КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ, ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ ТА ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ НОЗОКОМІАЛЬНОЇ ПНЕВМОНІЇ У ДІТЕЙ З ГОСТРОЮ ЛЕЙКЕМІЄЮ

summary

Об’єкт та методи дослідження. Дослідження проведено на базі відділення онкогематології УДСЛ «ОХМАТДИТ». За період 1996–2005 рр. під спостереженням було 262 пацієнта віком від 1 до 17 років, яким проводилась інтенсивна хіміотерапія першого гострого періоду гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ). У 60 (22,9 %) дітей на тлі цитостатичної мієлосупресії було діагностовано НП. Ці пацієнти склали основну групу дослідження. У момент виникнення НП всі діти мали ремісію основного захворювання й  рівень  нейтрофілів в крові менш 0,5×10⁹/л. В досліджуваній групі (Г-1) розподіл хворих за віком був такий: 1–3 років – 18 дітей (30,0 %), 4–6 років – 18 (30,0 %), 7–10 років – 8 (13,3 %), 11–14 років – 11 (18,3 %), 15–17 років – 5 (8,3 %) дітей.

Комплекс діагностичних заходів передбачав: 1) клінічне обстеження; 2) лабораторні  дослідження: розгорнутий загальний аналіз крові; біохімічний аналіз крові; кислотно-лужний стан крові; коагулограма; визначення рівня імуноглобулінів крові (Ig A, M, G); 3) інструментальні методи: Rö-ОГК; спіральна комп’ютерна томографія органів грудної клітини (КТ ОГК); бронхоскопія й бронхоальвеолярний лаваж (БАЛ); ультразвукове дослідження органів грудної клітини; плевральна пункція; визначення сатурації кисню; електрокардіографія, ультразвукове дослідження серця; 4) мікробіологічне дослідження: гемокультура з використанням середовищ для аеробів, анаеробов, грибів – до початку емпіричної антибактеріальної терапії, повторно – при відсутності ефекту терапії через 48-72 години, а також у дітей, яким проводилася бронхоскопія, – через 1 годину після маніпуляції для реєстрації можливої транзиторної бактеріемії; мікробіологічне дослідження нативного матеріалу, отриманого зі слизової носа, ротоглотки, при бронхоальвеолярному лаважі й плевральній пункції.

Клінічне дослідження крові проводили з застосуванням геманалізатора «Sysmex» (Beckman, США). Для визначення білка в сироватці крові використовувався біуретовий метод (1969), білірубіну – метод Ендрассіка-Грофа (1972). Активність амінотрансфераз оцінювалась за методиками, наведеними в монографії В. Н. Ореховича (1977). Параметри, що характеризують азотистий обмін (креатинин та сечовина), визначали за методиками, наведеними в монографії А. М. Горячковського (1998). Газовий та кислотно-лужний склад крові досліджували з використанням газового аналізатора AVL 995 (Австрія). Концентрація фібриногену визначалася калориметричним методом за Є. Гачевим (1958). Рівень імуноглобулінів визначався за методикою простої радіальної імунодифузії G. Mancini (1965).

Спіральна комп’ютерна томографія була здійснена 22(36,7 %) пацієнтам основної групи спіральним томографом Toshiba Asteion у відділенні функціональної діагностики УДСЛ «ОХМАТДИТ». Дослідження проводилося: а) у разі рентгенологічно підтвердженого інфільтрату й відсутності ефекту на емпіричну антибактеріальну терапію більше 72 годин; б) хворим з дихальною недостатністю (ДН) при відсутності фізикальних і рентгенологічних ознак пневмонії; в) при стійкому фебрилітеті або субфебрилітеті невстановленого генезу на тлі збереження нейтропенії більше 10 днів.

Ультразвукове дослідження органів грудної клітини проводилося апаратами “Siemens Sonoline Siena” та “Combison 320-5”. Дослідження застосовувалося хворим при підозрі на залучення до запального процесу плеври. При ексудативному плевриті з діагностичною й лікувальною метою під інфільтративною анестезією 2 % лідокаїном виконана плевральна пункція.

Для бронхоскопії був застосований фіброендоскоп «OLYMPUS GIF XQ-30» (Японія). Всього здійснено 34 маніпуляції в 18 пацієнтів у віці 2–15 років (середній вік 7,5 років). Фібробронхоскопія виконувалася під наркозом. Мета дослідження: 1) діагностична – огляд слизової оболонки бронхів й проведення БАЛ з подальшим мікробіологічним дослідженням лаважної рідини, 2) лікувальна – поліпшення легеневого газообміну.

Техніка БАЛ. Локалізація – зона інфільтрату (за даними Rö-ОГК або спіральної КТ ОГК). При дифузних змінах місцем проведення лаважу були середня доля правої легені або язичковий сегмент лівої легені. Лаваж виконувався введенням фізіологічного розчину (t 37°) – 6-8 порцій по 15-20 мл (залежно від віку). Перша порція аспірата (15мл) зливалася, аспірат наступних порцій використовувався для аналізу.

Мікробіологічне дослідження включало бактеріоскопію центрифугата з фарбуванням за Грамом, калькофлюором білим (для виявлення грибів), за Циль-Нільсеном (для виявлення мікобактерій), Романовським-Гімзою (для лаважної рідини – при підозрі на пневмоцистну етіологію пневмонії) і культуральне дослідження. Для культурального дослідження були використані такі середовища: колумбійський (кровяний) агар, шоколадний агар, середовище Ендо, середовище Сабуро, солевий агар з манітом, середовище Левенштейна-Йенсена. Такий підхід дозволив охопити майже всіх потенційно можливих збудників інфекції легень (Г. М. Галстян, 2001).

Набір пацієнтів до групи Г-1 здійснювався протягом тривалого часу. В міру накопичення клінічного досвіду й проведеного аналізу результатів лікування за цей час змінилися підходи до терапії. На етапі 1996–1999 рр. у першій лінії терапії використовувалася комбінація цефалоспорин III покоління + аміноглікозид, рідше – інгібіторзахищенний амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланат). При відсутності ефекту протягом 48-72 годин призначався карбапенем. В подальшому (з 2000 р.) карбапенем використовувався в першій терапевтичній лінії. З протигрибкових препаратів були застосовані флюконазол та амфотерицин В. Якщо пневмонія починалася з явищ ДН, в терапію додавався триметоприм/сульфаметоксазол як єдиний препарат, ефективний проти Pneumocystis jiroveci.

Введення препаратів хворим здійснювалося тільки внутрішньовенно через центральний венозний катетер (підключичний B. BRAUN або правопредсердний Broviac). Винятком був гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ), який вводився підшкірно.

Паралельно була створена контрольна група (Г-2) – 60 пацієнтів з ГЛЛ у віці від 1 до 17 років, які отримували аналогічну програму хіміотерапії, але не мали НП. Розподіл за віком в Г-2: 1–3 років – 20 дітей (33,3 %), 4–6 років – 21 (35,0 %), 7 –10 років – 11 (18,3 %), 11 – 14 років – 2 (3,3 %), 15 – 17 років – 6 (10,0 %) пацієнтів. У дітей цієї групи проаналізовані параметри: тривалість цитостатичної нейтропенії, рівень Ig крові на момент госпіталізації й по завершенні хіміотерапії, спектр інфекційних ускладнень в період мієлосупресії, частота й вид застосованих АБП через епізоди фебрильної нейтропенії, частота й тривалість використання Г-КСФ, частота застосування триметоприму/сульфаметоксазолу з метою профілактики пневмоцистної пневмонії.

Дані досліджень підлягали статистичній обробці. Для обробки кількісних величин використовувалися традиційні методи параметричної статистики. Для оцінки якісних ознак, що виражались, в основному, у відсотках, були застосовані непараметричні методи (О. П. Мінцер і співавт., 2003). За допомогою методів параметричної статистики здійснювалась перевірка нормальності розподілу кількісних ознак із використанням критерію Колмогорова-Смирнова; рівність генеральних дисперсій перевірялась за допомогою критерію Фішера; для перевірки гіпотез щодо рівності генеральних середніх використовувався t - критерій Стьюдента

(С. Н. Лапач і співавт., 2000). Порівняння відносних або виражених у відсотках величин здійснювалося за допомогою критерію χ ² (ксі - квадрат) та критерію Вілкоксона. Аналіз й обробка статистичних даних проводились на персональному комп’ютері з використанням пакета прикладних програм STATISTICA 6,0 (ліцензія К 892818 BQ) та MS Excel XP (ліцензія K 310528 AX CDX09-70696).

Результати та їх обговорення

Встановлено, що термін виникнення НП від моменту госпіталізації був від 28 до 123 днів, в середньому (57,5 ± 5,1) днів. Розвитку пневмонії найчастіше передував виразково-некротичний мукозит – в 25,0 % випадків. Пошкодження слизових оболонок ротової порожнини, верхніх дихальних шляхів при відсутності локального антимікробного захисту (нейтропенія та зниження секреторного імуноглобуліну А) закономірно є фактором розповсюдження інфекційних агентів як в нижні дихальні відділи, так і в кровоток.

При порівнянні середньої тривалості нейтропенії в групах Г-1 та Г-2 встановлена достовірна різниця: в Г-1 до розвитку НП вона була (13,9 ± 0,9) днів, а в Г-2 – (11,5 ± 0,6) днів. Ситуація відновлення гранулоцитопоезу краще в Г-2 внаслідок більшого використання Г- КСФ – у 76,7 % порівняно з 51,7 % в Г-1.

При порівнянні кратності курсів АБП в групах достовірної різниці не виявлено: в Г-1 – 4,8 ± 0,3 та в Г-2 – 4,9 ± 0,2 (р > 0,05). Таким чином, вплив кількості курсів АБТ на ризик розвитку НП в нашому випадку не підтвердився.

У групі Г-1 триметоприм/сульфаметоксазол з профілактичною метою був використаний у 38 (63,3 %) пацієнтів. Пневмоцистна пневмонія за клініко-рентгенологічними даними та ефектом від внутрішньовенного лікування триметопримом/сульфаметоксазолом зареєстрована у 8 (13,3 %) дітей, з них у 4 етіологія підтверджена бактеріоскопічно, у 1 – на аутопсії. У групі Г-2 препарат профілактично приймали 90,0 % хворих – пневмоцистної інфекції серед них не зареєстровано.

Першими клінічними симптомами НП були фебрилітет – у 48 (80,0 %) і задишка – у 31 (51,7 %) пацієнтів. Кашель у першу добу був присутній лише у 26 (43,3 %), на 7-й день – у 49 (83,1 %)дітей, але тільки у 27 (46,6 %)дітей він був продуктивним. Біль в грудях був у 8 (13,3 %), абдомінальний больовий синдром – у 6(10,0 %) дітей. Таким чином, визначено, що перебіг НП у дітей з ГЛЛ у перші дні захворювання відрізняється від клінічної картини в імунокомпетентних осіб малосимптомністю.

У більшості пацієнтів – 45 з 60 (75,0 %) – перебіг НП був тяжким. У 41 (68,3 %) пацієнта запальний процес у легенях був двобічним. ДН була зареєстрована у 49 (81,7 %) дітей. При цьому у 14 (23,3 %) дітей була ДН III ступеня, 10 (16,7 %) з них мали потребу у штучній вентиляції легенів. До інших хворих застосовувалася й була достатньою для підтримки сатурації  вище 90 % масочна оксигенація зволоженим киснем.

В 31 (51,7 %) пацієнта діагностовано одне й більше ускладнень НП. Провідну позицію займав сепсис, який був діагностований в 13 з 60 (21,7 %) пацієнтів. Інфекційно-токсичний шок розвився у 5 (8,3 %) дітей. Плеврит зареєстрований у 12 (20,0 %) дітей. Кардіоваскулярний синдром, що проявив себе нестабільністю гемодинаміки, збільшенням печінки, периферичними набряками, явищами гіпоксії міокарда з порушенням серцевого ритму й зниженням скорочувальної здатності, мав місце в 6 (10,0 %) пацієнтів. Деструкція легенів діагностована в 4 (6,7 %) дітей, легенева кровотеча – у 2 (3,3 %), пневмоторакс – в 1 (1,7 %) дитини. Гіпоксичну енцефалопатію у вигляді клоніко-тонічних судом мали 2 (3,3 %) дітей.

У досліджуваній групі інфільтрати в легенях методом рентгенографії в першу добу захворювання виявлені у 41 (68,0 %) хворого, ще в 7 пацієнтів у більш пізній період. Даний факт підтверджує, що розвиток рентгенологічно видимого інфільтрату у хворих з нейтропенію може бути вповільненим       (C. Heussel, 2002).

Спіральна КТ ОГК була проведена 22 (36,7 %) пацієнтам. В 10 з них були зміни на рентгенограмі ОГК. У 12 (20,0 %) хворих зміни в легенях були виявлені лише завдяки КТ ОГК. Клінічно в цих дітей були гіпертермія неясного ґенезу – у 5 (8,3 %), затяжний кашель – у 3 (5,0 %), явища ДН – у 4 (6,7 %) дітей. На рентгенограмі в них визначалося тільки посилення легеневого малюнка. КТ-ознаки грибкової патології мали 8 з 22 (36,4 %) хворих, при цьому рентгенологічно невидимі були вогнища у 7 з 8 пацієнтів в силу специфіки локалізації й розмірів. У 5 (22,7 %) хворих КТ-картина відповідала пневмоцистній пневмонії, що підтвердилося згодом мікробіологічно або гістологічно. Таким чином, проведення спіральної КТ ОГК підвищує шанси виявлення інфільтратів на ранніх стадіях.

Основою мікробіологічної діагностики було дослідження лаважної рідини. У 18 дітей при проведених 34 бронхоскопіях встановлено 37 збудників пневмонії. У діагностично значимій концентрації культуральним методом виділено 33 штами патогенних мікроорганізмів, в 4 випадках методом бактеріоскопії виявлена Pneumocystis jeroveci. У більшості дітей мала місце мікст-інфекція (у 83,3 %), переважала грамнегативна флора. Суттєву сумарну частину серед збудників НП зайняли грибкові мікроорганізми – 8 (21,6 %), що представлені родами Candida та Aspergillus. При проведенні 11 плевральних пункцій і дослідженні ексудату отримано 4 штами мікроорганізмів (Klebsiella pneumoniae – 1, E. coli – 2, Staph. aureus – 1). Всього мікробіологічно підтверджено 7 (11,7 %) епізодів бактеріемії. При цьому 3 випадки припадають на долю транзиторної бактеріемії через 1 годину після бронхоскопії. З крові Ps. aeruginosa виділено у 2 , Str. viridans – у 2, Str. pneumoniae – у 1, Klebsiella pneumoniae – у 1 , Candida crusei – у 1 пацієнта.

 Дослідження Ig у крові на момент діагностики пневмонії в дітей групи Г-1 зареєструвало зниження рівня Ig A, M, G в 22 з 59 (37,3 %) дітей. Зменшення концентрації Ig A в Г-1 відзначалося в 27 (45,8 %), Ig M – в 34 (57,6 %), Ig G – у 31(52,5 %) дітей. У 7 (11,9 %) дітей рівень Ig M дорівнював 0 і у 4 (6,8 %) дітей зареєстроване нульове значення рівня Ig A. У 18 (30,5 %) хворих групи Г-1 концентрація трьох класів Ig була в вікових межах. При зіставленні рівнів Ig у пацієнтів груп Г-1 і Г-2 відзначена недостатність гуморального імунітету у представників обох груп, однак з достовірною перевагою імунодефіциту у дітей групи Г- 1 (р<0,001).

У 54 (90,0 %) пацієнтів з НП відзначені будь-які зміни в біохімічному аналізі крові. Зниження рівня загального білка характерно для групи в цілому. Рівень, близький до норми (60 г/л і вище), зареєстрований у першу добу в 15 (25,0 %) пацієнтів, у інших 45 дітей білок був нижче 60 г/л. В міру перебігу хвороби даний показник знижувався. Відзначена статистично достовірна різниця рівня гіпопротеїнемії в підгрупі дітей, що мала явища ДН II – III (р<0,05). Збільшення білірубіну вище 20,0 мкмоль/л за рахунок прямого з тенденцією до збільшення в динаміці відмічалося у 7(11,7 %) дітей. Підвищення рівня АЛТ вдвічі більше норми та вище відзначено у 19 з 60 (31,7 %) пацієнтів. Асоціація даної зміни з підвищенням білірубіну зареєстрована в 5 (8,3 %) хворих, з них у 3 (5,0 %) був прогресуючий перебіг поліорганної недостатності, що закінчилося летально.

З 60 хворих основної групи  діагноз Інвазивний мікоз легенів був поставлений 9 пацієнтам (15,0 %): при житті – у 8 дітей, в одному разі – на аутопсії. Тривалість цитостатичної нейтропенії, що передувала виникненню грибкового процесу в легенях, склала у середньом (25,2 ± 4,1) днів.

У 7 (77,8 %) пацієнтів безпосередньо до розвитку мікозу легенів було виразково-некротичне ураження слизової оболонки ротоглотки (мукозит III - IV ступеня). Основними початковими клінічними симптомами мікозу легенів  були: біль у грудній клітині – у 3 (33,3  %) , кашель – у 5 (55,6 %), фебрилітет – у 6 (66,7 %), субфебрилітет – у 3 (33,3 % ) пацієнтів. У 2 (22,2 %) дітей пізніше відзначалося кровохаркання. Аускультативно в першу добу захворювання ослаблення дихання відзначалося у 1 (11,1 %), хрипи – у 2 (22,2 %), відсутність фізикальних змін – у 6 (66,7 %) дітей.

Серед пацієнтів, які перебували під спостереженням, летальний кінець наступив в 10 (16,7 %) випадках. Середня тривалість агранулоцитозу у цих дітей була достовірно довша порівняно з тими, які одужали – (22,9 ± 2,9) днів проти (12,9 ± 0,8) днів (р < 0,01). У перший день пневмонії рівень лейкоцитів становив (0,5 ± 0,2)×10⁹/л, в день смерті (0,8 ± 0,2)×10⁹ /л, що свідчить про відсутність тенденції до реконструкції гемопоезу і пояснює основну причину летального кінця. Середній рівень гемоглобіну на момент діагностики НП становив (58,0 ± 3,4) г/л, що достовірно нижче, ніж у тих, які видужали – (75,3 ± 1,8) г/л (р < 0,05). Отже, обтяжливим фактором перебігу пневмонії є анемія, що сприяє збільшенню тканинної гіпоксії й прогресуванню ДН. За даними коагулограми в динаміці у всіх померлих пацієнтів була гіпокоагуляція – середній рівень протромбінового індексу становив (64,4 ± 3,6) %, фібриногену – (0,92 ± 0,12) г/л, а також були в усіх зареєстровані ознаки патологічного фібринолізу (присутність фібриногену В та позитивний етаноловий тест).

Кратність попередніх курсів АБП у цій підгрупі склала 6,1 ± 0,9; у підгрупі дітей, які одужали – 4,6 ± 0,3. Статистичної достовірної різниці між цими показниками немає (р > 0,05), що свідчить про відсутність залежності кінцевого результату перебігу НП від кількості попередніх курсів АБП.

У всіх померлих було двобічне ураження легеневої тканини, у половини з них процес мав вогнищево-зливной характер. Причиною смерті стали ускладнення, що розвинулися внаслідок пневмонії: інфекційно-токсичний шок – у 3 (5,0 %), набряк легенів – у 4 (6,7 %), поліорганна недостатність – у 3 (5,0 %) хворих. Летальний кінець був асоційований із Pneumocystis jeroveci в 2 (3,3 %), з Aspergillus fumigatus – в 2 (3,3 %), із Candida crusei + Ps.aeruginosa – в 1 (1,7 %), з бактеріальною мікст-інфекцією – в 4(6,7 %), з Varicella zoster – в 1 (1,7 %) випадку.

У першій лінії терапії комбінація цефалоспорин III покоління/аміноглікозид призначена 34 (56,7 %) дітям. Ефект наступив у 4 з 34 (11,8 %) дітей. Не було ефекту, відповідно, у 30 (88,2 %) дітей, при цьому в 5 (14,7 %) спостерігалося погіршення на даній комбінації АБП. Карбапенеми в першій терапевтичній лінії використані у 16 дітей, ефект досягнутий у 12 (75,0 %) дітей. В інших 4 (25,0 %) пацієнтів, які не мали позитивного результату, була доведена пізніше грибкова природа ураження легень. У другій лінії терапії карбапенеми призначалися 24 пацієнтам. Ефект спостерігався в 20 з 24 (83,3 %) випадків. Інгібіторозахищені амінопеніциліни призначалися в 8 (13,3 %) випадках, з них 6 разів – емпірично й успіху не мали, 2 рази – з урахуванням даних мікробіологічного дослідження, що мало позитивний результат. У 8 (13,3 %) пацієнтів з явищами прогресуючої ДН додатково призначався  триметопримом/сульфаметоксазол, тому що не можна було виключити в першу добу пневмоцистну етіологію процесу. У цих дітей виражена позитивна динаміка – зменшення важкості ДН – відзначена  через 24 години.

Отже, найкращу антибактеріальну ефективність продемонструвала комбінація карбапенем±аміноглікозид – у 80 % хворих був досягнутий позитивний результат. Призначення додатково аміноглікозиду ґрунтувалося на даних системного мікробіологічного моніторингу останнього періоду спостереження – виявлення в повторних дослідженнях з різних середовищ організму (слизові, сеча, рана центрального катетера та інші) штамів Ps. aeruginosa, чутливих до препаратів цієї групи, або даних дослідження лаважної рідини.

У емпіричній терапії першої лінії системні антимікотичні препарати призначалися в 37 (61,7 %) пацієнтів, з них флюконазол – в 20 (54,0 % від загальної кількості використання протигрибкових препаратів), амфотерицин В у 17 (46,0 %) дітей. В другій лінії посилювалася терапія амфотерицином В ще у 26 (43,3 %) дітей.

Корекція антибактеріальної терапії за даними мікробіологічного дослідження лаважної рідини проведена у 13 (21,7 %), гемокультури – у 4 (6,7 %), плеврального ексудату – в 1 (1,7 %) пацієнта. Необхідність корекції терапії у такої кількості пацієнтів підтверджує доцільність етіологічного пошуку при НП для оптимізації результатів лікування.