РЕМОДЕЛЮВАННЯ І ДИНАМІКА СИСТОЛІЧНОЇ ФУНКЦІЇ ЛІВИХ КАМЕР СЕРЦЯ ТА КЛІНІКО-ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ ХВОРИХ З КАРДІОМЕГАЛІЄЮ І ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ РІЗНОГО ГЕНЕЗУ НА ФОНІ ДОВГОТРИВАЛОЇ СИНДРОМАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ : Ремоделирования И ДИНАМИКА систолической функции ЛЕВЫХ КАМЕР СЕРДЦА И КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ С Кардиомегалией И хронической сердечной недостаточностью разного ГЕНЕЗА НА фоне длительного синдромального ФАРМАКОТЕРАПИИ

summary

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота базується на результатах обстеження 105 пацієнтів з кардіомегалією та систолічною ХСН ІІ А-Б стадії, які проходили лікування у відділенні некоронарогенних захворювань серця та клінічної ревматології Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України у 2004-2008 рр. Критеріями включення у дослідження були: наявність кардіомегалії (іКДО ЛШ>76 мл/м²) та ХСН, що були діагностовані не менше ніж за 4 місяці до початку|розпочала,зачала| дослідження; величина фракції викиду (ФВ) ЛШ| ≤ 45%, II-III ФК за NYHA.

У дослідження не включали пацієнтів з рестриктивними ураженнями серця, набутими та вродженими вадами серця, в тому числі з відносною мітральною регургітацією, що перевищувала ІІ стадію, ендокринними захворюваннями, в тому числі  з цукровим діабетом та декомпенсованими порушеннями з боку щитовидної залози, з хронічними обструктивними захворюваннями легень та наявністю легеневого серця, з синдромом слабкості синусового вузла, хворих з наявністю брадикардії (ЧСС менше 60 за хвилину) та атріовентрикулярних (АВ) блокад ІІ-ІІІ ступенів, з неконтрольованою артеріальною гіпертензією (АГ) (САТ >180 мм рт.ст., ДАТ > 110 мм рт. ст.) або гіпотензією (САТ менше 85 мм рт.ст.), важким облітеруючим ендартеріїтом нижніх кінцівок, гострим інфарктом міокарду або нестабільною стенокардією, гострим порушенням мозкового кровообігу, що мало місце останні півроку, злоякісними новоутвореннями, алкогольною залежністю, жінок з вагітністю або лактацією, позитивними маркерами гострого ураження міокарду та активної вірусної інфекції у крові.

Всього в дослідження було включено 105 пацієнтів віком від 19 до 70 (в середньому 46,61±1,28) років: 96 (91,4%) з них – чоловіки та 9 (8,6%) – жінки. Середні початкові значення склали: ФВ ЛШ - 34,47±0,46 %, ФК пацієнтів - 2,64±0,05 умов.од., тривалість проявів ХСН - 24,99±3,47 місяців. У 70 (66,7%) хворих було діагностовано ІІ А, а у 35 (33,3%) - ІІ Б стадію ХСН. Стадію ХСН та ФК визначали згідно Рекомендацій Української Асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики серцевої недостатності у дорослих (2006).

Всі хворі були розподілені на групи залежно від етіології ХСН. Групу КОР склали 23 пацієнти з кардіомегалією та ХСН коронарогенного ґенезу: 21 чоловік (91,3%) та 2 жінки (8,7%), середній вік - 56,91±1,90 років, середній ФК - 2,57±0,11 умов.од.. 19 пацієнтів (82,6%) мали в анамнезі перенесений інфаркт міокарду з наявністю патологічного зубця Q, в 11 з них (47,8%) в анамнезі була присутня АГ, а ще 4 хворих мали багатосудинне ураження коронарних артерій за даними коронаровентрикулографії (КВГ) і/або мультиспіральної комп'ютерної томографії (МСКТ) з внутрішньовенним контрастуванням коронарних судин. 10 пацієнтів (43,5%) мали ІІ ФК, а 13 (56,5 %) –  ІІІ ФК. У 9 (39,1%) пацієнтів даної групи було діагностовано фібриляцію передсердь (ФП). Пацієнтів, яким в ході дослідження було проведене хірургічне лікування (в тому числі ендоваскулярне), із подальшого аналізу виключали.

Групу НЕКОР склали 82 пацієнти з кардіомегалією та ХСН некоронарогенного ґенезу: 75 чоловіків (91,5%) та 7 жінок (8,5%), середній вік - 43,72±1,39 роки, середній ФК - 2,67±0,05 умов.од.. У 31 (37,8%) пацієнта на момент включення в дослідження було діагностовано ІІ ФК, у 51 (62,2 %) - ІІІ ФК. Пацієнти з групи НЕКОР в свою чергу були розділені в залежності від діагнозу. 28 (34,1%) хворих на дилатаційну кардіоміопатію (ДКМП) (24 (85,7%) чоловіки, 4 (14,3%) - жінки) склали групу ДКМП. Середній вік пацієнтів - 41,82±2,22 рік, середній ФК - 2,71±0,09 умов.од. У 8 (28,6%) пацієнтів було діагностовано ІІ ФК, у 20 (71,4%) - ІІІ ФК. ФП в групі ДКМП мали 6 (21,4%) пацієнтів. Діагноз ДКМП встановлювали згідно рекомендацій ВООЗ, Європейського та Українського товариства кардіологів (2007).

54 пацієнти (51 (94,4%) чоловік і 3 (5,6%) жінки) з клінічним діагнозом «хронічний дифузний міокардит» (ХМ) склали групу ХМ. Середній вік пацієнтів - 44,70±1,69 роки, середній ФК - 2,65±0,07 умов.од.. У 19 (35,2%) пацієнтів був ІІ ФК, у 35 (64,8%) - ІІІ ФК. ФП в групі ХМ мали 26 (48,2%) пацієнтів. Клінічний діагноз ХМ встановлювали на підставі присутності в анамнезі у хворих фізікальних, інструментальних та лабораторних ознак ураження міокарда (кардіомегалії, ХСН тощо), що були  пов’язані з перенесеною інфекцією згідно рекомендацій асоціації кардіологів України з класифікацій, стандартів діагностики та лікування серцево-судинних захворювань (2007). В нашому дослідженні діагнози ДКМП та ХМ обов’язково уточнювались ретроспективно за результатами проведеного лікування. Враховували індивідуальну динаміку абсолютних та індексованих показників, що характеризують порожнину ЛШ, та динаміку його ФВ. Беручи до уваги той факт, що при ДКМП консервативна терапія не призводить до нормалізації порожнини ЛШ та його ФВ, ми ретроспективно уточнили діагнози у 15 (18,3%) хворих з групи НЕКОР. У 7 з них діагноз ДКМП було замінено на ХМ. Контрольну групу (група ЗД) склали 18 практично здорових осіб віком від 40 до 51 (в середньому 44,78±0,91) років.

Дослідження складалося з декількох етапів: скринінг – відбір хворих, які відповідають критеріям включення в дослідження. На етапі скринінгу хворим оцінювали активність кардіоспецифічних ферментів (КФК-МВ, ЛДГ), рівень тропоніну Т або І, проводили вірусологічні дослідження (досліджували рівні специфічних імуноглобулінів класів G та M та полімеразну ланцюгову реакцію в крові).  36 хворим (34,3%) з ФП було проведено обстеження структури та функції щитовидної залози, а 35 хворим (33,3%) було проведено селективну багатопроекційну КВГ за методом M.Judkins (1967) і/або МСКТ з внутрішньовенним контрастуванням коронарних судин.

Пацієнтам, перед включенням в дослідження, проводили стабілізацію клінічного стану іАПФ, діуретиками, дігоксином (у частини хворих аміодароном), підбирали підтримуючу дозу варфарину. Перед початком І етапу всім хворим призначався еналаприл в добовій дозі 5-10 мг.

І етап – первинне обстеження хворих та попередній розподіл пацієнтів на групи в залежності від діагнозу. До терапії іАПФ та діуретиком всім пацієнтам призначали неселективний БАБ карведилол. Початкова доза препарату становила 3,125 або 6,25 мг х 2 р./день. Подальше титрування доз препаратів проводили за індивідуально підібраною схемою під контролем загального стану, рівня АТ та ЧСС, лабораторних та інструментальних показників. Швидкість збільшення дози карведилолу становила 6,25 (а в деяких випадках 3,125мг) на тиждень, а еналаприлу - 2,5 мг на тиждень. Титрування препаратів проводили до цільових або максимально переносних доз. На всіх етапах дослідження пріоритет у титруванні доз був наданий карведилолу.

ІІ етап – повторне обстеження хворих при досягненні добової дози карведилолу 50 мг та подальше титрування доз препаратів.

ІІІ етап – повторне обстеження хворих при досягненні добової дози карведилолу 100 мг (або максимально переносної).

IV етап – обстеження хворих не раніше ніж 5 місяців після досягнення попереднього етапу.

Вибір цільових доз був зумовлений тим, що згідно Рекомендацій Європейської (Swedberg K., 2005), Української (Воронков Л.Г., 2006) та Російської (Мареев В.Ю., 2006) асоціацій кардіологів для лікування дорослих хворих з ХСН рекомендована добова доза карведилолу становить 50 мг. В той же час, в Рекомендаціях Американської Асоціації серця (ACC/AHA Guideline, 2005), а з 2008 року і в рекомендаціях Європейської Асоціації кардіологів (Vaganian A., 2008), зазначено, що при лікуванні ХСН добова доза карведилолу може дорівнювати 100 мг.

На всіх етапах дослідження пацієнтам проводили оцінку клінічного стану, визначали ФК згідно класифікації NYHA, вимірювали масу тіла та зріст, рівень САТ, ДАТ та ЧСС, визначали тижневу дозу фуросеміду, проводили лабораторні аналізи крові, реєстрацію ЕКГ. Комплексну трансторакальну ЕхоКГ проводили на апараті ”SONOLINE  Omnia Ultrasound Imaging System“ ("Siemens", Німеччина) фазованим датчиком  Р4-2 із змінною частотою в одномірному (М) і двомірному (2D) режимах, та в режимі постійнохвильової і імпульснохвильової допплерографії. Для визначення кінцево-систолічного (КСО) та кінцево-діастолічного об’ємів (КДО) ЛШ та ЛП, та їх ФВ використовували метод суми дисків Сімпсона. Обчислювали індексовані показники об’ємів лівих камер серця як відношення їх абсолютних значень до площі поверхні тіла. В чотирьохкамерній проекції серця проводили ручне окреслення кінцево-діастолічного і кінцево-систолічного контурів ЛП та ЛШ, приймаючи апаратно обчислені дані відповідно за площу в діастолу (Sд) і систолу (Sс). В період систоли (с) і діастоли (д) в 2D-режимі вимірювали подовжні розміри ЛШ і ЛП відповідно їх довгим осям (L) і поперечні розміри відповідно їх коротким осям (Н). Ступінь змін значень показників ЛШ та ЛП визначали, виходячи з нормативів для дорослих пацієнтів, що наведені в рекомендаціях з кількісного визначення  порожнин серця (Lang R.M., 2006; Рыбакова М.К., 2008).

Вивчення виживання та ФРС пацієнтів проводили за результатами проспективного спостереження хворих, які постійно приймали лікування іАПФ та БАБ. Базу даних було створено на ПК в системі Microsoft Access. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакету комп’ютерних програм Statistica 6.0 («StatSoft», США). Для визначення виду розподілу даних використовували тести Шапіро-Уїлкса і Колмогорова-Смирнова. Для опису вибіркового нормального розподілу кількісних ознак використовували середнє значення ознаки (М), стандартну похибку М (m), коефіцієнт достовірності (р). Відмінності вважали достовірними при р<0,05. Кореляційний аналіз залежно від нормальності розподілу проводили за допомогою методів Пірсона або Спірмена, а для оцінки зв’язку показників застосовували множинний регресійний аналіз. Для оцінки часу виживання використовували метод Каплан-Мейєра (Kaplan-Meier).

Результати дослідження та їх обговорення.   Виявлено, що добову дозу карведилола 50 мг вдалося досягти у 92,5% хворих (середня доза 51,14±1,07 мг/добу), а високої терапевтичної дози карведилолу 100 мг/добу - у 76,7% хворих із загальної групи ХСН (середня доза 92,57±2,45 мг/добу). Наприкінці дослідження добову дозу препарату 100 мг продовжували приймати 74,4% хворих (середня доза 92,32±3,18 мг/добу). Було виявлено, що найчастіше спробам підвищення доз карведилолу перешкоджало погіршення клінічного стану хворих, зниження артеріального тиску, тимчасова брадикардія. Частина хворих (13%) не змогла досягти цільових доз внаслідок інших (найчастіше фінансових) причин. Водночас цільових рекомендованих доз еналаприлу (20 мг/добу) вдалося досягти у 75,8% хворих із загальної групи ХСН. Середні дози еналаприлу в цій групі на ІІ, ІІІ та IV етапах дорівнювали 14,31±0,75 мг/добу, 15,77±0,67 мг/добу та 18,28±0,58 мг/добу відповідно.

Обчислення показали, що тривалість періоду титрування карведилолу| до добової дози 50 мг (II етап) склала в середньому 6,48±0,63 міс., до дози 100 мг/добу (III етап) - 12,08±0,99 міс., а тривалість лікування між ІІІ та IV етапами - в середньому 9,22±1,13 міс. Загальний термін терапії в середньому дорівнював 19,51±1,60 міс.

Висока терапевтична доза карведилолу 100 мг/добу та добова доза еналаприлу 20 мг добре переносились пацієнтами. Ми не виявили будь-яких серйозних алергічних проявів чи побічних ефектів з боку серцево-судинної (брадикардія, гіпотензія, ортостатичні реакції, синкопе, блокади),  бронхолегеневої, центральної нервової, травної та інших систем. В ході спостереження лише у трьох пацієнтів було зменшено добову дозу карведилолу, при цьому у двох з них (обидва з ДКМП) внаслідок втручання місцевих лікарів.