ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ВАГІТНИХ З ДИФУЗНОЮ ЕУТИРЕОЇДНОЮ ГІПЕРПЛАЗІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ : ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ДИФФУЗНОЙ эутиреоидный ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

summary

Матеріали та методи дослідження.   Для реалізації поставленої мети нами було проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 147 вагітних, з них 117 мали дифузну еутиреоїдну гіперплазію щитоподібної залози I – II ступеня. Критеріями відбору хворих у програму дослідження були макроструктура ЩЗ, тиреоїдний статус, медіана йодурії протягом вагітності. Діагноз захворювання ЩЗ встановлений сумісно з ендокринологом. Першу групу склали 45 вагітних з гіперплазією ЩЗ, у яких у першому триместрі було виявлено субклінічний гестаційний гіпотиреоз і які протягом гестаційного періоду отримували L-тироксин і „Барба – йод” у дозі 180 мкг/добу. До II групи увійшло 33 вагітних з еутиреоїдною гіперплазією ЩЗ, яким протягом вагітності проводилась профілактика йоддефіциту препаратом „Барба – йод” у дозі 180 мкг/добу. Третю групу склали 39 вагітних з еутиреоїдною гиперплазією щитоподібної залози, у яких при визначенні тиреоїдного статусу в I триместрі виявлені ознаки «гестаційного транзиторного тиреотоксикозу» (ГТТ), і яким проводилась тільки симптоматична терапія. Контрольну групу (IV) склали 30 вагітних без анамнестичних та клінічних даних у відношенні захворювань щитоподібної залози, котрі не отримували йодну профілактику. Групи обстежених були рандомізовані та однорідні за віковими показниками та паритетом.

Згідно з міжнародними нормативами, дифузна еутиреоїдна гіперплазія ЩЗ діагностувалась, якщо об’єм ЩЗ перевищував 18 мл.

Для оцінки тиреоїдного статусу вагітних імуноферментним методом визначали рівень тиреотропного гормону (ТТГ), вільного трийодтироніну (FТ₃) та вільного тироксину (FТ₄) з використанням тест-систем «Immunotech» (Чехія),

загального Т₃ та загального Т₄ з використанням тест-системи «Алкор-Біо» (Росія). Рівень естрадіолу, прогестерону, хоріонічнго гонадотропіну (ХГ), плацентарного лактогену (ПЛ) в сироватці крові визначали імуноферментним методом з використанням тест-системи «Алкор-Біо» і «Вектор-Бест» (Росія) відповідно до даних інструкцій.

Концентрацію йоду в сечі визначали Церій-арсенітовим методом за методикою M.Gutte-Kuntz у модифікації I.Dunn (1992).

Для характеристики процесів ПОЛ визначали малоновий діальдегід (МДА) за методом Є.Н. Коробейникової (1989), гідроперекиси за методом Ю.М. Петрова (1986). Швидкість ПОЛ у біомембранах еритроцитів і в плазмі крові визначали в присутності прооксидантів (індуковане перекисне окислення) та за їх відсутності (спонтанне перекисне окислення) за методом С.О. Строєва (1986).

Ліпідний спектр крові визначали за вмістом  холестерину в сироватці крові з використанням набору реактивів фірми «Філісит Діагноста» (м. Дніпропетровськ). Тригліцериди  досліджували  за  допомогою ферментативного тест-набору фірми «La-chema» (Чехія). Для визначення ліпопротеїдів використовували тест-набори «ЛВП-холестерин-ново» ЗАТ «Вектор-Бест» (Росія). Дослідження гемостазіологічних показників проводили за допомогою наборів реактивів науково-виробничої фірми «Simko-LTD» (м.Львів).

Статистичну обробку матеріалу здійснювали методом варіаційної статистики з обчисленням середньої величини та помилки (М±m), критерію Ст’юдента та Фішера, показника вірогідності (р), виконаних за допомогою програми Statgraf, Exel XP (Microsoft, США) на персональному комп’ютері AMD PS/AT 2500.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведений аналіз даних анамнезу показав, що в усіх вагітних з дифузною еутиреоїдною гіперплазією ЩЗ з однаковою частотою відмічені дитячі інфекції, хронічний тонзиліт, ГРВІ,  варикозне розширення вен нижніх кінцівок.

Гінекологічний анамнез обстежених вагітних свідчить про те, що кожна друга вагітна має захворювання (кольпіт, хронічний сальпінгоофорит), що відображає високий інфекційний індекс цієї групи обстежених. Крім того, у вагітних з дифузною еутиреоїдною гіперплазією ЩЗ часто спостерігалися гіперпластичні процеси ендометрія (30,8% - в І групі, 22,2% - в ІІ групі та 42,4% - в ІІІ групі), які, можливо, були результатом гіпофізарно-тиреоїдно-яєчникових порушень.

У 117 пацієнток в анамнезі було 213 вагітностей, з яких 89 (41,8%) закінчилися нормальними пологами, 21 (9,9%) - передчасними, 19 (8,9%) - штучним абортом, 3 (1,4%) - позаматковою вагітністю, 78 (36,6%) - мимовільним абортом, 3 (1,4%) - вагітністю, що не розвивається.

Пальпаторно дифузне збільшення ЩЗ у І триместрі гестації виявлено в  76 (64,9%) обстежених вагітних. При першому ультразвуковому дослідженні в I триместрі вагітності збільшення об’єму ЩЗ більше 18 мл виявлено ще у 41 (35,1%) обстеженої вагітної. При цьому дифузний еутиреоїдний зоб I ступеня мав місце у 29 (24,8%) вагітних I  групи, у 32 (27,4%) II та у 26 (22,2%) вагітних III групи. У 30 (25,6%) жінок основної групи діагностовано дифузний еутиреоїдний зоб II ступеня. У вагітних контрольної групи при першому обстеженні змін з боку розмірів та ехоструктури ЩЗ виявлено не було.

Серед вагітних основної групи переважали повторновагітні (60,3% - в I, 75% - в II і 59,7% в III групі), що збігається з даними літератури про часту відсутність зворотного розвитку дифузного збільшення ЩЗ, яке виникає на тлі попередньої вагітності.

Таким чином, за аналізом соматичної та гінекологічної захворюваності, станом репродуктивної функції в основній групі з’ясовано, що характерними для даної патології є: висока частота перенесених раніше інфекційних захворювань, зокрема, хронічного тонзиліту; обтяжений алергологічний анамнез; порушення менструальної функції, частіше за типом олігоменореї; переважання серед гінекологічних захворювань гіперпластичних і запальних процесів матки та придатків; терміни мимовільних репродуктивних втрат в основних групах найчастіше приходилися на першу половину вагітності (36,6%).

Результати дослідження естрадіолу, прогестерону, ПЛ та ХГ показали, що середній рівень цих гормонів у вагітних І групи відрізнявся від таких показників здорових вагітних у відповідні строки гестації. У І триместрі вагітності відзначено зниження ХГ в І групі – 48,4±2,03 мО/мл; у контролі – 59,3±3,07 мО/л, підвищення концетрації ПЛ - в I групі 0,679±0,015 мкг/мл; у контролі 0,202±0,044 мкг/мл (p<0,05). Вміст естрадіолу та прогестерону зростав, як і в здорових вагітних, із збільшенням терміну вагітності.

При аналізі показників тиреоїдного статусу встановлено, що в усіх вагітних I групи в I триместрі рівень ТТГ був дещо підвищеним у порівнянні з контрольною групою (3,98±0,37 мМО/л у І групі та 3,67±0,12 мМО/л у контролі відповідно), а вміст  Т₃ і Т₄ перебував на нижній межі норми, що свідчить про гіпофункцію щитоподібної залози. Таке поєднання рівнів ТТГ та Т₄ можна інтерпретувати як субклінічний гіпотиреоз.

Дослідження тиреоїдного статусу у вагітних II групи показало, що отримані дані дещо відрізнялися від показників контрольної групи та перебували в межах еутиреоїдного діапазону (0,4-4,0 мМО/л).

Упродовж усієї вагітності спостерігалося переважання рівня прогестерону над естрадіолом (у 6-8 тижнів співвідношення було 4,9, а в 28-32 тижні – 1,6). Найбільш висока концентрація ХГ визначалася в I триместрі (79,3±1,97 мО/мл), надалі зміст ХГ різко знижувався (р<0,05) до 24,5±2,51 мО/мл в III триместрі, тобто в другій половині вагітності встановлювався відносно стабільний його рівень. Плацентарний лактоген, за нашими даними, як і за даними інших авторів, визначався з 6-8 тижнів вагітності. У III триместрі його вміст у сироватці крові зростав у 24 раза (0,267±0,035 мкг/мл в I триместрі та 5,709±0,342 мкг/мл у III триместрі вагітності, р<0,05).

Середні рівні естрадіолу, прогестерону, ПЛ, ХГ у вагітних ІІІ групи перебували в межах коливання одного сигмального відхилення від показника рівня цих гормонів для здорових вагітних жінок у відповідні терміни гестації, й динаміка їх змін дещо відрізнялася від даних контрольної групи.

У першому триместрі вагітності ХГ, який діє як слабкий аналог ТТГ, у певного відсотка жінок з дифузною еутиреоїдною гіперплазією щитоподібної залози може спричиняти підвищення сироваткових рівнів вільних Т₃ та Т₄ при одночасному зниженні концентрації ТТГ в крові, що супроводжується клінікою гестаційного тиреотоксикозу. У літературі цей синдром отримав назву ”транзиторного гестаційного тиреотоксикозу”. Одним із критеріїв встановлення цього діагнозу є підвищення рівня ХГ у сироватці крові, що було відзначено у вагітних ІІІ групи в І триместрі, де ХГ в 1,7-1,8 раза перевищував показники ХГ в інших групах і контролі та в середньому становив 121,3±2,09 мО/мл (р<0,05). У вагітних з  ТГТ у I триместрі спостерігалося зниження концентрації ТТГ та підвищення концентрації  FT₃ та FT₄ ( FT₃ - 8,04±0,97 пмоль/л, FT₄  - 22,3±1,1 пмоль/л, у контролі 4,27±0,13 пмоль/л,  та 13,9±0,8 пмоль/л, відповідно (р<0,05)).

Виявлені зміни свідчать про дисбаланс тиреоїдних гормонів у вагітних з ТГТ, що може бути фоном для розвитку в подальшому інших йоддефіцитних захворювань ЩЗ.

З метою діагностики йоддефіцитних станів ми визначали медіану йодурії в сечі. Екскреція йоду з сечею в обстежених вагітних показала, що в них має місце виражена йодна недостатність, яка наростає в процесі гестації. Показники медіани йодурії до початку профілактичних і терапевтичних заходів були низькими в усіх трьох групах (у першому триместрі в І групі – 92,8 мкг/л, в ІІ – 92,3 мкг/л, в ІІІ – 97,8 мкг/л, в контролі – 129,7 мкг/л, відповідно). Оскільки середня медіана вмісту йоду в сечі нижче 104,5 мкг/л, а, відповідно до рекомендацій ВООЗ, її рівень є індикатором зниження йодзабезпечення, для гестаційного періоду вміст йоду повинен розглядатися як ще більш недостатній. Зниження йодного забезпечення материнського організму може сприяти надмірній стимуляції щитоподібної залози у матері. Другим індикатором забезпеченості йодом вагітних є об’єм щитоподібної залози. Слід зазначити, що недостатнє потрапляння йоду в організм вагітної може призводити до достовірного збільшення об’єму ЩЗ.

Таким чином, на підставі проведених досліджень гормонального статусу вагітних з дифузною еутиреоїдною гіперплазією ЩЗ можна зробити висновок про порушення гормональної рівноваги в обстежених вагітних. Ранньою ознакою гормональних порушень було зниження рівня двох та більше гормонів на одне сигмальне відхилення. Крім того, в цієї групи вагітних мав місце йоддефіцит та збільшення об’єму ЩЗ.

Результати дослідження ліпідного спектра показали, що у вагітних основної групи спостерігалась гіперліпідемія, особливо у пацієнток ІІІ групи. Загальний холестерин та тригліцериди у сироватці крові вагітних ІІІ групи перевищували показники контрольної групи в 1,9 і 2,3 раза (р<0,05), в І групі в 1,3 та 1,2 раза (в ІІІ групі концентрація ХС - 8,3±1,2 ммоль/л, ТГ - 2,26±0,14ммоль/л; у контролі 4,2±0,6 та 0,95±0,14 ммоль/л, відповідно, р<0,05; у І групі – ХС - 5,6±08 ммоль/л, ТГ - 1,18±0,13 ммоль/л, відповідно, р<0,05). Концентрація ЛПВЩ у вагітних І та ІІІ груп була зниженою (у І групі ЛПВЩ - 0,54±0,14 ммоль/л, у ІІІ групі - 0,69±0,12 ммоль/л, у контролі - 1,18±0,04 ммоль/л). Показники ЛПВЩ у вагітних ІІ групи майже не відрізнялися від показників контрольної групи (1,27±0,06 ммоль/л у ІІ групі та 1,18±0,04 ммоль/л у контролі).

Показники ЛПНЩ та ЛПДНЩ у вагітних, що перенесли транзиторний гестаційний тиреотоксикоз (ІІІ група), були достовірно підвищені в 1,8 та 1,9 раза, в І групі - в 1,6 та в 1,1 раза в порівнянні з контрольною групою. У  ІІ групі ці показники наближувались до показників контрольної групи (ЛПНЩ - 4,86±1,07 ммоль/л, ЛПДНЩ - 0,93±0,18 ммоль/л, у контролі - 4,19±1,02 та 0,85±0,14 ммоль/л, відповідно).

Висока концентрація ХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ у вагітних І та ІІІ груп дозволяє вважати, що в даній групі обстежених вагітних відбувається перерозподіл компонентів ліпідного спектру, зміна їх структури, розвиток дисліпідемії, що більш виражено в групі вагітних, які перенесли транзиторний гестаційний тиреотоксикоз.

При дослідженні показників ПОЛ встановлено достовірне підвищення МДА у всіх вагітних основної групи, більш виражене  в ІІІ групі (в І групі - 6,45±0,91 мкмоль/л, у ІІ групі - 5,82±0,89 мкмоль/л, у ІІІ-й - 8,79±1,01 мкмоль/л, та 5,47±0,98 мкмоль/л - у контролі, р<0,05). Концентрація такого продукту, як гідроперекиси, також була підвищеною в усіх вагітних основної групи (1,58±0,01 мкмоль/л у І-й групі, 1,43±0,01 мкмоль/л у ІІ-й групі, 1,98±0,03 мкмоль/л у ІІІ групі та 1,08±0,03 мкмоль/л у контролі, р<0,05).

Швидкість  індукованого та спонтанного окислення ліпідів у вагітних ІІІ групи була збільшеною як у плазмі (в 2,6 раза та в 2,5 раза, відповідно), так і в еритроцитах (2,8 та в 3 раза) у порівнянні з групою здорових вагітних (р<0,05). У вагітних I групи також була збільшена ІШОЛ і СШОЛ як у плазмі в 1,7 і в 1,6 раза, так і в еритроцитах в 1,5 і в 1,4 раза порівняно з контрольною групою. У вагітних II групи показники ІШОЛ і СШОЛ у плазмі та еритроцитах наближалися до показників контрольної групи.

Отримані дані про стан неферментативної та ферментативної ланок АОС свідчать про те, що у вагітних з тиреоїдною патологією мають місце більш виражені порушення в неферментативній ланці АОС, особливо в небілковій фракції (табл. 1).

Аналіз даних, які характеризують ферментативну ланку АОС, показав зниження активності СОД та каталази в усіх обстежених основної групи, при цьому звертало на себе увагу те, що активність СОД і каталази більш знижена в тих вагітних, що перенесли в I триместрі транзиторний гестаційний тиреотоксикоз (III група).

          Гормональні та метаболічні порушення, що розвиваються в організмі вагітної при захворюваннях ЩЗ, безпосередньо впливають на стан різних органів  систем, у тому числі й на стан системи гемостазу.