ЕФЕКТИВНІСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ ІНТЕРФЕРОНУ АЛЬФА-2 У ХВОРИХ НА ВПЕРШЕ ДІАГНОСТОВАНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ ІЗ БАКТЕРІОВИДІЛЕННЯМ : Эффективность комплексного лечения С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ Интерферон альфа-2 У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ диагностированным туберкулезом легких с бактериовыделением

summary

Об’єкт та методи дослідження. Дослідження заплановано як рандомізоване контрольоване, проспективне та включало 482 хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз і складалося з наступних 3 фрагментів:

1. Вивчення ефективності стандартних режимів хіміотерапії (ХТ) у хворих із деструктивним вперше діагностованим туберкульозом легень (ВДТБЛ) із бактеріовиділенням в Чернівецькій області. Цей фрагмент спирався на рандомізований аналіз ретроспективних даних 354 хворих 1 клінічної категорії із деструктивним ВДТБЛ та з наявністю бактеріовиділення, які перебували на стаціонарному лікуванні у Чернівецькому клінічному обласному протитуберкульозному диспансері протягом 2002-2003 рр. Рандомізація здійснювалась шляхом включення всіх без винятку пацієнтів з деструктивним ВДТБЛ із бактеріовиділенням, які лікувались в Чернівецькому обласному диспансері у зазначений період. Середній вік хворих становив (43,3±5,2) року, більшість складали чоловіки – 270 (76,3%). У 107 (30,2%) хворих туберкульозний процес характеризувався наявністю декількох деструкцій (більше 2), масивними інфільтративними й вогнищевими змінами в обох легенях, які виходили за межі 1 долі; вираженим інтоксикаційним синдромом. В іншої частини хворих (69,8%) був обмежений туберкульозний процес із наявністю невеликих деструкцій та помірно вираженого інтоксикаційного синдрому. В усіх хворих лікування розпочинали за стандартною схемою для 1 категорії, як правило, комбінацію 4 протитуберкульозних препаратів (ПТП) для щоденного прийому: ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин або етамбутол. У разі визначення резистентності МБТ до ПТП або за наявності у хворих непереносимості деяких з них переходили до індивідуалізованого лікування ПТП І, ІІ ряду та резервними. Корекцію лікування проводили після отримання нових даних щодо чутливості МБТ, через 2, 4 та 6 міс.

2. Вивчення показників системного та місцевого імунітету та цитокінового профілю Т-лімфоцитів периферичної крові та бронхоальвеолярного змиву (БАЗ) хворих на деструктивний ВДТБЛ залежно від результатів лікування. Цей фрагмент спирався на контрольовані рандомізовані дослідження показників імунітету у 90 хворих на деструктивний ВДТБЛ та 25 здорових волонтерів. Хворі на туберкульоз поділені на 3 групи залежно від результатів лікування: основна – хворі з неефективним лікуванням на початку 5 місяця основного курсу ХТ (30 осіб), 1 контрольна – хворі на початку лікування (30 осіб); 2 контрольна – хворі з ефективним лікуванням на початку 5 місяця основного курсу ХТ (30 осіб). Зарахування пацієнтів з деструктивним ВДТБЛ в групи порівняння здійснювалось рандомізовано методом випадкових чисел. Хворі в групах не відрізнялись за віком – переважали особи молодого віку від 18 до 40 років. З однаковою частотою зустрічались інфільтративна та дисемінована форми — відповідно у 17 та 13 хворих 1 групи, у 17 та 13 хворих — 2 групи, у 18 та 12 хворих 3 групи. В усіх хворих був деструктивний процес із бактеріовиділенням, у т.ч. у третини з крупними кавернами та 2-3 кавернами.

3. Вивчення впливу інтерферону альфа-2b на показники імунологічної реактивності, ефективність та переносимість хіміотерапії у хворих на деструктивний ВДТБЛ легень із неефективним лікуванням на початку 5 місяця основного курсу ХТ. Цей фрагмент виконували на підставі контрольованих рандомізованих досліджень показників стану системного імунітету та результатів лікування 60 хворих на деструктивний ВДТБЛ. Хворі поділені на 2 групи порівняння: основну групу А та контрольну групу Б. Основну групу А становили пацієнти 1 клінічної категорії з деструктивним ВДТБЛ із неефективним лікуванням на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії та імунодефіцитом ІІ-ІІІ ступеня, який потребує імунокорекції (30 осіб), яким додатково до стандартної протитуберкульозної ХТ призначали інтерферон альфа-2b, контрольну групу Б (30 осіб) становили пацієнти 1 клінічної категорії з деструктивним ВДТБЛ із неефективним лікуванням на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії та імунодефіцитом ІІ-ІІІ ступеня, який потребує імунокорекції, яким під час стандартної протитуберкульозної ХТ не призначали імуномодулятори. Рандомізація здійснювалась шляхом підбору пари за статтю, віком, поширеністю туберкульозного процесу та аналогічними змінами з боку показників системного імунітету. З однаковою частотою зустрічалась інфільтративна та дисемінована форма туберкульозу — відповідно у 17 та 13 хворих групи А та у 18 та 12 пацієнтів — групи Б. В усіх хворих був поширений деструктивний процес із бактеріовиділенням, у половини хворих із наявністю крупних каверн та більше ніж однієї каверни в легенях із імунодефіцитом ІІ-ІІІ ступеня в клітинній або/та гуморальній та/або фагоцитарній ланках імунітету.

Оскільки в даному дослідженні були пацієнти з новими випадками туберкульозу із невдачею лікування, їх терапію проводили стандартними режимами хіміотерапії для 2 категорії диспансерного спостереження. Застосовували стандартний режим хіміотерапії: 2HRSEZ1HREZ5HRЕ.

У хворих основної групи А застосовували стандартну технологію ведення випадку туберкульозу із 5 - компонентними режимами хіміотерапії для 2 клінічної категорії [WHO] та проводили імунокорегуючу терапію за допомогою інтерферону альфа-2b: 3 млн. од. протягом 10 днів на початку повторного курсу хіміотерапії. Вплив інтерферону альфа-2b на показники імунної системи вивчали у хворих основної групи через 2 місяці від початку 10 денного курсу застосування інтерферону альфа-2b в комплексному лікуванні хворих на деструктивний ВДТБЛ.

Дані результатів дослідження, оброблювалися за допомогою ліцензійних програмних продуктів, які входять у пакет Microsoft Office Professional 2000 (Exel), ліценція Russian Academic OPEN No Level № 17016297. Порівняння значень та оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричними та непараметричними методами статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, U-критерію Уілкоксона-Mанна-Уїтні [Лапач С.М, 2000].

Результати досліджень та їх обговорення. При вивченні ефективності стандартних режимів хіміотерапії у 354 хворих на деструктивний ВДТБЛ на момент завершення або припинення основного курсу хіміотерапії за показниками

когортного аналізу ми встановили, що в цілому були досягнуті невисокі результати: ефективним лікування із припиненням бактеріовиділення було лише у 66,7 % хворих, що вірогідно нижче встановленого ВООЗ критерію – 85 %, невдача лікування була у 1,9 % пацієнтів та 31 % хворих перервали лікування до припинення бактеріовиділення, 0,6 % – померли. Рівень показника виліковування (припинення бактеріовиділення та загоєння каверн) був низьким – лише 48,8 %. Суттєве зниження ефективності лікування відбулося через велику кількість пацієнтів, які перервали лікування. Якщо не враховувати пацієнтів, які перервали лікування та померли (111 осіб), то ефективність лікування на кінець року була суттєво вищою – ефективне лікування досягнуте у 236 з 243 хворих, що становило 97,1 %, при цьому загоєння каверн спостерігали у 173 осіб, що становило 71,2 %.

Вивчення динаміки припинення бактеріовиділення та загоєння каверн у 243 пацієнтів, які завершили основний курс хіміотерапії, показало, що впродовж інтенсивної фази стандартної тривалості (2 міс) бактеріовиділення припинилось менш, ніж у половини хворих – у 65 (26,7 %) пацієнтів. Впродовж інтенсивної фази подовженої тривалості (3 міс) бактеріовиділення припинилось у 119 (48,9 %) хворих. У 117 хворих (48,2 %) бактеріовиділення припинилось у більш пізні терміни, ніж триває інтенсивна фаза хіміотерапії – через 4-10 місяців. За 4 місяці проведення інтенсивної фази бактеріовиділення припинилось у 175 хворих, що становило 72,0 % від числа хворих, які не переривали основний курс хіміотерапії. Отже, згідно з „Клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на туберкульоз” на початку 5 місяця невдачу лікування слід визначати у 68 хворих, у яких продовжувалось бактеріовиділення, що становить 28 %. Подовження інтенсивної фази (понад 3 місяці) у  124 (51,0 %) хворих призвело до збільшення тривалості основного курсу (на відповідний припиненню бактеріовиділенню термін). З числа 124 пацієнтів, яким продовжили інтенсивну фазу та основний курс хіміотерапії, ефективне лікування на кінець року від початку основного курсу хіміотерапії (припинення бактеріовиділення) було в 117 (94,4 % хворих).

Загоєння каверн розпочиналось з 2 місяця впродовж 6 та більше місяців лікування (у 23 % хворих – після 6 міс). У переважної більшості хворих каверни загоювались через 5 міс, 6 міс та більше 6 міс (до 12 міс) – відповідно у 13,2%, 20,2%, 23%. Одночасно із загоєнням каверн відбувалось розсмоктування та ущільнення інфільтративних та вогнищевих змін у легенях. Підтримуючу фазу хіміотерапії продовжували до повного розсмоктування та ущільнення запальних явищ у легенях. Отже, у більшості хворих (у 124 – 51,0 %) спостерігали уповільнену бактеріологічну та рентгенологічну позитивну динаміку туберкульозного процесу.

Були проаналізовані причини недостатньої ефективності лікування 124 хворих на ВДТБЛ та подовження інтенсивної фази та основного курсу хіміотерапії. З урахуванням результатів лікування та чутливості МБТ до ПТП у 54 (43,5 %) пацієнтів із первинною резистентністю МБТ до протитуберкульозних препаратів І ряду інтенсивну фазу подовжили через те, що бактеріовиділення припинилось пізніше ніж через 3 міс, у 2 (0,8 % ) – була невдача лікування. Впродовж основного курсу хіміотерапії на 5 міс та 6 міс лікування у 18 (14,5 %) хворих визначали вторинну медикаментозну резистентність МБТ. Таким чином, медикаментозну резистентність МБТ (первинну та вторинну) визначали в 72 (58,1 %) хворих. Серед 117 хворих із ефективним лікуванням та уповільненою клініко-рентгенологічною динамікою медикаментозну резистентність МБТ визначали у 65 осіб (55,6 %). У 52 осіб уповільнену бактеріологічну та рентгенологічну позитивну динаміку туберкульозного процесу визначали при збереженій чутливості МБТ до ПТП І ряду. Серед цих 52 хворих у 22 осіб туберкульозний процес був локалізований в межах 1–2 сегментів з наявністю 1–2 деструкцій середніх розмірів, а в 30 – був поширений процес з наявністю декількох деструкцій середніх та крупних розмірів. Тобто у цих хворих причиною подовження інтенсивної фази хіміотерапії була уповільнена бактеріологічна та рентгенологічна динаміка у пацієнтів як з обмеженим, так і з поширеним туберкульозним процесом. В усіх випадках (100,0 %) досягли ефективного лікування (припинення бактеріовиділення) на кінець основного курсу ХТ подовженої тривалості.

Наступним фрагментом дослідження було вивчення показників імунітету та цитокінового профілю Т-лімфоцитів периферичної крові та бронхоальвеолярного змиву хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень залежно від результатів лікування. З боку Т-ланки імунітету у хворих основної групи виявлено вірогідне зменшення в периферичній крові загальної кількості CD3+ лімфоцитів (відносних і абсолютних показників) – (50,17 ± 0,94) % проти (62,15± 3,62) % у здорових, p < 0,05; невірогідне зменшення кількості CD4+ лімфоцитів хелперів – (32,0 ± 1,8) % проти (32,2 ± 1,9) % у здорових, p > 0,05; кількість CD8+ лімфоцитів супресорів у порівнянні із здоровими особами  була однаковою – відповідно (23,8 ± 2,4) % проти (22,1 ± 1,2) %, p < 0,05.

Аналогічні зміни Т-ланки імунітету спостерігались у хворих на деструктивний туберкульоз на початку лікування (1 контрольна група). У хворих 1 контрольної групи з деструктивним туберкульозом на початку лікування спостерігалось більше зниження кількості CD4+ лімфоцитів, порівняно з пацієнтами з неефективним лікуванням на початку 5 місяця лікування – відповідно (25,5 ± 1,3) % проти (32,0 ± 1,8) %, p < 0,05.