІІА групи.

При вивченні реноспецифічної ензимурії виявлено, що у хворих груп ІВ і ІІВ спостерігалося більш виражене (р<0,05), ніж у хворих груп ІІА, ІІД і ІІЕ, зменшення активності ГГТ і ЛДГ у сечі (р<0,05), що вказує на покращення функціонального стану мембран цих клітин. Більш виражену регресію екскреції ЛФ і НАГ із сечею нами відмічено в групах ІІВ і ІВ, порівняно з групами ІІА і ІІД (р<0,05).

ВТЕ тіотриазоліну більшою мірою, ніж хлорофіліпту, сприяє стабілізації мембран клітин канальців нирок, що проявлялося більш вираженою регресією протеїнурії, реноспецифічної ензимурії (р<0,05) та екскреції β₂МГ (р<0,01). Одержані нами дані дозволили розробити алгоритм лікування хворих на ХП .

Ефективність ВТЕ підтверджена на підставі радіоізотопної ренографії, результати якої вказують на кумуляцію радіофармпрепарату в паренхімі нирок.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної задачі діагностики та лікування хворих на хронічний пієлонефрит у поєднанні з гастроезофагальною рефлюксною хворобою, яке полягає в тому, що вдосконалено існуючі методи діагностики та лікування хворих на пієлонефрит з урахуванням функціонального стану нирок та обґрунтовано призначення омепразолу і методу внутрішньотканинного електрофорезу хлорофіліпту або тіотриазоліну при поєднанні вказаних захворювань.

1.   Виявлено вищу, порівняно із загальною популяцією, поширеність печії (р<0,05), відрижки (р<0,05), загрудинного болю (р<0,05) у хворих на хронічний пієлонефрит, зменшення вказаних симптомів та підвищення кислотності сечі (р<0,05), її протеолітичної та фібринолітичної активності (р<0,05) під впливом курсового призначення омепразолу.

2.   Знайдено підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (р<0,05), лужної фосфатази (р<0,05), лактатдегідрогенази (р<0,05) та N-ацетил-β-D-глюкозамінідази (р<0,05) у сечі, екскреції β₂-мікроглобуліну (р<0,01) у хворих на хронічний пієлонефрит, у тому числі, у поєднанні з гастроезофагальною рефлюксною хворобою, що дозволяє розглядати ферментурію та β₂-мікроглобінурію, як маркери пошкодження проксимальних канальців нефрона.

3.   Виявлено позитивну динаміку клінічних змін (зменшення інтенсивності больового синдрому, скорочення тривалості температурної реакції на 1,5 дні (р<0,05), активності гамма-глутамілтрансферази (на у 4,9 раза), лужної фосфатази (на 60,3%), лактатдегідрогенази (в 2,0 раза, р<0,05) та N-ацетил-β-D-глюкозамінідази (в 1,43 раза, р<0,05) у сечі й екскреції β₂-мікроглобуліну (в 5,7 раза, р<0,01) під впливом комплексного лікування хворих на хронічний пієлонефрит, у тому числі, у поєднанні з гастроезофагальною рефлюксною хворобою зі включенням внутрішньотканинного електрофорезу хлорофіліпту порівняно з групами хворих, які отримували лише базову терапію.

4.   Із метою цитопротекторного впливу на клітини канальців нирок у хворих на хронічний пієлонефрит, у тому числі, у поєднанні з гастроезофагальною рефлюксною хворобою використано внутрішньовенне краплинне введення тіотриаозоліну в поєднанні з гальванічним струмом на проекцію нирок – внутрішньотканинний електрофорез - ефективність якого підтверджена зменшенням активності гамма-глутамілтрансферази (р<0,05), лужної фосфатази (р<0,05), лактатдегідрогенази (р<0,05) та N-ацетил-β-D-глюкозамінідази (р<0,05) у сечі й екскреції β₂-мікроглобуліну (у 7,9 раза, р<0,05).

5.   Клінічна ефективність використання внутрішньотканинного електрофорезу підтверджена сповільненням виведення радіоізотопу з сечею під час гальванізації проекції нирок, що може бути свідченням кумуляції лікарських речовин у паренхімі нирок під впливом постійного електричного струму.