ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ДІТЕЙ ЗАЛЕЖНО ВІД ТИПУ ЗАПАЛЕННЯ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ : ОБОСНОВАНИЕ дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей в зависимости от типа воспаление дыхательных путей

summary

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач у позанападному періоді обстежено 116 хворих шкільного віку, що перебувають під диспансерним наглядом алерголога з приводу БА.

      Для верифікації типу запалення ДШ усім пацієнтам проведене цитологічне дослідження спонтанного та індукованого інгаляціями серійних (3%, 5%, 7%) розчинів натрію хлориду мокротиння згідно протоколу I. Pin, (1992) в модифікації I.D. Pavord та M.M. Pizzichini (1997). Цитологічний аналіз мокротиння здійснювали відповідно протоколу I.D. Pavord (1997) в модифікації B.M. Saravia-Romanholo (2003) з використанням муколітичної речовини дитіотрейтолу, «DTT, DL- Dithiothreytol», виробництва лабораторії Московського державного університету, ООО «Helicon», Росія. При цьому еозинофільний тип запалення ДШ діагностували за наявності в мукоспіні більше 2% еозинофільних лейкоцитів, а нееозинофільний (нейтрофільний) – при відносному вмісті в клітинному осаді менше 3% еозинофільних гранулоцитів (J. Douwes, A.J. Wardlaw, 2002). На підставі результатів цитологічного аналізу бронхіального секрету сформовано дві клінічні групи спостереження. Першу (І) групу формували 66 (56,9%) школярів із еозинофільним типом запалення ДШ. До другої (ІІ) групи порівняння увійшли 50 (43,1%) пацієнтів із нееозинофільним варіантом запальної відповіді бронхів.

За основними клінічними ознаками групи порівняння були співставимими.  Так, І групу склали 46 хлопчиків (69,7±5,7%) та 20 дівчаток (30,3±5,7%), а середній вік хворих становив 12,1±0,4 років. До ІІ клінічної групи увійшли 30 (60±6,9%, P>0,05) хлопчиків та 20 (40,0±6,9%, P>0,05) дівчаток, а середній вік пацієнтів становив 11,0±0,4 років (P>0,05). У сільській місцевості проживали: у І групі 41 дитина (62,1±6,0%), та у ІІ групі – 35 хворих (70,0±6,5%, P>0,05).

      Обтяженість сімейного анамнезу за атопічними захворюваннями та БА оцінювали за генеалогічним індексом (ГІ, ум. од.) (Л.Н. Мачуліна та співав., 1999). Бальна оцінка контролю бронхіальної астми здійснювалася за допомогою анкети на початку курсу протизапальної базисної терапії  та після його завершення за методикою L-P. Boulet (2003) в модифікації J.T. Li (2005).

      Для оцінки імунологічних показників крові використаний каскад тестів, що включав визначення кількісного складу Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій (як методом розеткоутворення за методикою M. Jondal еt al. (1972) в модифікації Е.Ф. Чернушенко та співав. (1978), так і з використанням моноклональних антитіл), рівень в сироватці крові загального імуноглобуліну (Ig) Е та інтерлейкинів-4, -5 та -8 визначався методом імуноферментного аналізу, активність загального комплементу за 50%-им гемолізом за методикою Е.Ф. Чернушенко (1978), вміст циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові за методикою І.Л. Константинової (1985) шляхом преципітації з поліетіленгліколем та Ig класів M, G, A що  визначався методом радіальної імунодифузії за G. Mancini et al. (1965). Оцінку активності киснезалежного метаболізму еозинофілів та нейтрофілів крові та мокротиння проводили на підставі даних спонтанного і стимульованого тесту з нітросинім тетразолієм (НСТ-тест) за методом B.H. Park et al. (1968) у модифікації В.В. Клімова та співав. (1982). Фагоцитарну активність та фагоцитарне число вказаних гранулоцитів крові та мокротиння визначали за Е.Ф. Чернушенко (1978).

Визначення в еозинофільних і нейтрофільних гранулоцитах крові та мокротиння внутрішньоклітинного вмісту катіонних білків проводили за методом В.Е. Пігаревського (1975), а активності внутрішньоклітинної мієлопероксидази - за методом Грекхема-Кнолля (1979).

Дослідження функції зовнішнього дихання проводили на каліброваному спірографі (Microlab, Англія, серійний № 445501 ). Гіперсприйнятливість бронхів у обстежених хворих визначалася за допомогою неспецифічних провокаційних проб: на прямий подразник (інгаляції серійних розчинів гістаміну) із визначенням гіперчутливості (ПК₂₀Г та ПД₂₀Г) та гіперреактивності дихальних шляхів (ДЗК), та на непрямий стимулятор (фізичне навантаження) з урахуванням максимального розширення бронхів після інгаляції сальбутамолу. Результати останнього тесту, які представлені у вигляді індекса лабільності бронхів (ІЛБ),  також відтворювали стан реактивності бронхіального дерева. У роботі використаний гістамін  дигідрохлорид виробництва фірми “SynEx Pharma Technologies” (Китай), сертифікований на Україні (ТОВ «Сінбіас», м. Донецьк, Україна), який інгалювали за допомогою портативного стандартизованого ультразвукового небулайзера виробництва “Ideal” (Італія).

Тип ацетилювання визначали за методом Пребстинга та Гаврилової у модифікації Тимофєєвої (1971) за допомогою фотоелектрокалориметра.

      Отримані результати аналізувалися з використанням параметричних і непараметричних методів обчислення, а також з позицій клінічної епідеміології з урахуванням їх діагностичної цінності та показників ризику.  Для оцінки діагностичної цінності тестів визначали їх чутливість (ЧТ), специфічність (СТ), передбачувану цінність позитивного та негативного результату. Оцінка ризику реалізації події проводилась з урахуванням вірогідності величин відносного (ВР), атрибутивного (АР) ризиків та співвідношення шансів (СШ), а також визначення їх довірчих інтервалів (95% ДІ). Ефективність проведеного лікування оцінювали з урахуванням збільшення абсолютного (ЗАР) та  відносного (ЗВР)  ризику контрольованості з урахуванням мінімальної кількості хворих (МКХ), котрих слід пролікувати для отримання одного позитивного результату Математичний „образ” захворювання, запропонований для виявлення еозинофільного та нейтрофільного типу БА, представлений у вигляді констеляційної діагностичної таблиці, створеної з використанням інформативних та діагностичних коефіцієнтів за Кульбаком (1978).

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз клініко-анамнестичних даних обстежених хворих дозволив виявити особливості еозинофільної та нейтрофільної БА.  Зокрема, тяжчий перебіг захворювання реєструвався у хворих із еозинофільним типом запалення ДШ. Так, у І групі легка інтермітуюча БА спостерігалася у 12 хворих (18,2±4,8%), персистуюча легка - у 9 осіб (13,6±4,2%), середньотяжкий перебіг - у 23 дітей (34,9±5,9%) і  тяжка астма - у 22 пацієнтів (33,3±5,8%). У ІІ групі порівняння вказана тяжкість перебігу БА реєструвалася у 10 (20,0±5,7%, P>0,05), 3 (6,0±3,4%, P>0,05), 31 (62,0±6,9%, P<0,01) та 6 (12,0±4,6%, P<0,01) хворих відповідно.

У хворих із еозинофільним типом запалення ДШ відмічалася більша маса тіла при народженні, а також при актуальному обстеженні. При цьому, індекс маси тіла (ІМТ) ≥19,0 кг/м² вказував на ризик еозинофільної астми (ВР=1,5, 95% ДІ 0,9-2,5) при СШ=2,7 (95% ДІ 1,3-5,98) та АР=24%. Водночас, низька маса тіла у пацієнтів (ІМТ < 16,5 кг/м²) вказувала на відносний ризик (ВР= 1,8; 95% ДІ 0,9-3,4) нейтрофільної бронхіальної астми  при СШ=3,1 (95% ДІ 1,3-7,3) та АР=27%.

При аналізі обтяженості сімейного анамнезу атопічними захворюваннями у дітей груп порівняння встановлено, що ГІ з атопії > 0,13 ум. од., реєструвався у дітей І групи  в 16,7% випадків, а у ІІ групі порівняння – в 32,0% спостережень (Рц<0,03). Водночас, ГІ з БА > 0,09 ум. од., майже вдвічі частіше (46,0±7,0%) реєструвався у дітей з нееозинофільним типом запалення ДШ проти 25,8±5,4% (Р<0,05) пацієнтів І клінічної групи. Такі дані непрямо свідчили про те, що обтяженість генеалогії з атопічних хвороб не завжди асоціює із «класичною» алергічною астмою. 

При оцінці індивідуальних проявів атопії у дітей груп порівняння отримані неоднозначні результати. Так, алергічний риніт зареєстрований у третини пацієнтів з алергічною і неалергічною БА, проте ознаки атопічного дерматиту частіше визначалися при еозинофільному (10,6%) ніж при нейтрофільному типі захворювання (2,0%; Рц<0,03).

Припущення стосовно того, що еозинофільний тип запалення ДШ зумовлений не лише обтяженістю спадковості атопічними захворюваннями непрямо підтвердилося наявністю за нееозинофільного типу запальної відповіді бронхів позитивного вірогідного взаємозв’язку ГІ з атопії та результатів скарифікаційних проб із небактеріальними алергенами (пилковими, шерстю тварин) (r=0,8;Р<0,03) та позитивного кореляційного зв’язку ГІ з БА та результатів шкірних проб із пилковими алергенами (r=0,5;Р<0,04).  

Результати анамнестичного обстеження показали, що для еозинофільного типу БА характерний наголос на тригерній ролі фізичного навантаження (СШ=2,6; 95%ДІ 1,2-5,5), а для нейтрофільного типу захворювання - переважання нічних епізодів бронхообструкції (СШ=2,1; 95% ДІ 0,97-4,5).

Виразніша реактивність ДШ на неспецифічні подразники мала не тільки клінічні риси у хворих на еозинофільну БА, але й підтвердилася при спірографічному дослідженні. Так, у І групі бронхіальна гіперчутливість (за ПД₂₀Г <0,15 мг) зареєстрована у 61,7±7,1% дітей, а гіперреактивність бронхів (за рівнем ДЗК ≥1,8 ум.од.) - у 66,0% пацієнтів. У ІІ групі зазначені рівні показників ГСБ відмічено лише у (38,9±8,1%; Р<0,05) та (44,4%; Рц<0,03) хворих відповідно. Враховуючи дані літератури щодо асоціації атопічної БА з генетично детермінованим поліморфізмом N-ацетілтрансферази оцінено взаємозв’язок типу ацетилювання із гіперреактивністю бронхів, яка вважається частково генетично успадкованою ознакою. Встановлено, що серед хворих із високою реактивністю бронхів, що визначалася рівнем ДЗК ≥1,8 ум.од., повільний тип ацетилювання реєструвався вдвічі частіше (55,0%) при еозинофільному типі запалення бронхів, ніж у групі порівняння (25,0%; Рц<0,05).