НЕЙРОГУМОРАЛЬНИЙ ТА АНТИКОАГУЛЯНТНИЙ ДИСБАЛАНС ПРИ ГІПЕРТОНІЧНІЙ ХВОРОБІ У ПРООПЕРОВАНИХ ОНКОЛОГІЧНО ХВОРИХ ТА МЕТОДИ ЙОГО МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ

summary

Матеріали та методи дослідження.  Для вирішення поставлених у даному дослідженні мети та задач було обстежено 118 жінок, хворих на ГХ І (58 хворих) та ІІ (60 хворих) ступеня, які були прооперовані у зв’язку з раком молочної залози (Т2N1).  Критеріями включення у дослідження були наявність ГХ I-II ступеня згідно до класифікації АГ WHO/ISH за даними виміру «офісного» АТ, І-ІІ стадії ГХ відповідно до Рекомендацій Українського товариства кардіологів 2004 р. та раку молочної залози (Т2N1). В обстеження не включались жінки з наявністю симптоматичних АГ та при відказі їх від обстеження.

Встановлення діагнозу ГХ і визначення її ступеня проводилось за даними клінічних, інструментальних та ряду біохімічних досліджень. Обов’язковою була згода на участь у дослідженні.

         При необхідності з метою виключення симптоматичних АГ проводились компютерна томографія та ангіографія судин нирок.

Відповідно до поставленої мети і задач роботи, прооперовані хворі за ступенем АГ були розподілені на дві групи:

     1 група – ГХ І ступеню – систолічний артеріальний тиск 140-159 мм рт.ст., діастолічний -  90-99 мм рт.ст.;

     2 група - ГХ ІІ ступеню – систолічний артеріальний тиск 160-179 мм рт.ст., діастолічний - 100-109 мм рт.ст.;

          У всіх обстежених жінок рак молочної залози визначався у стадії Т2 N1. У процесі лікування раку молочної залози всім обстеженим хворим була проведена операція радикальної або тотальної мастектомії з аксилярною дисекцією та послідуючою променевою терапією на грудну стінку і регіональні зони метастазування. При цьому у 57 з них додатково було проведено видалення яєчників (операція оваріоектомії).

         З метою контролю була обстежена 1-а група прооперованих онкологічно хворих жінок (Т2N1) (39 жінок) без ГХ та 2-а група здорових жінок у кількості 30 осіб.

         Основну масу хворих (81,4%) склали особи в працездатному віці від 30 до 59 років. Більшу частину обстежених - 61 особа (51,7%) склали жінки, яким не проводилась додаткова операція оваріоектомії, меншу - 57 (48,3%) жінок, яким була проведена ця операція.

         Згідно до мети та задач дослідження у групі прооперованих у зв’язку з раком молочної залози з ГХ без менопаузи у комплекс лікування включалась низькодозова комбінація периндоприлу та індапаміду (ноліпрел), а у групі хворих з менопаузою – моксонідин. Лікування ноліпрелом було проведено у 20 жінок з ГХ І ступеня та у 25 жінок з ГХ ІІ ступеня. Ноліпрел призначали прооперованим онкологічно хворим жінкам при ГХ І ступеня по 1 табл. 1 раз на добу, ранком на протязі 3 місяців і при ГХ ІІ ступеня по 2 табл. 1 раз на добу.  

         Лікування моксонідином проведено у прооперованих онкологічно хворих жінок, яким була проведена також додаткова операція оваріоектомії: 23 жінкам з ГХ І ступеня та 29 жінкам з ГХ ІІ ступеня. Моксонідин призначали на протязі трьох місяців у дозі 0,2-0,4 мг/добу одноразово (при ГХ І ступеня – 0,2 мг/добу і при ГХ ІІ ступеня                  0,4 мг/добу).

          Методи дослідження. В роботі були використані такі функціональні методи дослідження як ехокардіографія, «офісне» вимірювання АТ, що дозволило вивчити зміни АТ і системної гемодинаміки в залежності від ступеня ГХ, а також провести оцінку ефективності лікування. Ехокардіографічні дослідження проводили за загальноприйнятими методиками.

          Стан діастолічної функції ЛШ оцінювався за даними імпульсної доплерехокардіографії шляхом визначення динаміки його наповнення за кривою трансмітрального кровотоку.

          Ефективність антигіпертензивної терапії визначалась по даним "офісних" вимірювань АТ, що дозволило оцінити тривалість протигіпертензивної дії препарату, встановити правильні режими його дозування.

         Стан ендотелійзалежних антикоагулянтних та фібринолітичних факторів досліджувався по даних аналізу активності протеїну С, антитромбіну ІІІ, інгібітора тканинного активатора плазміногена-1 та плазміногена. Антитромбін III, протеїн С, ендотеліальний інгібітор тканинного активатора плазміногена та плазміноген визначалися методом хромогенних субстратів. Відповідно використовувалися набори реактивів Реа Хром АТIII тест, Реа Хром Протеїн-С тест, Реа Хром Плазміноген тест НПО "Ренам", Росія та  coatest PAI CHROMOGENIX, Швеція. Кров для визначення активності вищеназваних факторів брали до та після стандартного венооклюзивного тесту (Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б., 1992). Застосування венооклюзивного тесту призводить до стимуляції утворення тромбіну та активації факторів коагуляції, що призводить до підсилення споживання протеїну С і антитромбіну ІІІ. Внаслідок активації протеїну С інактивується ендотеліальний інгібітор тканинного активатора плазміногена-1, що в свою чергу стимулює споживання плазміногена у локусах утворення фібрину. Таким чином, за даними змін факторів у першій та другій пробах можна дослідити антикоагулянтну функцію ендотелію і активність факторів, що її визначають.

Активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, рівень котизолу, естрадіолу та тестостерону і альдостерону плазми визначались радіоімунним методом за допомогою наборів для радіоімунологічного дослідження виробництва фірми "ІМУНОТЕХ" (Чехія) (T. Chard, 1981).

         Стан симпатико-адреналової системи досліджувався за даними добової екскреції адреналіну і норадреналіну, які визначались по уніфікованій методиці Е.Ш. Матліної і співавт. (1976) за допомогою спектрофотометра фірми "ХІТАЧІ" (Японія).

         Кров для радіоімунних і біохімічних досліджень брали вранці, натщесерце з кубітальної вени.

         Отримані результати оброблялись методами варіаційної статистики і кореляційного аналізу. Статистична обробка отриманих даних проводилась по стандартних програмах на персональному комп’ютері з використанням пакету прикладних програм «Statistica” for Windows 6.0» (№ ліцензії АХХR712D833214FAN5).

    Результати дослідження та їх обговорення. Як показали проведені дослідження, вихідний стан нейрогуморальних факторів характеризувався прогресуючим зростанням вмісту кортизолу відносно здорових та контрольної групи хворих, яке при ГХ ІІ ступеня було найбільш істотним і вірогідним, що складало, відповідно, 10,1% (р<0,05) та 9,4% (р>0,05). Вихідні показники вмісту кортизолу у групі жінок з ГХ, яким проводилась додаткова операція оваріоектомії, зростали ще більш суттєво і, відповідно, становили: при ГХ ІІ ступеня - 12,7% (р<0,02) та 12,3% (р<0,05).

          Дослідження вмісту статевих гормонів естрадіолу та тестостерону у групі прооперованих онкологічно хворих жінок, яким не проводилась операція оваріоектомії, також характеризувалось тенденцією до збільшення їх вмісту, що при ГХ І ступеня відносно здорових для естрадіолу складало 2,7%, для тестостерону -  7,9%, а відносно контрольної групи хворих жінок без ГХ, відповідно - 5,0% і 5,1%. У пацієнтів з ГХ ІІ ступеня відмічалось аналогічна теденція (відповідно: естрадіол – 4,2% і 6,6%; тестостерон – 11,2%, р<0,05  і 8,3%). 

         При аналізі змін вмісту естрадіолу та тестостерону у групі прооперованих онкологічно хворих жінок, яким додатково була проведена операція оваріоектомії,  зміни вмісту естрадіолу та тестостерону носили різнонаправлений характер. Так, уже у контрольній групі хворих жінок без ГХ відмічалось зниження вмісту естрадіолу відносно здорових на 9,8%, а при ГХ І і ІІ ступеня складало, відповідно, 25,0% (р<0,02) і 51,5% (р<0,01). При цьому рівень тестостерону мав тенденцію до зростання (ГХ І ступеня - 7,9%; ГХ ІІ ступеня - 11,2%).

         Вивчення вихідної активності симпатико-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем показало наявність підвищення їх активності з прогресуванням ступеня ГХ. Так, добова екскреція адреналіну та норадреналіну у пацієнтів з ГХ І та ІІ ступеня достовірно зростала в обох групах, відповідно, 35,6% (р<0,01) та 68,0% (р<0,001) і 64,1% (р<0,001) та 71,6% (р<0,001). Водночас у обстежених пацієнтів відмічалось зростання активності реніну і вмісту альдостерону, яке також прогресувало з наростанням ступеня ГХ.

         Таким чином, у прооперованих хворих на ГХ проведені дослідження вихідного статусу нейрогуморальних факторів свідчать про істотні зміни їх активності, які проявляються збільшенням вмісту кортизолу, естрадіолу, тестостерону та зростанням добової екскреції адреналіну і норадреналіну на фоні активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Було також виявлено ряд кореляційних зв’язків між рівнем добової екскреції норадреналіну, активністю реніну та альдостерону (відповідно: r = + 0,429, p<0,02; r = + 0,385, p<0,05). Водночас виявлений прямий кореляційний зв’язокміж вмістом естрадіолу та добовою екскрецією адреналіну (r = + 0,476, p<0,05) у пацієнтів, яким не проводилась додаткова операція оваріоектомії, а також між рівнем кортизолу і вмістом альдостерону (r = + 0,398, p<0,05).

         Вихідні показники компонентів антикоагулянтної та фібринолітичної ланок у жінок з ГХ  до проведення венооклюзивного тесту свідчили про прогресивне та достовірне з наростанням ступеня ГХ достовірне зниження активності протеїну С і тенденція до зниження антитромбіну ІІІ, яке у пацієнтів з ГХ І ступеня відносно контролю складало, відповідно, 7,6% (р<0,02) і 4,1% та 8,0% (р<0,01) і 4,1%. При ГХ ІІ ступеня вказані зміни були більш істотними і становили, відповідно, 12,5% (р<0,001) і 9,1% (р<0,01) та 13,8% (р<0,001) і 10,1% (р<0,001). Після проведення стандартного венооклюзивного тесту відмічалась тенденція до зниження активності протеїну С та антромбіну ІІІ. При цьому різниця між вихідними даними рівня протеїну С та його показником після проведенння венооклюзивного тесту у групі здорових достовірно перевищувала дані контрольної групи жінок без ГХ (на 36,3%, р<0,001), а також дані хворих з ГХ І  (на 78,0%, р<0,001) та ІІ ступеня  (на 90,7%, р<0,001).

         У групі обстежених жінок, які перенесли додаткову операцію оваріоектомію відмічали аналогічну тенденцію у змінах активності протеіну С та антитромбіну ІІІ мали, однак відносно контрольної групи здорових вона була виражена у більшому ступені. При цьому найбільш високий рівень споживання протеїну С (різниця між вихідним його рівнем та рівнем після венооклюзивного тесту) спостерігалась у контрольній групі здорових жінок, що свідчило про нормальний функціональний стан ендотеліального тромбомодуліну і зниження його активності у прооперованих жінок з раком молочної залози без ГХ та у жінок з ГХ І і ІІ ступеня.

         Як відомо (Илюхин О. В. і співавт., 2005), проведення венооклюзивного тесту стимулює локальну продукцію тромбіну, який разом з тромбомодуліном зв’язує протеїн С (що визначає активність протеїну С у процесі проведення венооклюзивного тесту) та інактивує ряд факторів згортання крові у тому числі і ІТАП-1.

         Аналіз динаміки активності антитромбіну ІІІ показав, що у контрольній групі здорових жінок також відмічалось найбільш істотне споживання антитромбіну ІІІ і найменш – у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ ступеня.

         Таким чином, додаткове оперативне втручання – оваріоектомія, викликає менш адектвану реакцію при проведенні венооклюзивного тесту у змінах активності протеїну С та антитромбіну ІІІ .

         Активність протеїну С істотно впливає і на вміст ІТАП -1. Аналіз змін вмісту ІТАП-1 до проведення венооклюзивного тесту показав, що вихідний його рівень у контрольній групі здорових складав 11,3±0,8 AU/ml, що відповідало загальноприйнятим даним. У контрольній групі хворих жінок без ГХ спостерігалась тенденція до збільшення його рівня (хворі без оваріоектомії – 11,5%, р<0,05; хворі з оваріектомією – 14,2%, р<0,05), а у пацієнтів з ГХ І та ІІ ступеня дані зміни були більші, відповідно, становили: хворі без оваріоектомії – 33,6% (р<0,001) та 44,9%, (р<0,001); хворі з оваріектомією – 40,7% (р<0,001) та 51,3% (р<0,001). Дослідження змін вмісту ІТАП -1 після проведення венооклюзійного тесту показало, що у хворих на ГХ І і ІІ ступеня відмічалось прогресивне зменшення рівня ІТАП-1 відносно вихідних даних.

         Таким чином, з прогресуванням ступеня ГХ спостерігається порушення чинників елімінації ендотеліального ІТАП-1 та плазміногена внаслідок змін функціонального стану ендотелію та формування його дисфункції, що можна пояснити зменшенням експресії ендотеліальних рецепторів тромбомодуліну у відповідь на недостатнє утворення активованих комплексів тромбіну з тромбомодуліном та протеїном С. Відомо (Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б., 1992), що протеїн С  інактивує плазміноген, який гальмує утворення плазміну з плазміногену і є фактором, що стимулює утворення внутрішньосудинних тромбів.

         Проведені дослідження також дозволили виявити пряму кореляційну залежність між активністю плазміногена та вмістом ендотеліального ІТАП-1: здорові – r = + 0,451, p<0,01; прооперовані онкологічно хворі жінкиr без ГХ – r = + 0,519, р<0,001; хворі на ГХ І ступеня – r = + 0,426, р<0,02; хворі на ГХ ІІ ступеня – r = + 0,397, р<0,05.

         Таким чином, можна констатувати, що у прооперованих онкологічно хворих жінок з ГХ наголошуються ознаки ендотеліальної дисфункції, які проявляються недостатньою активацією процесів фібринолізу внаслідок зменшення перетворення плазміногена у плазмін.

         Аналіз об’ємних показників ЛШ серця свідчив про тенденцію до зростання КДО та КСО. При цьому більш істотні зміни спостерігались у жінок з ГХ, у яких була менопауза. УО ЛШ у жінок з ГХ І ступеня без менопаузи відносно контрольної групи здорових мав тендецію до зростання (3,1%); у жінок, яким була проведена операція оваріоектомії він практично не відрізнявся від даних контролю, а у пацієнтів з ГХ ІІ ступеня УО ЛШ був знижений на 2,5%  у першій групі та на 6,5% (р<0,05) у другій групі.

         Аналіз змін вихідних показників ММ ЛШ свідчив, що у обстежених з ГХ І ступеня, яким не проводилась операція оваріоектомії, ММ ЛШ перевищувала дані здорових на 19,3% (р<0,001). У пацієнтів з оваріоектомією при ГХ І та ІІ ступеня зміни ММ були більш істотними і складали, відповідно: 20,4% (р<0,001) і 20,3% (р<0,001) та 41,6% (р<0,001) і 41,5% (р<0,001).

         Дослідження динаміки змін співвідношення КДО/ММ ЛШ свідчило про його зменшення завдяки більш істотному зростанню ММ відносно його об’єму. Результати кореляційного аналізу також підтверджують даний висновок, оскільки мав місце високий прямий кореляційний зв¢язок між КДО ЛШ та його масою (r = + 0,534; р<0,01). При цьому КСМС та КДНС були достовірно підвищені у всіх групах і їх показники збільшувались з прогресуванням ступеня ГХ.

         Зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки у прооперованих онкологічно хворих жінок з ГХ, супроводжувались і порушеннями діастолічної функції ЛШ. Так, Е у хворих з ГХ І ступеня була достовірно знижена в обох групах як відносно до контрольної групи здорових (6,6%, р<0,05; 11,0%, р<0,001), так і відносно контрольної групи жінок без ГХ (5,3%, р<0,05; 8,7%, р<0,001). У хворих з ГХ ІІ ступеня дані зміни були більш істотними і, відповідно, складали, в першій групі - 14,4% (р<0,001) та 13,3% (р<0,001); в другій групі – 18,5% (р<0,001) та 16,4% (р<0,001). Динаміка змін А та Аі мала протилежну тенденцію. Аналіз співвідношення Е/А показав їх достовірне та прогресуюче зниження в обох групах з наростанням ступеня ГХ на фоні зростання IVRT у всіх групах.

         При аналізі КДТ ЛШ у хворих з ГХ І ступеня його рівень відносно здорових зростав на 26,7% (р<0,001); відносно контрольної групи прооперованих онкологічно хворих жінок без ГХ – на 20,6% (р<0,001), а при ГХ ІІ ступеня дані зміни складали 28,3% (р<0,001) і 26,2% (р<0,001). У обстежених з ГХ, яким додатково була проведена операція оваріоектомії, дані зміни були більш істотними і складали, відповідно, 26,7% (р<0,001) і 20,6% (р<0,001) та 36,7% (р<0,001) і 30,2% (р<0,001).

         Проведений нами кореляційний аналіз також дозволив виявити ступінь залежності  кореляційного зв¢язку нейрогуморальних факторів з величиною серцевого викиду, ММ ЛШ та ЗПСО. Так показники активності реніну найбільш тісно корелювали з ЗПСО (r = + 0,524, р<0,001) і в меншому ступені з даними ММ ЛШ (r = + 0,418, р<0,05) та знаходились в зворотньопропорційному зв¢язку з величиною серцевого викиду (r = -  0,395, р<0,05). Рівень альдостерону був в найбільш тісному прямому кореляційному зв¢язку з показниками ММ ЛШ (r = + 0,516, р<0,01), а показники добової екскреції норадреналіну - з ЗПСО (r = + 0,378, р<0,02) та ММ ЛШ (r = + 0,349, р<0,05).

         Досліджені нами зміни нейрогуморальних і ендотеліальних факторів, системної гемодинаміки, симпатико-адреналової, ренін-ангіотензинової систем і рівня альдостерону послугували базисом для розробки диференційованого підходу до лікування ГХ.

         Як відомо, ефективність інгібіторів АПФ при лікуванні АГ у жінок була підтверджена в ході крупного багатоцентрового плацебо-контрольованого дослідження MADAM. Враховуючи дані Європейського конгресу кардіологів 2005 року та представлену програму "Women at heart" і гендерні особливості у формуванні ГХ у жінок, особливо при наявності гормонального дисбалансу та ендотеліальної дисфункції, обумовлених участю жіночих статевих гормонів у регуляції судинного тонусу, лікування м’якої та помірної форм  ГХ, доцільно починати з монотерапії або використовувати комбінацію низьких доз антигіпертензивних засобів. Раціональна комбінована терапія призводить до компенсації контрегуляторних механізмів, які запускаються на початковому етапі призначення антигіпертензивних препаратів. Ще однією перевагою комбінованої антигіпертензивної терапії є зменшення кількості побічних ефектів і, таким чином, підвищення безпеки лікування при зберігаючомуся стійкому антигіпертензивному ефекті.  Міжнародні руководства (JNC-VII, EOГ-ЕОК, ВООЗ/ МОАГ) та національні рекомендації по лікуванню АГ як засіб терапії першої лінії рекомендують низькодозову комбінацію фіксованих доз периндоприлу (2 мг) та індапаміду (0,625 мг) (ноліпрел). Преваги у лікуванні АГ низкодозовою комбінацією периндоприлу та індапаміду порівняно з традиційними підходами були продемонстровані у дослідженні STRATHE. Позитивний антигіпертензивний ефект низькодозової комбінації периндоприлу та індапаміду був також підтверджений і по даних багатоцентрового дослідження “UNIA” (Ukrainian Noliprel study In Arterial hypertension). Для досягнення цільового рівня АТ ноліпрел призначали прооперованим онкологічно хворим жінкам, яким не проводилась додаткова операція оваріоектомії, при ГХ І ступеня, по 1 таблетці 1 раз на день, ранком на протязі 3 міс. і при ГХ ІІ ступеня по 2 талетки 1 раз на день.

         Разом з тим у жінок з ГХ, що перебігає на тлі вираженої гіпоестрогенемії досить ефективним є застосування монотерапії моксонідіном. Моксонідин є агоністом імідазолінових рецепторів, антигіпертензивну ефективність якого можна співставити з такими препаратами основних класів, як інгібітори АПФ, діуретики, b-адреноблокатори та блокатори кальцієвих каналів. Для жінок з АГ досить важливим є те, що зниження АТ під дією моксонідіну   проходить переважно за рахунок судинорозширяючого ефекту та зниження ЗПСО, так як через зменшення продукції естрогенів у цих пацієнток розвивається вазоконстрикція. Вказані властивості моксонідину особливо важливі для жінок з ГХ у пери- та постменопаузі, якщо врахувати швидке ураження органів-мішеней у даної категорії пацієнток. Моксонідин призначався прооперованим онкологічно хворим жінкам з ГХ, яким була проведена додаткова операція оваріоектомії, на протязі трьох місяців у добовій дозі 0,2-0,4 мг/добу одноразово (при ГХ І ступеня – 0,2 мг/добу і 0,4 мг/добу при ГХ ІІ ступеня).

Проведені дослідження показали, що у хворих на ГХ І ступеня на тлі лікування ноліпрелом рівень АТ нормалізувався, а у хворих на ГХ ІІ ступеня він достовірно знижувався, систолічний АТ, відповідно, по групах на 17,5% (р<0,001) і 15,9% (р<0,001), а діастолічний – на 11,8% (р<0,02) і 9,1% (р<0,02). Вказані зміни супроводжувались зменшенням ЧСС, КДО і КСО ЛШ. При цьому УО ЛШ мав тенденцію до збільшення.

         Покращення внутрішньосерцевої гемодмнаміки супроводжувалось зниженням ЗПСО, діаметра лівого передсердя, ММ ЛШ, КСМС і КДНС та зростанням Vcf-1 і співвідношення КДО/ММ.

         Вивчення динаміки показників діастолічної функції під впливом лікування ноліпрелом показало наявність достовірного збільшення Е та Еі (при ГХ І ступеня на 6,0%, р<0,05 та 5,1%; при ГХ ІІ ступеня на 10,3%, р<0,01 та 10,2%, р<0,01). Водночас А та Аі в обох групах істотно зменшувались (при ГХ І ступеня на 8,9%, р<0,01 та 5,2%; при ГХ ІІ ступеня на 13,5%, р<0,01 та на 10,0%, р<0,001). При цьому співвідношення Е/А та Еі/Аі достовірно зростали:  у хворих на ГХ І ступеня на 16,4% (р<0,001) і на 10,9% (р<0,001), а у хворих на ГХ ІІ ступеня на 27,7% (р<0,001) і на 14,1% (р<0,001).

          Позитивна динаміка збоку швидкісних показників наповнення супроводжувалась і зменшенням КДТ у ЛШ: ГХ І ступеня – на 12,5% (р<0,05); ГХ ІІ ступеня – на 15,6% (р<0,001). 

         Вплив моксонідину на рівень АТ у комплексному лікуванні прооперованих онкологічно хворих жінок з ГХ, яким була проведенеа додаткова операція оваріоектомії, характеризувався досягненням його цільових рівнів, що у хворих на ГХ І ступеня у порівнянні з даними до лікування, ситолічний АТ знизився на 15,9% (р<0,001); діастолічний - на 10,0% (р<0,01); у хворих на ГХ ІІ ступеня, відповідно, на 15,5% (р<0,001) та 7,9% (р<0,05). Вказані зміни супроводжувались і зменшенням КДО (ГХ І ступеня – 2,5%; ГХ ІІ ступеня – 4,6%) та КСО (ГХ І ступеня – 13,7%, р<0,02; ГХ ІІ ступеня – 13,8%, р<0,01) при збільшенні УО ЛШ.

         Позитивні зміни внутрішньосерцевого кровообігу під впливом моксонідину супроводжувались тенденцією до збільшення ФВ ЛШ, Vcf -1 та відношення КДО/ММ.  Водночас відмічалось і достовірне зменшення ММ ЛШ (при ГХ І ступеня – на 9,8%, р<0,01; ГХ ІІ ступеня – на 11,5%, р<0,001). Розвантаження ЛШ по шляхах відтоку супроводжувалось і розвантаженням лівого передсердя на фоні достовірного зниження ЗПСО. Наголошувався і позитивний вплив моксонідину на діастоличну функцію лівого шлуночка та достовірне зменшення КДТ у ЛШ (ГХ І ступеня - 13,2%, р<0,01; ГХ ІІ ступеня – 14,6%, р<0,001).

         Водночас, проведені дослідження показали, що на тлі лікування ноліпрелом та моксонідином відновлювався антикоагулянтний та фібринолітичний потенціал плазми крові, що свідчило про нормалізацію функціонального стану ендотелію.

ВИСНОВКИ

         У дисертаційній роботі вирішено актуальне наукове завдання сучасної кардіології: визначена роль дисгормональних та гуморальних розладів, змін системної гемодинаміки і ендотелійзалежних факторів системи гемостазу та показників фібринолізу при гіпертонічній хворобі у прооперованих онкологічно хворих жінок, а також показані шляхи їх медикаментозної корекції низькодозовою комбінацією периндоприлу і індапаміду (ноліпрелом) та агоністом імідазолінових рецепторів моксонідином.

1.  Встановлено, що у прооперованих онкологічно хворих жінок з гіпертонічною хворобою спостерігається зростання активності ренін-ангіотезин-альдостеронової та симпатико-адреналової систем. Активація симпатико-адреналової системи супроводжується підвищенням добової екскреції катехоламінів (адреналіну в середньому на 47,5%, p<0,001, норадреналіну - на 49,1%, p<0,001). При цьому рівень добової екскреції норадреналіну тісно корелює з активністю реніну та альдостерону              (r = + 0,429, p<0,02; r = + 0,385, p<0,05); рівень кортизолу - з вмістом альдостерону (r = + 0,398, p<0,05), а  вміст естрадіолу - з добовою екскрецією адреналіну (r = + 0,476, p<0,05).

2.  У прооперованих онкологічно хворих жінок на тлі гіпертонічної хвороби визначено підвищення вихідного рівня кортизолу, естрадіолу та тестостерону, яке прогресує з наростанням ступеня гіпертонічної хвороби і в середньому збільшується при І ступені, відповідно, на 7,9%, (р<0,05), 2,7%, 9,9%, (р<0,05); при ІІ ступені –  на 10,9% (р<0,05), 4,2%, 15,5% (р<0,05). У групі жінок, яким була проведена додаткова операція оваріоектомії, рівень естрадіолу є достовірно нижчим у порівнянні з контрольною групою здорових (при гіпертонічній хворобі І ступеня – 9,8% (р<0,05); ІІ ступеня – на 25,0% (р<0,001).

3.  У жінок з гіпертонічною хворобою, які перенесли оперативне втручання у зв’язку з раком молочної залози, показники компонентів антикоагулянтної та фібринолітичної ланок, в процесі проведення венооклюзивного тесту свідчили про пригнічення антикоагулянтного та фібринолітичного потенціалу плазми крові внаслідок прогресивного (з наростанням ступеня гіпертонічної хвороби) достовірного зниження активності протеїну С і антитромбіну ІІІ та збільшення  вмісту інгібітора тканинного активатора плазміногена-1 і плазміногена.

4.  Дослідження ехокардіографічних даних у прооперованих онкологічно хворих жінок з гіпертонічною хворобою показало, що розвиток дисфункції міокарда лівого шлуночка проявляється зниженням інотропної функції міокарда (фракції викиду, швидкості циркулярного скорочення волокон міокарда) та зростанням кінцевого систолічного меридіонального стресу і кінцевої діастолічної напруги міокарда  на фоні порушення діастоличної структури міокарда і підвищення кінцевого діастоличного тиску у лівому шлуночку при гіпертонічній хворобі І ступеня в середньому на 7,4% (р<0,05)  та при гіпертонічній хворобі ІІ ступеня - на 8,0% (р<0,05).

5.  У прооперованих онкологічно хворих жінок з гіпертонічною хворобою, яким не проводилась додаткова операція оваріоектомії, позитивний вплив трьохмісячної терапіїї низькодозовою комбінацією периндоприлу та індапаміду (ноліпрелом), та у групі у прооперованих онкологічно хворих жінок з гіпертонічною хворобою, яким проводилась додаткова операція оваріоектомії, лікування моксонідином супроводжувалось досягненням цільових рівнів "офісного" артеріального тиску при одночасному розвантаженні лівого шлуночка завдяки шляху притоку та відтоку, покращенню функціонального стану та відновлення діастоличних властивостей міокарда.

6.  Тривала комбінована терапія гіпертонічної хвороби ноліпрелом та моксонідином у прооперованих онкологічно хворих жінок супроводжується нормалізацією вмісту кортизолу, достовірним зниженням тестостерону і естрадіолу (у групі хворих, яким не проводилась додаткова операція оваріоектомії) на фоні істотного і достовірного зниження активності реніну та альдостерону, а також добової екскреції адреналіну та норадреналіну.

7.  Під впливом комбінованого лікування гіпертонічної хвороби у прооперованих онкологічно хворих жінок відмічається відновлення ендотелійзалежного потенціалу, антикоагуалянтних та фібринолітичних факторів плазми крові внаслідок зростання активності протеїну С, антитромбіну ІІІ, зниження вмісту інгібітора тканинного активатора плазміногена-1 і плазміногена.