ПОРУШЕННЯ ЖИРНОКИСЛОТНОГО СПЕКТРУ ЛІПОПРОТЕЇНІВ, ТРИГЛІЦЕРИДІВ ТА ЇХ МЕДИКАМЕНТОЗНА КОРЕКЦІЯ У ХВОРИХ НА НЕСТАБІЛЬНУ СТЕНОКАРДІЮ : НАРУШЕНИЕ ЖИРНОКИСЛОТНОГО СПЕКТРА ЛИПОПРОТЕИНОВ, ТРИГЛИЦЕРИДОВ И ИХ медикаментозной коррекции В больных нестабильной стенокардией

summary

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Нами обстежено 85 хворих на ІХС (середній вік склав 61,5±17,6 років), які знаходилися на стаціонарному лікуванні у кардіологічному відділенні клінічної лікарні №12 м. Києва, з них - 65 хворих на НС (прогресуючу). Діагноз НС, прогресуючої стенокардії (ПрС) встановлювали на підставі положень рекомендацій Європейського кардіологічного товариства (2002, 2007 рр.). Хворі в залежності від лікування методом випадкової вибірки поділені на три статистично однорідні групи. Першу групу склали 23 хворих на ПрС (середній вік - 59,3±18,7 р.), які отримували тільки базисну терапію, що включала нітрати, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, нефракціонований гепарин, ацетилсаліцилову кислоту. До складу другої групи увійшов 21 хворий на ПрС (середній вік - 62,7±16,7 р.), яким окрім базисної терапії призначали симвастатин у дозі 20 мг/добу (одноразово, ввечері). Третю групу склав 21 хворий на ПрС (середній вік - 60,2±16,1 р.), яким окрім базисної терапії призначали аторвастатин у дозі 10 мг/добу (одноразово, ввечері). За період спостереження (20,6 діб) ознак побічної дії статинів зафіксовано не було.

Також обстежено 20 хворих на стабільну стенокардію напруження ΙΙ функціонального класу (середній вік склав 59,8±15,7 р.), що склали другу контрольну группу. Всі пацієнти даної групи отримували блокатори β-адренорецепторів, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, аспірин та ізосорбіда дінітрат при потребі. Діагноз СС встановлювали на підставі критеріїв затверджених VΙ Національним конгресом асоціації кардіологів України (2000 р.) на основі рекомендацій Європейського кардіологічного товариства (1997, 2006 рр.). У всіх пацієнтів другої контрольної групи проба з дозованим фізичним навантаженням була позитивною. В 14 (70%) пацієнтів ЕКГ-ознаки ішемії міокарда були визначені при пороговому навантаженні в 75 Вт, у 6 (30%) – при пороговому навантаженні 100 Вт. Крім того, обстежено 25 практично здорових осіб (середній вік склав 51,8±9,3 р.), що склали першу контрольну групу. Всі обстежувані цієї групи виконували субмаксимальне навантаження під час проведення велоергометрії без ішемічних змін на ЕКГ і без клінічних проявів стенокардії та її еквівалентів на висоті навантаження.

В обстеження не включали хворих із СН ІІБ та III стадії, цукровим діабетом, анемією, миготливою аритмією, супутніми захворюваннями в стадії декомпенсації. Не брали в дослідження також хворих, які приймали гіполіпідемічні препарати протягом останніх 3 міс. до рандомізації.

У всіх обстежених на автоаналізіторі «Humalyzer 2000» (Німеччина) був визначений рівень загального ХС, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ та рівень тригліцеридів плазми крові. У всіх хворих на ПрС за стандартною методикою визначали також МВ-фракцію креатинфосфокінази.

Всім обстеженим кожного дня перебування в стаціонарі провидилось ЕКГ-дослідження за стандартною методикою в стані спокою і лежачому положенні. Реєстрацію ЕКГ проводили на шестиканальному реєструючому пристрої "Міngograf-72" (Німеччина) в 12 загальновизначених відведеннях.

Для реєстрації порушень серцевого ритму, ішемічних змін всім пацієнтам у перший день перебування у клініці та на 20 день перебування проводили холтерівське моніторування (ХМ) ЕКГ.

Реєстрацію ЕКГ проводили протягом 24 годин на магнітну плівку та на реєстраторі з цифровою пам'яттю і наступною оперативною автоматичною комп'ютерною обробкою отриманої інформації. Для цього використовували апарати Delmar та Holter analysis system фірми Hewlett Packard Vectra 386/25. За допомогою спеціального реєструючого пристрою проводили реєстрацію ЕКГ потенціалів з поверхні грудної клітини. Використовували модифіковані відведення V1, V3 і V5.

За даними ХМ визначали наступні найбільш значимі показники: порушення ритму та провідності; кількість, тривалість епізодів БІМ та ББІМ на протязі доби; середню амплітуду депресії сегменту SТ; середню ЧСС на початку ішемічного епізоду (скорочень/ хвилину); середню тривалісь одного епізоду ішемії (хв.); сумарну тривалість ішемії за добу (хв.). Проводили порівняльний аналіз зазначених показників для денного та нічного періодів доби.

Підготовка плазми крові з метою виділення тригліцеридів, ЛПНЩ та ЛПВЩ для вивчення їх ЖКС проводилася за методикою (Гичка С.Г. и соавт., 1998). Кров хворих брали натщесерце із ліктьової вени на 2 добу після госпіталізації і на 20-21 день лікування. Кількісну оцінку ЖКС ліпідів проводили методом нормування площ з визначенням частки кислот у відсотках. У спектрі жирних кислот тригліцеридів, ЛПНЩ та ЛПВЩ плазми крові ідентифікували 10 ЖК: мірістинову, пентадеканову, пальмітинову, маргаринову, стеаринову (склали суму насичених жирних кислот (НЖК)), олеїнову, лінолеву, ліноленову, арахідонову (склали суму ненасичених жирних кислот (ННЖК)).

Безпечність проведених досліджень та лікування для організму людини погоджено з комітетом біоетики Національного медичного університету імені О.О.Богомольця.

Для створення бази даних і аналізу отриманих результатів використовували програмне забезпечення Microsoft Excel 2003 (США). Статистичний аналіз даних здійснювався із застосуванням  t – тесту Student. Достовірною вважали різницю при р<0,05. Для оцінки зв’язку між явищами використовували ранговий коефіцієнт кореляції Спірмана –r.

Результати дослідження та їх обговорення. Рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ, тригліцеридів плазми крові у осіб першої контрольної групи не був змінений. При аналізі ЖКС тригліцеридів здорових осіб звертав на себе увагу практично рівний вміст в їх структурі насичених та ненасичених жирних кислот. В структурі ННЖК визначалося помірне домінування полі ненасичених жирних кислот (ПНЖК) над мононенасиченими жирними кислотами (26,3±1,6% проти 18,9±1,2%, відповідно (р<0,05)). При порівняльному аналізі ЖКС осіб першої та другої контрольних груп визначено достовірно вищий рівень міристинової, пальмітинової, маргаринової, ліноленової жирних кислот у хворих на СС. Також в пацієнтів другої контрольної групи виявлено достовірно нижчий рівень олеїнової та линолевої вищих жирних кислот. У хворих на СС, в порівнянні з пацієнтами першої контрольної групи, було виявлено достовірно вищий рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ, що супроводжувалося не зміненим рівнем ХС ЛПВЩ та підвищенням рівня тригліцеридів у 1,3 рази (р<0,05).

В пацієнтів з НС (ПрС) рівень загального ХС був підвищений у 1,2 рази (р<0,05), ХС ЛПНЩ у 1,9 рази (р<0,05), тригліцеридів у 1,5 рази (р<0,05), що було визначено на фоні достовірно зниженого рівня ХС ЛПВЩ. При аналізі ЖКС тригліцеридів плазми крові хворих на НС звертає на себе увагу висока питома вага НЖК. Сума НЖК в 4,3 рази перевищує суму ННЖК. В структурі ННЖК превалюють ПНЖК. При порівнянні ЖКС осіб другої контрольної групи та хворих на НС (ПрС) на другу добу після госпіталізації звертає на себе увагу достовірно вищий рівень міристинової, пентадеканової, маргаринової кислот та достовірно нижчий рівень пальмітинової, стеаринової, лінолевої, арахідонової кислот у хворих на НС. При проведенні порівняльного аналізу сум НЖК, ННЖК, ПНЖК виявлено, що сума НЖК в хворих на НС достовірно вища за таку в осіб першої та другої контрольних груп, сума ННЖК, ПНЖК в хворих на НС достовірно нижча за таку в осіб першої та другої контрольних груп. Такі зміни, в цілому, є свідченням прогресуючої, по відношенню до осіб другої контрольної групи, інтенсифікації процесів перикисного окислення ліпідів в хворих на НС [Климов А. Н., 1999].

При аналізі ЖКС ЛПВЩ здорових осіб звертає на себе увагу достовірне домінування НЖК над ненасиченими (59,9±1,0% проти 40,1±1,0% відповідно (р<0,05)), ПНЖК над мононенасиченими (25,0±0,9% проти 15,1±0,1% відповідно (р<0,05)). Насиченість ЛПВЩ обумовлена високим вмістом пальмітинової кислоти. ЖКС ЛПВЩ першої контрольної групи також характеризується наявністю маргаринової кислоти в слідових концентраціях та низьким рівенем міристинової кислоти (3,3±0,5%).

В ЖКС ЛПВЩ хворих на СС, на відміну від практично здорових осіб, звертає на себе увагу практично рівний вміст НЖК та ННЖК (51,8±2,2% проти 48,1±2,2% відповідно (р>0,05)), однак, як і в осіб першої контрольної групи, зберігається домінування ПНЖК над мононенасиченими (29,2±2,0% проти 18,9±1,5% відповідно (р<0,05)). Насиченість ЛПВЩ хворих на СС обумовлена високим вмістом міристинової (14,0±0,7%) та маргаринової (1,9±0,2%) жирних кислот. При аналізі ЖКС ліпідів ЛПВЩ плазми крові хворих на НС звертає на себе увагу домінування НЖК над ненасиченими (66,2±2,0% проти 33,8±2,0% відповідно (р<0,05)), ПНЖК над мононенасиченими (19,2±1,8% проти 14,6±1,0% відповідно (р<0,05)). ЖКС ліпідів ЛПВЩ пацієнтів з НС (ПрС) на другу добу після госпіталізації в порівнянні з особами першої контрольної групи характеризується високим рівнем міристинової, маргаринової, дигимо-γ-ліноленової кислот та низьким рівнем пальмітинової, стеаринової, лінолевої вищих жирних кислот.

При аналізі ЖКС ЛПНЩ здорових осіб не виявлено достовірного домінування НЖК над ННЖК, однак, в структурі ННЖК звертає на себе увагу достовірно вищий рівень ПНЖК, що обумовлено відносно високим рівнем лінолевої кислоти (31,0±0,3%).

В ЖКС ЛПНЩ пацієнтів зі СС, на відміну від здорових осіб, виявлено достовірне домінування НЖК над ННЖК (57,5±2,2% проти 42,5±2,2% відповідно (р<0,05)), однак, в структурі ННЖК зберігається достовірно вищий рівень ПНЖК. При аналізі ЖКС ЛПНЩ осіб першої та другої контрольних груп визначено достовірно вищий рівень міристинової, маргаринової, ліноленової кислот, та достовірно нижчий лінолевої та арахідонової вищих жирних кислот у хворих на СС.

В ЖКС ліпідів ЛПНЩ хворих на НС виявлено наступні зміни: визначається домінування НЖК над ненасиченими, ПНЖК над мононенасиченими. ЖКС ліпідів ЛПНЩ пацієнтів з НС (ПрС) в порівнянні зі здоровими особами характеризується високим рівнем міристинової, маргаринової, ліноленової кислот та низьким рівнем стеаринової, лінолевої, арахідонової вищих жирних кислот.

Насиченість ліпідів ЛПНЩ у хворих на НС, як і насиченість ЛПВЩ, обумовлена високим вмістом міристинової (30,5±1,0%), пальмітинової (34,0±1,9%) кислот, появою в ЖКС маргаринової кислоти. Отже, у хворих на НС спостерігаються однонаправлені зміни в ЖКС ліпідів ЛПВЩ та ЛПНЩ плазми крові.

В процесі лікування в хворих першої групи поряд з певними позитивними змінами окремих компонентів ЖКС тригліцеридів (достовірне зменшення вмісту маргаринової кислоти на 31,1%, ліноленової кислоти на 54,1%, достовірне підвищення вмісту арахідонової кислоти на 42,6%), достовірних змін співвідношення НЖК, ННЖК, ПНЖК не відбувається, також не виявлено достовірних змін рівнів загального ХС, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, тригліцеридів плазми крові.

ЖКС ліпідів ЛПВЩ та ЛПНЩ після проведення базисної терапії значно не різнились від таких, що були отримані в хворих першої групи на 2-й день перебування в стаціонарі. Виключення склали ліноленова та арахідонова кислота в ліпідах ЛПНЩ та дигомо-γ-ліноленова кислота в ліпідах ЛПВЩ, зміни яких носили компенсаторний, адаптивний характер і були спрямовані на нормалізацію ЖКС ліпідів ЛПНЩ та ЛПВЩ плазми крові.

            Проведено аналіз показників ХМ добової ЕКГ в динаміці. Виявлено, що в пацієнтів першої групи в процесі лікування загальна тривалість ішемічних епізодів упродовж доби достовірно зменшилася з 107,0±9,2 хв. до 43,0±7,2 хв.; загальна кількість епізодів ішемії міокарда за добу достовірно зменшилася з 10,4±1,5 до 5,3±0,7; величина середньої глибини депресії сегмента ST достовірно зменшилася з 2,1±0,2мм до 1,5±0,2мм.

Відсотковий вклад ББІМ в загальну тривалість міокардіальної ішемії достовірно зменшився і склав 62,3±4,9%. Кількість епізодів, загальна тривалість, величина середньої глибини депресії сегмента ST ББІМ достовірно зменшувалися з 8,1±0,3; 78,1±10,2; 2,0±0,2 до 3,4±0,5; 26,8±7,4; 1,43±0,2 відповідно; визначалася тенденція до збільшення середньої частоти серцевих скорочень (ЧСС) на початку епізодів ББІМ, однак дані не були достовірними.

Кількість, загальна тривалість епізодів БІМ, величина середньої глибини депресії сегмента ST БІМ та середня ЧСС на початку епізодів БІМ в процесі лікування достовірно не змінювались. Загальна кількість шлуночкових екстрасистол (ЗКШЕ), ранні ШЕ та групові шлуночкові екстрасистоли (ГШЕ) достовірно зменшувались з 532,2±89,5; 8,3±1,6; 3,4±0,4 до 307,3±43,5; 2,2±0,3; 3,3±1,1 відповідно; для спарених шлуночкових екстрасистол (СШЕ) та ШЕ по типу алоритмії мала місце тенденція до зниження, однак результати не були достовірними. Достовірних змін кількості надшлуночкових порушень серцевого ритму в процесі лікування не відбулося.

У хворих другої групи в процесі лікування наряду з певними позитивними змінами окремих компонентів ЖКС тригліцеридів (достовірне зменшення вмісту маргаринової кислоти на 34,5%, ліноленової кислоти на 40,5%, достовірне підвищення вмісту арахідонової кислоти на 39,3%), як і в пацієнтів першої групи, достовірних змін співвідношення НЖК, ННЖК, ПНЖК не відбувається, однак виявлено зниження рівня загального ХС у1,2 рази (р<0,05), ХС ЛПНЩ у 1,2 рази (р<0,05) на фоні сталого рівня тригліцеридів та підвищення ХС ЛПВЩ у 1,3 рази (р<0,05).

За даними порівняльного аналізу динаміки ЖКС ліпідів ЛПНЩ та ЛПВЩ в хворих другої групи та осіб контрольних груп виявлено: в результаті проведеного лікування в ЖКС ліпідів ЛПНЩ та ЛПВЩ відбулися значні зміни. В пацієнтів другої групи в ЖКС ліпідів ЛПВЩ визначено достовірне зниження рівней міристинової, маргаринової, дигимо-γ-лінолевої кислот; в ЖКС ліпідів ЛПНЩ виявлено достовірне зниження рівня міристинової кислоти, достовірне підвищення лінолевої, арахідонової вищої жирної кислоти. З’ясовано: базисна терапія в комбінації з симвастатином чинить більший вплив на ліпіди ЛПНЩ, ніж на ЛПВЩ плазми крові. Так, після лікування в ліпідах ЛПНЩ визначена нормалізація сум НЖК, ННЖК, ПНЖК, в той час як в ліпідах ЛПВЩ було виявлено нормалізацію сум лише НЖК та ННЖК.

Аналіз показників ХМ добової ЕКГ, проведеного в пацієнтів другої групи виявив: в процесі лікування в хворих, що отримували базисну терапію в комбінації з симвастатином, як і в пацієнтів, що отримували лише базисну терапію, достовірно зменшилися загальна тривалість ішемічних епізодів упродовж доби, тривалість епізодів ББІМ, загальна кількість епізодів ішемії міокарда, кількість епізодів ББІМ, величина середньої глибини депресії сегмента ST, величина середньої глибини депресії сегмента ST епізодів ББІМ, відсотковий вклад ББІМ в загальну тривалість міокардіальної ішемії, однак відсоток зниження достовірно не різнився від такого для пацієнтів першої групи (р>0,05).

Кількість ГШЕ в хворих другої групи достовірно зменшувалася на 59,1±13,4%, що практично не різнилося від такого показника для пацієнтів першої групи (53,1±13,2%, р>0,05). В процесі лікування в хворих, що отримували базисну терапію в комбінації з симвастатином, як і в пацієнтів, що отримували лише базисну терапію, достовірно зменшилися ЗКШЕ та кількість ранніх ШЕ, при чому відсоток зниження для перерахованих показників у пацієнтів другої групи становив 57,9±5,6%; 55,8±7,1% і достовірно (р<0,05) був більшим за такі показники в першій групі (42,3±4,1%; 35,3±4,5% відповідно для ЗКШЕ та ранніх ШЕ).

Достовірних змін кількісних показників надшлуночкових порушень серцевого ритму в процесі лікування в пацієнтів другої групи, як і в пацієнтів першої групи, не було виявлено.

В процесі лікування в хворих третьої групи наряду зі значними позитивними змінами окремих компонентів ЖКС тригліцеридів (достовірне зменшення вмісту міристинової кислоти на 66,9%, пентадеканової – на 60,5%, маргаринової – на 51,7%, ліноленової – на 75,7%, дигомо-γ-ліноленової – на 61,5%; достовірне підвищення вмісту олеїнової кислоти на 322,2%, лінолевої – на 279,4%, арахідонової кислоти – на 53,2%), на відміну від хворих першої та другої груп, відбулися достовірні зміни співвідношення НЖК, ННЖК, ПНЖК, що призвело до нормалізації такого (табл.1). Також визначено зниження рівнів загального ХС у 1,1 рази (р<0,05), ХС ЛПНЩ у 1,2 рази (р<0,05), що супроводжувалося сталим рівнем ХС ЛПВЩ та зниженням тригліцеридів плазми крові у 1,2 рази (р<0,05).