ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ГАСТРОДУОДЕНІТУ, АСОЦІЙОВАНОГО З ГЕЛІКОБАКТЕР ПІЛОРІ ІНФЕКЦІЄЮ, У ДІТЕЙ З УРАХУВАННЯМ ПОРУШЕНЬ ОБМІНУ ЗАЛІЗА ТА ГАСТРОПРОТЕКТИВНОГО ПОТЕНЦІАЛУ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ : ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ хронический гастродуоденит, ассоциированный с хеликобактер пилори ИНФЕКЦИЕЙ, У ДЕТЕЙ С УЧЕТОМ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА И ГАСТРОПРОТЕКТИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ

summary

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 110 дітей у віці 7 – 16 років з хронічним гастродуоденітом в періоді загострення, які перебували на стаціонарному лікуванні в діагностичному відділенні №2 та №3 ДКЛ №3 м.Києва (62 дітей) та у відділенні старшого дитинства ЦМЛ м.Рівне (48 дітей) і 30 здорових дітей того ж віку. Середній вік хворих склав 10 років 9 місяців. Всім дітям проводили клінічне і параклінічне дослідження за загальноприйнятими в клініці методами, а також аналізували перебіг хвороби. До дослідження включали лише дітей, у яких ФЕГДС була необхідним діагностичним методом з урахуванням скарг, анамнезу та клінічних проявів хвороби. Проведено індивідуальне опитування обстежених дітей за спеціальною анкетою для виявлення впливу різних чинників на перебіг хронічного гастродуоденіту.

Критерії виключення з дослідження: батьки не давали згоду на обстеження; застосування антисекреторних препаратів та антибіотиків менше ніж за один місяць на момент дослідження, а також препаратів вісмуту та заліза (за два тижні); втрата крові внаслідок кровотечі (шлункова та кишкова, явна та прихована); інша патологія органів травлення (хронічна, гостра, гострі кишкові інфекції); синдром мальабсорбції (муковісцидоз, целіакія); кишкові паразитози (гельмінтози, лямбліоз).     

Всім хворим проводили клінічний аналіз крові: концентрація гемоглобіну (Hb), кількість еритроцитів, середній об’єм еритроцита (СОЕ), середня концентрація гемоглобіну в еритроциті (СКГЕ) – визначали на автоматичному гематологічному аналізаторі Micros-60.

Обмін заліза у дітей оцінювали за загальноприйнятими критеріями: рівень сироваткового заліза (СЗ), загальна залізозв’язуюча здатність сироватки (ЗЗЗС), рівень сироваткового феритину (СФ), відсоток насичення трансферину залізом (%Тф). За допомогою тест-систем «Ольвекс Діагностикум» (Росія, Санкт-Петербург) кількісно визначали  СЗ та ЗЗЗС. Розраховували відсоток насичення трансферину залізом (%Tф) – це відношення рівня сироваткового заліза до загальної залізозв’язуючої здатності сироватки крові: %Tф = СЗ : ЗЗЗС (%). Феритин сироватки крові визначали за допомогою автоматичного хемілюмінесцентного аналізатора.

Верифікацію клінічного діагнозу проводили за критеріями «Сіднейської класифікації» (1990) та її модифікації (Х’юстон, 1996).

Всім дітям проводили ФЕГДС (ендоскопи GIF-PQ20 та GIF-IT140 Olympus, Японія) з біопсією СОШ та СОД (76 дітей) для визначення ендоскопічних і морфологічних змін слизової оболонки. Основні морфологічні зміни (запалення) і обсіменіння Нр оцінювали як слабкі, помірні та виражені. Активність запалення оцінювали за ступенем нейтрофільної інфільтрації власної пластинки та/або епітелію слизової оболонки. Ступінь обсіменіння СОШ вивчали бактеріоскопічним методом мазків-відбитків за Л.І. Аруїном. Морфологічне дослідження біоптатів СОШ та СОД проведено у 76 хворих.

Фактори агресії характеризували за показниками: кислотоутворуюча функція шлунку, рівень пепсиногену-1 сироватки крові та гастрину плазми крові, а також інфікування Нр. 

Дослідження кислотоутворуючої функції шлунку проводили традиційним методом зондування з використанням ентерального стимулятора (м’ясний відвар). Вивчали дебіт-годину базальної та стимульованої фази секреції.

Внутрішньошлункову рН-метрію провели лише у 23 дітей.

Для виявлення Нр-інфікування використовували: швидкий уреазний тест, гістологічний та бактеріоскопічний методи,  визначали сумарні антитіла до антигену СаgA Нр за тест-системою "ХелікоБест-антитіла" (Росія), виявляли антиген СаgA Нр методом ПЛР, визначали антигени Нр у випорожненнях (НрSА, stool-test) за тест-системою „FemtoLab H.pylori” (Німеччина).

Гастрин плазми крові та пепсиноген-І сироватки крові визначали методом радіоімунного аналізу з використанням наборів реактивів фірми „Sorin” та „Abbott”.

Стан резистентності слизової оболонки шлунку оцінювали за рівнем фукози шлункового соку (за методом Dische et Shettles, 1969) та методом лектинової гістохімії біоптатів. Визначали слизоутворюючі структури та спектр лектинів антрального відділу шлунка (М.Д. Луцик, Е.Н. Панасюк). Оцінювали 3 класи специфічних лектинів: WGA, LAL, PNA. Препарати обробляли за допомогою лектинів виробництва НВК «Лектинотест» (Україна).

        Методики ерадикаційної терапії. Лікування обстежених дітей відрізнялось за схемою застосування лікарських препаратів. Основну групу (І група) склало 32 дітей, які отримували послідовну ерадикаційну терапію, а саме: спочатку 5-денний подвійний комплекс (ранітидин+ амоксицилін), а в подальшому – 5-денний потрійний комплекс (ранітидин+ амоксицилін+ кларитроміцин), тривалість курсу – 10 днів. Інші діти (59) склали групу порівняння (ІІ група) - отримували потрійну ерадикаційну терапію тривалістю 7 днів. Залежно від варіанту останньої їх розподілено на 4 лікувальні групи порівняння:

ІІ-1(л) група – 16 хворих – ранітидин + амоксицилін + кларитроміцин;

ІІ-2(л) група – 14 хворих – де-нол + кларитроміцин + метронідазол;

ІІ-3(л) група – 14 хворих –  де-нол + амоксицилін + метронідазол;

        ІІ-4(л) група – 15 хворих – омепразол + кларитроміцин + метронідазол.  

          Всі діти вперше отримували ерадикаційну терапію.   

          Контрольну групу склало 19 дітей, які не отримували ерадикаційну терапію, а знаходилися на патогенетичному та симптоматичному лікуванні. Крім того, після завершення ерадикаційної терапії продовжували ще два тижні лікування ранітидином у віковій дозі 1 раз на ніч.

          Дітей з порушеннями обміну заліза залежно від варіанту ерадикаційної терапії розподілено на дві групи:

          І-1(л) група – 17 хворих – отримували послідовну ерадикаційну терапію;

          ІІ-5(л) група – 20 хворих – отримували 7-денну потрійну терапію;

Статистичну обробку отриманих результатів дослідження провели на комп’ютері IBM PC з використанням пакетів спеціальних прикладних програм Statistica 6 та Microsoft Excel (версія 2003). Застосовували параметричні: середню арифметичну (М), похибку середньої арифметичної (m), стандартне відхилення (s) та непараметричні методи статистики: критерій λ (Холмогорова-Смірнова) та χ².  Характер розподілу оцінювали за допомогою гістограм та коефіцієнтів асиметрії. Вірогідність (достовірність)  отриманих результатів оцінювали за  критерієм достовірності Ст’юдента (t): величина рівня вірогідності p ≤ 0,05.  Проводили кореляційний аналіз з використанням критерію Пірсона (r). Обчислювальні операції та аналіз матеріалів проведено науковим співробітником С.М. Лапачем.

Дослідження виконані з дотриманням основних положень GCP (1996 р.), Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (від 4 квітня 1997 р.), Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини (1964-2000 рр).

Результати дослідження та їх обговорення. Проведене клініко-лабораторне та інструментальне спостереження за дітьми з ХГД, асоційованим з Нр, дозволило встановити, що у більшості хвороба виникала під впливом несприятливих аліментарних та інфекційних чинників, а у 61,8% - на тлі обтяженої спадковості щодо гастродуоденальних захворювань. У останніх середній вік маніфестації хвороби склав 10,5 ± 1,6 років на відміну від дітей з необтяженою спадковістю – 14,2 ± 1,3 роки. Серед обстежених переважали діти у віці 12-16 років. Больовий синдром спостерігали у 91,8% дітей, диспептичний – у 84,5% та синдром хронічної неспецифічної інтоксикації – у 78,2%. Тривалість захворювання до 1 року була у 19,1% дітей, від 1-3 років – у 24,5%, понад 4 років - у 56,4% дітей; діагноз встановлено вперше у 75 (68,2%) дітей. Тривалість інфікування Нр також була різною: вперше виявлене - у 64,5% дітей, 1-3 роки – у 20%, понад 3 роки - у 15,5%; пізнє виявлення інфікування Нр було у 41,8% обстежених. Сезонність загострення навесні, восени виявлено у 28,2% хворих, а у решти – рецидиви не мали зв’язку з порою року.

Порушення постави виявлено у 75% хворих, хронічну вогнищеву інфекцію носогорла (хронічний тонзиліт, аденоїдні вегетації, карієс зубів) – у 61,8% дітей, у третини – функціональні порушення з боку серцево-судинної системи, у четвертої частини дітей виявлено поєднану гепатобіліарну патологію: біліарну дисфункцію – у 20 дітей, хронічний холецистит – у 7 дітей; у 22 дітей вегетативну дисфункцію, у 11 діагностовано ЗДА. Алергійні захворювання виявлено у 5 дітей: атопічний дерматит – у 4 та рецидивуючу кропив’янку – у 1 дитини.

У обстежених дітей не встановлено порушень фізичного розвитку за показниками росту, маси тіла та коефіцієнтом BMI.

При ендоскопічному дослідженні візуалізували наявність гіперемії, прояви нодулярного гастриту, гастроезофагеального та дуоденогастрального рефлюксів. Нодулярний гастрит спостерігали у 80% обстежених дітей. Зміни у вигляді антральної нодулярності найчастіше мали місце у дітей 7-12 років; не встановлено різниці залежно від статі. Гіперемію СОД спостерігали у 89,1% обстежених. Дуоденогастральний рефлюкс виявлено лише у 3 дітей. Порівняльний аналіз больового та диспептичного синдромів не виявив залежності останніх від ДГР.

Кислотоутворююча функція шлунка була підвищена у 64,5% дітей, збережена – у 30%, знижена – у 5,5% дітей. Частота гіперацидного стану залежала від віку: 7-11 років – 38,1%, 12-16 років – 80,9%. Отже, у дітей 12-16 років гіперацидний стан зустрічався частіше.

Встановлено, що в стадії загострення ХГД, асоційованого з Нр, показники ПГ-1 СК знаходились в межах 31,5 – 110,3 нг/мл, а в здорових – в межах 20-98 нг/мл. У останніх показники концентрувались в діапазоні 46,2-57,6 нг/мл, що і було прийнято нами за норму. При хронічному гастродуоденіті у обстежених дітей переважали значно вищі показники ПГ-1 – понад 57,6 нг/мл, що характеризували як гіперпепсинигенемію. У здорових дітей підвищений рівень ПГ – 1 виявлено лише у 16,7%; при ХГД в стадії загострення та ремісії – у 50,9% та 41,8% відповідно, що дозволило розглядати гіперпепсиногенемію як маркер ХГД,  асоційований з Нр.

Крім того, у гіперпепсиногенемічних хворих мала місце підвищена кислотоутворююча функція.

При вивченні гастрину плазми крові встановлено, що в стадії загострення його рівень складав 70,5±7,1 нг/мл (p<0,05, в порівнянні зі здоровими), а в стадії ремісії – 61,8±6,5 нг/мл, що може вказувати на участь гастринового механізму в розвитку гіперсекреції при ХГД, асоційованому з Нр.

За результатами гістологічного дослідження у всіх дітей виявили поверхневий гастрит: антральний – у 83,6%, у 16,4% – розповсюджений гастрит, ізольованого ураження тіла шлунку не виявлено в жодному випадку. За ступенем запалення антральний гастрит ІІ та ІІІ ступеня мав місце у 67,1% та 13,2% дітей, відповідно. Нейтрофільна та змішана інфільтрація як показники активності запалення СОШ у дітей 12-16 років корелювали з антральною нодулярністю та ступенем колонізації Нр. Активний хронічний гастрит зі змішаною і з нейтрофільною інфільтрацією встановлено у 36,8% та 19,7% дітей, відповідно.

У обстежених дітей ступінь колонізації Нр був різним: І ступінь – у 10,5%, ІІ ступінь – у 75,0% та ІІІ ступінь – у 14,5% дітей.

Окреме завдання дослідження – вивчити клінічне значення визначення сумарних антитіл до антигену Саg A Нр сироватки крові методом «ХелікоБест-антитіла». Дослідження проведено у 68 дітей з ХГД, асоційованим з Нр, у 30 дітей з ХГД, Нр (-), та у 20 здорових дітей. Антитіла до Нр виявлено у 51 (75%) із 68 хворих на ХГД, асоційованим з Нр, і не виявлено у 16 (23,5%), а також не виявлено у 28 із 30 хворих на ХГД, неасоційованим з Нр, та у всіх 20 здорових дітей. Отже, отримали 2 псевдонегативних та 1 псевдопозитивний результат. 

Результати співставили з показниками базисних діагностичних тестів інфікування Нр – гістологічно-бактеріоскопічним та stool-test (НрSA), а також показником виявлення антигену Саg A методом ПЛР.