КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ АДАПТАЦІЇ ДІТЕЙ, ЯКІ ОТРИМАЛИ ПРОФІЛАКТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ СИФІЛІСУ : Клинико-иммунологические особенности адаптации детей, КОТОРЫЕ ПОЛУЧИЛИ профилактическое лечение СИФИЛИСА

summary

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 237 дітей, які народилися від матерів із сифілісом в анамнезі (основна група). Новонароджені не мали клініко-серологічних ознак раннього природженого сифілісу та в неонатальному періоді отримали профілактичне лікування. До цієї групи увійшло 120 дітей, які знаходилися під особистим наглядом, та було проведено ретроспективний аналіз 117 історій розвитку та хвороб новонароджених за період із 2000 по 2007 роки за опрацьованим формалізованим протоколом. Контрольну групу склали 27 здорових дітей    від матерів без будь-яких інфекцій зі статевим шляхом передачі. Спостереження за перебігом неонатального періоду, дослідження особливостей імунної реактивності в новонароджених, що отримали ПЛС, здійснювались у відділенні новонароджених міського пологового будинку    № 2  ім. Г.Х. Гельферіха  м. Харкова та у відділенні патології новонароджених Харківського міського клінічного пологового будинку з неонатальним стаціонаром.

З метою вивчення особливостей розвитку та стану здоров’я дітей, які отримали профілактичне лікування сифілісу в неонатальному періоді, в період  із 2004 по 2008 роки був проведений катамнестичний аналіз фізичного розвитку, стану здоров’я, імунної реактивності у 96 дітей віком до одного року (в тому числі в 26 дітей, яким проведено дослідження особливостей реагування імунної системи в неонатальному періоді) та в 64 дітей віком до трьох років,.

На підставі анонімного інтерв’ювання за переліком питань, що були розроблені, вивчалися: психологічне ставлення матерів до вагітності та народження дитини, наявність шкідливих звичок, матеріально-побутовий та освітній рівень родини,  особливості статевих стосунків. Отримані результати анкетування дали змогу оцінити характер сприйняття вагітності та віднести його до одного з варіантів стилів переживання вагітності: адекватного, тривожного, ігноруючого або знехтувального. У перинатальній психології прийнято визначення - „стиль переживання вагітності”, який включає дані про фізичне й емоційне переживання моменту ідентифікації та симптоматики вагітності, переважний фон настрою протягом вагітності (Аряєв М.Л., 2003).

Інформація про рівень захворюваності на сифіліс серед населення та вагітних у Харківській області, кількість новонароджених, які отримали ПЛС, та структура захворювань серед дітей були одержані з офіційного щорічного державного статистичного звіту ”Основні показники здоров’я населення та діяльності лікувально–профілактичних установ Харківської області”.

Новонародженим основної групи протягом неонатального періоду було проведено: дослідження клінічного аналізу крові, біохімічного (рівні білірубіну, загального білка, цукру в сироватці крові), комплекс серологічних реакцій (РЗК з кардіоліпіновим і трепонемним антигеном, МРП з кардіоліпіновим антигеном), інструментальні методи (нейросонографія, ехокардіографія, ультразвукове обстеження органів черевної порожнини, рентгенологічне обстеження кісткової системи). Також усі діти були оглянуті неврологом, ортопедом, офтальмологом, отоларингологом, генетиком з метою виключення специфічних ознак РПС та виявлення супутньої патології.

Дослідження імунологічних показників при народженні та на 7-10 добу життя проводилося в лабораторії “ЕКОМЕТ” (ліцензія № 116867, від 19.05.2006 року). Воно включало визначення рівнів СD3⁺, СD4⁺, СD8⁺, СD20⁺  у крові з використанням моноклональних антитіл фірми виробника ”Гранум” (м. Харків). Кількісне визначення рівнів сироваткових імуноглобулінів (IgA, IgM, IgG) здійснювалося за допомогою імуноферментної тест-системи („Імуноглобуліни A, M, G – ІФА”, тов. НВЛ ”Гранум”,     м. Харків). Дослідження рівнів цитокінів (TNF_α, Il-4) у сироватці крові проводилося з реагентами ООО “Протеиновый контур” (м.Санкт-Петербург).

        З метою виключення раннього природженого сифілісу проводили серологічне дослідження крові (РЗК з кардіоліпіновим і трепонемним антигеном; МРП з кардіоліпіновим антигеном; РІФ-200; РІФ-абс) в дітей у неонатальному періоді та у віці одного року життя (централізована серологічна лабораторія  м. Харкова).

Згідно із запланованою метою та задачами наукової роботи, методологічний процес досліджень включав декілька етапів:

1 етап – аналіз перебігу неонатального періоду та визначення факторів перинатального ризику в немовлят, які народилися від матерів із сифілісом в анамнезі, та отримали з цього приводу профілактичне лікування;

2 етап -  оцінка стану імунної реактивності в новонароджених, що отримали профілактичне лікування сифілісу, та в дітей контрольної групи в неонатальному періоді (дослідження динаміки показників клінічного аналізу крові, особливостей клітинної та гуморальної ланок імунітету, продукції цитокінів при народженні та на 7–10 добу);

3 етап - вивчення особливостей фізичного, нервово-психічного розвитку, стану здоров’я та імунної реактивності в дітей віком від одного до трьох років життя, які в неонатальному періоді отримали профілактичне лікування сифілісу, та в дітей контрольної групи.

З урахуванням соціальних факторів ризику, стану здоров’я, наявності сифілісу, повноцінності проведеного специфічного та профілактичного лікування під час вагітності в матерів, гестаційного віку новонароджених та особливостей перебігу неонатального періоду, було сформовано наступні групи спостереження:

- до І (основної) групи увійшло 237 немовлят, які народилися від матерів із сифілісом в анамнезі, не мали клініко-серологічних ознак раннього природженого сифілісу та отримали профілактичне лікування в неонатальному періоді. Матері всіх дітей отримали повний курс  специфічного лікування сифілісу до вагітності; на підставі даних про повноцінність отриманого профілактичного лікування під час вагітності основна група поділена на підгрупи:

- до ІА підгрупи увійшло 160 новонароджених від матерів, які отримали повний курс профілактичного лікування сифілісу під час вагітності;

- до ІБ підгрупи увійшло 77 новонароджених від матерів, які отримали неповний курс профілактичного лікування сифілісу під час вагітності;

- до ІІ (контрольної) групи увійшло 27 здорових доношених новонароджених від матерів без будь-яких венеричних хвороб, із нормальним перебігом вагітності та пологів. Клініко-лабораторні та антропометричні дані цих дітей ставали контролем для порівняння показників дітей основної групи спостереження.

Для статистичної обробки отриманих результатів досліджень був використаний пакет програм обробки  даних загального призначення Statistica for Windows версії 6.0. Основними були методи непараметричної та багатовимірної статистики. Для визначення ролі окремих факторів використовували непараметричний аналог дисперсійного аналізу – медіанний тест, що дозволяв оцінити вплив кожної ознаки на результат. Для реалізації математичної моделї прогнозування був використаний дискримінантний аналіз, який є одним із методів рішення задачі класифікації.

Результати досліджень та їх обговорення.  Проведені дослідження дозволили виявити низку характерних демографічних, соціально-економічних, психологічних, материнських та неонатальних особливостей.

Аналізуючи демографічні показники, виявили, що 90,7% (215) матерів проживали в Харкові, 8% (19) – в районах Харківської області, 1,3% (3) -  не мали постійного місця проживання. Медіана середнього віку матерів дітей основної групи складала 24 роки. Соціальний статус матерів даної групи характеризувався відсутністю роботи (86,1%), народженням дитини поза шлюбом (69,2%), низьким освітнім рівнем (55,9%), наявністю декількох статевих партнерів (7,6%), шкідливих звичок (паління - 47,3%, зловживання алкоголем - 5,1%,  у деяких випадках, навіть під час вагітності, вживання наркотиків - 0,4%), низьким матеріальним забезпеченням сім’ї (78,8%), відсутністю пренатального спостереження (52,3%), що достовірно впливало на внутрішньоутробний стан плода та перебіг постнатальної адаптації новонародженого. Соціальний статус матерів ІА та ІБ підгруп мав вірогідні (р<0,01) відмінності: за кількістю непрацюючих (ІА – 84,4%; ІБ - 89,6%),  дітей, народжених поза шлюбом (63,1% та 81,8%, відповідно),  ранніх статевих стосунків (25,6% та 58,4%) та відсутністю пренатального спостереження (33,1% та 92,2%).

Проведене анонімне опитування породіль  із сифілісом в анамнезі, щодо характеру сприйняття вагітності виявило низький відсоток адекватного стилю (34,1%) та значний відсоток неадекватних стилів переживання вагітності (тривожний - 10%, ігноруючий - 48,2%, знехтуваний - 7,7%). Необхідно зазначити, що кількість енцефалопатій у дітей основної групи на першому році життя достовірно (р=0,001) залежила від стилю переживання вагітності. Діти, які на першому році життя були оформлені до дитячих будинків (6,3%), народилися від матерів із неадекватними стилями переживання вагітності.

Материнські фактори впливу включали вивчення соматичного та репродуктивного анамнезу. Вірогідно значущих особливостей соматичного стану серед матерів основної групи та матерів контрольної - не виявлено. Обтяженість гінекологічного анамнезу в матерів із сифілісом підтверджена значним відсотком  штучних  абортів (40,9%), раннім початком статевих стосунків (36,3%), наявністю хронічних запальних захворювань статевих органів (8,4%). Обтяжений репродуктивний анамнез мали 54,4% матерів у вигляді самовільних абортів, передчасних пологів, позаматкової вагітності, випадків мертвонародженості та дитячої смертності.

Серед особливостей перебігу вагітності переважали ускладнення у вигляді фетоплацентарної недостатності (43,9%) за даними ультразвукового обстеження, анемії (31,7%), кольпиту (20,3%), загрози переривання вагітності (19,8%). Аналізуючи кількість попередніх вагітностей у матерів обох груп, виявлено, що відсоток першовагітних у контрольній групі складав 48,15%, в основній - 32,07%. Відсоток матерів, які мали другу та третю вагітність, в обох групах -  32,07% і 37,04% та 16,03% і 14,81%, відповідно. Чотири та більше вагітностей спостерігали  тільки в матерів основної групи (19,83%).

Аналізуючи паритет пологів серед матерів груп спостереження, відмічено, що перші пологи в основній групі складали 63,71%, в контрольній – 55,56%;  другі - 27,85% і 33,33%, відповідно; треті - 6,33% в основній групі та 11,11% в контрольній; четверті пологи (2,11%) відмічено тільки в основній групі матерів. Результати досліджень не виявили вірогідних відмінностей у перебігу пологів у матерів із сифілісом в анамнезі. Проведений аналіз стану плаценти в матерів дітей основної групи, дозволив виявити патологічні зміни у вигляді петрифікатів (8,44%). Відмінностей перебігу вагітності та пологів серед матерів підгруп не було виявлено.         

Аналіз неонатальних факторів включав вивчення загального стану при народженні, відповідності антропометричних даних гестаційному віку, особливостей клінічного перебігу неонатального періоду. З метою визначення особливостей імунної адаптації, протягом неонатального періоду було проведено аналіз динаміки показників лейкоцитарної формули, гематологічних індексів, особливостей клітинної, гуморальної ланок імунітету та продукції цитокінів.

Незважаючи на своєчасність та повноцінність лікування сифілісу в матері, захворювання залишає анатомо-функціональні зміни, які реалізуються у вигляді різноманітних порушень пери- та постнатальної адаптації новонароджених. Підтвердженням цього була наявність порушень адаптаційних процесів у дітей, які знаходилися під спостереженням. Аналіз особливостей клінічного перебігу неонатального періоду та показників клінічного аналізу крові в дітей обох підгруп достовірних відмінностей не виявив.

Відмічена достатньо висока оцінка за шкалою Апгар (8–8 балів) у дітей основної групи та значний відсоток (40,5%) порушень загального стану при народженні, що  свідчило про знижену первинну спроможність дітей до адаптації. Менший відсоток тяжких асфіксій  при народженні та відсутність респіраторного дистресу під час досліджень, ймовірно, можна пояснити впровадженням сучасних технологій первинної реанімації.

Результати проведеного ретроспективного аналізу перебігу неонатального періоду свідчили про вірогідну відмінність фізичного розвитку дітей основної групи за середніми показниками ваги при народженні. Серед дітей основної групи 6,8% новонароджених мали вагу нижче 10 центиля, що в сукупності зі значним відсотком дітей із затримкою внутрішньоутробного розвитку (18,1%) свідчило про реакцію плода на несприятливий перебіг антенатального періоду, зумовленого як станом матері, так і станом самого плоду. Вірогідних відмінностей серед антропометричних показників у новонароджених  підгруп не виявлено.

Серед окремих станів перинатального періоду, які спостерігались у дітей основної групи, були визначені: гіпоксичні ураження ЦНС (40,9%), асфіксія помірного ступеню (26,6%), затримка внутрішньоутробного розвитку (18,1%), неонатальна жовтяниця новонароджених із затяжним перебігом (17,3%). Ці клінічні стани не були специфічними проявами інфекції, але свідчили про реалізацію патологічного впливу сифілітичної інфекції на стан системи “мати–плацента-плід-новонароджений”. У 31,6% новонароджених основної групи були виявлені ознаки синдрому персистуючого фетального кровообігу у вигляді функціонуючого овального вікна. У 40,1% дітей основної групи були визначені прояви синдрому недиференційованої сполучнотканинної дисплазії: аномальні трабекули лівого шлуночка серця (7,2%), пієлектазії (7,6%), дисплазія кульшового суглоба (9,3%), підвищений рівень стигматизації (16%). Перебіг неонатального періоду в дітей підгруп не мав достовірних відмінностей.

На підставі вивчення стану імунної адаптації дітей, які отримали ПЛС, були визначені вірогідні відмінності та особливості реагування імунної системи новонароджених у неонатальному періоді. Гематологічні зміни протягом раннього неонатального періоду в дітей, які отримали ПЛС, характеризувалися наявністю поліцитемічного синдрому при народженні (центральна тенденція показника рівня гемоглобіну знаходилася в медіані 203 г/л, гематокриту - в медіані 0,62), як наслідку підвищеного еритропоезу на фоні перенесеної внутрішньоутробної гіпоксії. У дітей основної групи пізніше (17 доба) відбулося фізіологічне перехрещення в лейкоцитарній формулі крові, що, можливо, було пов’язане з більш вираженою та тривалішою стресорною реакцією на пологи. Оцінюючи клітинну ланку імунітету в дітей, які отримали ПЛС, порівняно з групою контролю не було виявлено вірогідних відхилень у показниках вмісту СD⁺  клітин у крові протягом неонатального періоду. Підвищений рівень IgМ (центральна тенденція показника 0,3 г/л) при народженні, зниження до нормального рівня на 7-10 добу (центральна тенденція показника 0,2 г/л), відсутність протягом неонатального періоду клінічних ознак гострого внутрішньоутробного інфікування в дітей основної групи характеризувало ранній старт імунної системи. Це, за нашою думкою, відбувалося внаслідок антигенної стимуляції плода на фоні адекватного ПЛС. Занадто високий рівень IgG (центральна тенденція показника 22,4 г/л) при народженні, зниження до меж норми  на 7-10 добу (центральна тенденція показника 16,8 г/л) було, ймовірно, зумовлено трансплацентарною передачею антитіл від матері, подальшою елімінацією материнського Ig, та характеризувало рівень пасивного імунітету.

Порівнюючи показники цитокінів між групами, виявлено, що в дітей основної групи рівень TNF_α у сироватці крові при народженні (центральна тенденція показника - 14,35 пг/л) вірогідно менший, а рівень IL-4 (центральна тенденція показника - 14,7 пг/л) - вірогідно більший, ніж показники в групі порівняння (центральна тенденція показників - 18,6 пг/л та 12,1 пг/л відповідно).

На 7-10 добу життя в дітей контрольної групи вірогідно (р<0,01) збільшилися рівні TNF_α (центральна тенденція показника - 36,5 пг/мл) та IL-4 (центральна тенденція показника - 17,84 пг/мл) у сироватці крові, що сприяло запобіганню розвитку системної запальної реакції. У дітей, які отримали ПЛС, на 7-10 добу життя збільшення рівня TNF_α у сироватці крові (до 14,72 пг/мл) не було вірогідним (р>0,05), так само, як і збільшення рівня IL-4 (до 15,0 пг/мл). У дітей основної групи рівень TNF_α у сироватці крові (центральна тенденція показника - 14,72 пг/л) був вірогідно менший, ніж показник контрольної групи (центральна тенденція показника - 36,5 пг/л), а рівень та  IL-4 (центральна тенденція показників – 15,0 пг/л та 17,84 пг/л, відповідно) - не мав вірогідних відмінностей. Визначена особливість продукції  цитокінів у дітей, які отримали ПЛС, на ранніх стадіях імунної відповіді, на нашу думку, свідчила про функціональну незрілість неонатальних моноцитів щодо секреції фактора некрозу пухлин. У новонароджених, які отримали ПЛС, в неонатальному періоді адаптаційні реакції фагоцитарної ланки відрізнялися від реакцій дітей групи порівняння, що, можливо, зумовлено меншим рівнем контамінації коковою флорою на фоні адекватного профілактичного лікування пеніциліном.

При катамнестичному вивченні особливостей фізичного, нервово-психічного розвитку та стану здоров’я дітей основної групи спостереження протягом одного та трьох років було сформовано такі групи:

- до І групи (основної) увійшло 96 дітей у віці до одного року, які отримали  профілактичне лікування сифілісу, в тому числі 26 дітей, яким проведено дослідження особливостей реагування імунної системи в неонатальному періоді. Діти цієї групи не мали клініко-серологічних ознак раннього природженого сифілісу та у віці одного року були зняті з обліку в шкірно-венеричному диспансері.  Під час аналізу стану  здоров’я та розвитку дітей у віці трьох років основна група складала 64 дитини (6 дітей із основної групи (6,25%) після першого року життя було оформлено в дитячі будинки). На підставі даних про повноцінність отриманого профілактичного лікування матері під час вагітності основна група поділена на підгрупи:

- до ІА підгрупи увійшло 60 дітей від матерів, які під час вагітності отримали повний курс профілактичного лікування сифілісу;

- до ІБ підгрупи увійшло 36 дітей від матерів, які під час вагітності отримали неповний курс профілактичного лікування;

- до ІІ (контрольної) групи увійшло 20 здорових дітей віком до трьох років  від матерів без будь-яких венеричних хвороб.

При катамнестичному спостереженні  дітей основної групи до трьох років, було виявлено вірогідні відмінності в стані здоров’я, фізичному та нервово-психічному розвитку. Характерним для дітей основної групи на першому році життя було: підвищений рівень захворюваності на ГРВІ (33,3%), значний відсоток дітей із залізодефіцитною анемією (25%), перинатальними ураженнями центральної нервової системи (18,8%), алергічними (12,5%) та гнійно-запальними захворюваннями (12,5%), достатньо низький відсоток дітей із затримкою нервово-психічного розвитку (2,1%).

Наявність соматичних та неврологічних захворювань на першому році життя зумовили порушення термінів вакцинації дітей основної групи. Відхилення від календаря щеплень відповідно до віку мали 13,5% дітей у зв’язку з медичними протипоказаннями. Через неврологічні захворювання своєчасно не було щеплено 3,1% дітей, через наявність алергічних захворювань - 9,4%. Виявлені вірогідні відмінності в частоті захворюваності на ГРВІ серед дітей від матерів, які отримали повний курс профілактичного лікування сифілісу під час вагітності, та дітей від матерів, які отримали неповний курс профілактичного лікування. У підгрупі ІА  відсоток дітей із частими ГРВІ був вірогідно (р<0,01) меншим (8,1%), ніж у підгрупі ІБ (24,7%).

Фізичний розвиток дітей основної групи характеризувався вірогідним відставанням за вагою та коефіцієнтом співвідношення ваги до зросту при народженні, за показниками ваги та зросту протягом першого року життя.  До третього року показники фізичного розвитку дітей, які отримали профілактичне лікування сифілісу в неонатальному періоді, відрізнялися від контрольної групи тільки за вагою. Темпи фізичного розвитку дітей основної групи вірогідно не відрізнялися від дітей контрольної групи. Відставання в нервово-психічному розвитку дітей із профілактичним лікуванням сифілісу було обумовлене наявністю патології з боку ЦНС, витоки якої знаходилися в перинатальному періоді.

У віці трьох років діти основної групи мали вірогідні особливості в стані здоров’я: підвищений рівень захворюваності на ГРВІ (53,1%), алергічні захворювання (18,8%), енцефалопатії (15,6%), залізодефіцитні анемії (14,1%), гнійно-запальні захворювання (9,4%). Показники загального клінічного аналізу крові дітей основної групи в один та три роки знаходилися в межах вікових норм.

Виявлені в процесі комплексного дослідження закономірності перебігу клініко-імунологічної адаптації дітей, що отримали профілактичне лікування сифілісу в неонатальному періоді, обумовили необхідність створення обгрунтованої моделі прогнозування ризику порушень у стані здоров’я. Беручи до уваги значний відсоток часто хворіючих на ГРВІ серед дітей із профілактичним лікуванням сифілісу, було запропоновано математичний алгоритм прогнозування підвищеного рівня захворюваності на ГРВІ протягом першого року життя. Підвищена увага до категорії часто хворіючих дітей зумовлена значною кількістю (від 15% до 75%) таких дітей як в Україні в цілому, так і в окремих лікарських ділянках (Ершова И.Б. и соавт., 2008).

За результатами виконаного дослідження запропоновано обгрунтований математичний алгоритм прогнозування підвищеного рівня захворюваності на ГРВІ протягом першого року життя, який включав 7 дискримінуючих ознак із характеристикою їхнього факторного навантаження. Найбільше абсолютне факторне навантаження та інформативне значення мали показники рівнів імуноглобуліну М (при народженні та на 7–10 добу) та імуноглобуліну G (при народженні), стилю переживання вагітності, характеру вигодовування, наявності соціальних факторів ризику та патології неонатального періоду.

Ступінь значущості в процедурі дискримінації становила р=0,017. Чутливість даного методу складала 100%, специфічность - 95% (1 здорова дитина помилково визнана хворою). Результатом дискримінантного аналізу є оцінка коефіцієнту математичної моделі – лінійної дискримінантної функції (ЛДФ):