ІНДИВІДУАЛІЗОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ З УРАХУВАННЯМ КЛІНІЧНИХ, МОРФОЛОГІЧНИХ ТА МОЛЕКУЛЯРНО-БІОЛОГІЧНИХ ПРОВІСНИХ ФАКТОРІВ : Индивидуализированное ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С учетом клинических, морфологических и молекулярно-биологических провидческого ФАКТОРОВ

summary

Матеріали та методи дослідження. Розподіл пацієнтів у групи лікування ґрунтувався на методі простої рандомізації. Вихідна таблиця розподілу пацієнтів за групами була сформована за допомогою випадкових чисел, отриманих шляхом застосування генератора випадкових чисел електронних таблиць MS Excel. Хворі були розподілені на дві рандомізовані групи за допомогою способу запечатаних конвертів: контрольна група – хворі на РМЗ, яким лікування призначалося згідно існуючих стандартів, основна – хворі на РМЗ, у яких вибір індивідуалізованого лікування був заснований на визначенні запропонованого нами комплексу показників: клінічних (вік хворої, менструальний статус, сімейний анамнез, розмір пухлини), морфологічних (гістологічний варіант пухлини, статус регіонарних лімфатичних вузлів, ступінь гістологічного диференціювання пухлини) та молекулярно-біологічних (експресія ER, PR, HER-2/neu, p53, Bcl-2, Ki-67 в пухлинних клітинах).

Лікування в групах відрізнялося тим, що в контрольній групі при виборі лікування хворі розподілялися за приналежністю до низького та проміжного ступеню ризику. Критеріями віднесення до проміжного ступеню ризику були: розмір пухлини більше 2 см, вік хворої менше 35 років, супінь гістологічного диференціювання пухлини більше 2, відсутність експресії рецепторів стероїдних гормонів, гіперекспресія HER-2/neu. В ад`ювантному лікуванні хворих проміжного ступеню ризику призначалася ПХТ за схемами CMF, AC 4 курси.

В основній групі вибір лікування залежав не тільки від визначення всіх вище зазначених характеристик, а ще від визначення експресії додаткових, таких як р53, Bcl-2, Кі-67. Хворі були розподілені на групи з урахуванням ступеня ризику: низький, проміжний та високий. Критеріями віднесення до проміжного ризику були: окрім зазначених в стандартах, наявність в пухлині експресії р53 або Кі-67 від 20 до 40%; а до високого: наявність в пухлині експресії р53 або Кі-67 більше 40% та відсутність експресії Bcl-2. В лікуванні хворих проміжного ризику використовувалися схеми АПХТ: CMF (циклофосфамід, метотрексат, флюороурацил), AC/FAC (доксорубіцин, циклофосфамід/флюороурацил, доксорубіцин, циклофосфамід) 4 курси; а у хворих високого ризику: FAC 6 курсів/TA/TC (паклітаксел/доцетаксел+доксорубіцин/ циклофосфамід).

У кожній групі хворі поділені на 2 підгрупи: А - з прогностично благоприємним перебігом – при наявності експресії Ki-67<20% та p53<20% та за відсутності ампліфікації гена HER-2/neu; В - з прогностично агресивним перебігом хвороби – при експресії Ki-67≥20% та p53≥20% та наявності ампліфікації гена   HER-2/neu. Тільки в основній групі вибір лікування залежав від підгрупи, а в контрольній - лікування призначалося згідно стандартів. Хворим основної групи з благоприємним перебігом хвороби АПХТ не призначалася, а з агресивним перебігом - призначалася АПХТ.

У дослідження було включено 211 хворих на рак молочної залози. Основну групу склали 105 пацієнток, контрольну – 106. Порівнювані групи були стратифіковані за віком, стадією захворювання, гістологічним варіантом, імуногістохімічними характеристиками пухлин, протоколами стандартного протипухлинного лікування. Середній вік хворих на РМЗ основної групи складав 49,66±9,41, контрольної – 51,37±10,01 рік. В контрольній групі підгрупа А складала 68 пацієнток (середній вік 52,12±7,3) та підгрупа В – 38 (середній вік 52,8±8,8). В основній групі: А - 68 (середній вік 50,46±7,6) та В – 37 (середній вік 48,2±6,8). Розподіл обстежених жінок за віком показав, що захворювання на РМЗ найчастіше спостерігалося у жінок від 41 до 60 років, як в контрольній, так і в основній групах (69,8%; 69,5% відповідно). Всі хворі були з ранніми стадіями РМЗ: контрольна група – 79 (74,5%) хворих з Т1N0M0 та 27 (25,5%) хворих з T2N0M0, основна – 67 (63,8%) та 38 (36,2%) відповідно (р=0,124). Локалізація пухлин молочних залоз спостерігалася відповідно у контрольній та основній групах: в зовнішніх квадрантах – у 54 (50,9%) та 50 (47,6%) хворих; у внутрішніх квадрантах – у 46 (43,4%) та 50 (47,6%), в центральному квадранті – у 6 (5,7%) та 5 (4,8%) хворих відповідно (р=0,816). Визначення гістологічного варіанту пухлин показало, що інфільтративний протоковий рак зустрічався у 160 (75,8%) всіх хворих, 80 (75,5%) контрольної та 80 (76,2%) основної групи; інфільтративний дольковий – у 39 (18,5%); 23 (21,7%) та 16 (15,2%) відповідно; інші форми (медулярний, муцинозний, кріброзний) – у 12 (5,7%); 3 (2,8%) та 9 (8,6%) відповідно (р=0,119). Ступінь гістологічного диференціювання пухлин була наступною: 60% пухлин помірне (60,95% основної групи, 58,49% - контрольної), 20% - високе  (22,86%, 18,87% відповідно), 19% - низьке диференціювання (16,19%, 22,64% відповідно), р=0,453. Також було визначено, що досліджувані групи були однорідні за імуногістохімічними показниками: ER (р=0,699), PR (р=0,535), р53 (р=0,207), HER-2/neu (р=1), Bcl-2 (р=1), при рівні значущості 0,05; окрім показника Ki-67 (р=0,033), однак величина відмінностей клінічно неістотна і не впливала на результати подальшого аналізу.

У лікуванні досліджуваних хворих використовувалися комбіновані та комплексні підходи. В підгрупі А контрольної групи переважно застосовувалося комплексне лікування в поєднанні з АПХТ в 62% випадків, а основної – тільки хірургічне втручання в поєднанні чи без променевої терапії (ПТ) в 100% випадків. В підгрупі В контрольної групи було проведено тільки хірургічне втручання в поєднанні чи без ПТ в 100% випадків, основної - комплексне лікування в поєднанні з АПХТ в 100% випадків. На етапі хірургічного методу лікування виконувалися як квадрантектомії, так і радикальні мастектомії: в контрольній групі – 29,2% та 70,8% відповідно, в основній – 44,8% та 55,2%, що вказує на індивідуалізований підхід у виборі хірургічного втручання та застосування більш детального визначення показань до органозберігаючих оперативних втручань. В АПХТ пацієнтів контрольної групи застосовувалися схеми CMF у 100% хворих, основної – CMF у 54%, AC/FAC у 19%, TA/TC у 27%.

Променева терапія та гормонотерапія призначалися за стандартними методиками згідно національних та міжнародних стандартів.

При проведенні імуногістохімічних досліджень визначали молекулярно-біологічні маркери пухлин за допомогою моноклональних антитіл (мкАТ). Використовували мкАТ до рецептору естрогену α, клон 1D5; мкАТ до рецептору прогестерону, клон 636; поліклональні кролячі антитіла до онкобілка c-erbB-2; мкАТ до Bcl-2; мкАТ до білку р53, клон DO-7; мкАТ до ядерного антигену Ki-67, клон IVAC-2. Визначення антигенів проводили за допомогою світлової мікроскопії з використанням імуногістохімічних методик та системи візуалізації DAKO Cytomation - EnVision + Dual Link System-HRP.

Ефективність індивідуалізованого комплексного лікування хворих на РРМЗ за запропонованою методикою ми оцінювали шляхом аналізу безрецидивного періоду, трьохрічної безрецидивної та загальної виживаності. Враховуючи, що на момент проведення аналізу ефективності, загальна виживаність в обох групах перевищувала 50%, медіану виживаності не розраховували.

Статистичний аналіз отриманих даних проводили з використанням методу Каплана — Меєра, логрангового критерію, регресії Кокса, коефіцієнтів рангової кореляції Кендалла та Спірмена, критерію Шапіро — Уілка, критерію Пірсона хі-квадрат та програмного забезпечення: програми MS Excel MS Access та SPSS 13.0.

Результати досліджень та їх обговорення. При оцінці клінічного ефекту застосування індивідуалізованого лікування за запропонованою методикою у комплексному лікуванні хворих на РРМЗ було показано, що за період спостереження в основній групі було виявлено продовження хвороби у 8 разів рідше, ніж в контрольній (2,86%; 22,64% відповідно, р=0,0001): рецидиви захворювання (0,95%, 5,66% відповідно), віддалені метастази (1,9%, 16,98% відповідно). Частіше продовження хвороби спостерігалося в підгрупах з агресивним перебігом захворювання, в контрольній групі частіше ніж в основній на 36,6%.

Трьохрічна безрецидивна виживаність (БВ) хворих на РМЗ була вище в основній групі, ніж в контрольній на 19,8%, та становила в основній групі - 97,14% (93,97%; 100%) та контрольній - 77,36% (69,39%; 85,33%), р=0,00002. Статистично істотно БВ також була вище в підгрупі основної групи з благоприємним перебігом хвороби – 100%, ніж в контрольній – 89,7% (82,5;96,9). У підгрупах з агресивним перебігом: в основній групі – 91,9% (83,1;100,0), в контрольній – 55,3% (39,5;71,1).

При оцінці середніх значень тривалості безрецидивного періоду при спостереженні протягом трьох років, спостерігалося збільшення безрецидивного періоду на 4 міс в основній групі (БП, 95%ДІ; 35,56 міс; 35,0; 36,12), ніж в контрольній (БП, 95%ДІ; 31,55 міс; 29,84;33,26). В підгрупі з благоприємним перебігом основної групи тривалість БП збільшилася на 1,9 міс, а з агресивним перебігом - на 7,8 міс.