Request a thesis КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ПЕРЕБІГУ ТА ОПТИМІЗАЦІЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ПОЗАЛІКАРНЯНИХ ПНЕВМОНІЙ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ : Клинико-патогенетические механизмы протекания И ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ внебольничных пневмоний у детей раннего возраста

Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням було 145 дітей віком від 1 міс. до 3 років з позалікарняною пневмонією (ПП), які перебували на стаціонарному лікуванні в інфекційно-діагностичних відділеннях міської та обласної дитячих лікарень у 2004-2007 рр. Дослідження проводили в міжкафедральній клініко-діагностичній лабораторії, лабораторії обласного комунального клінічного шкірно-венерологічного диспансеру та вірусологічній лабораторії обласної СЕС.

Діагноз встановлювали на підставі клінічних даних, результатів лабораторного дослідження та рентгенологічного обстеження органів грудної порожнини, згідно наказу МОЗ України № 18 від 13.01.05 «Про затвердження Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча пульмонологія». Мікробний пейзаж верхніх відділів дихальної системи уточнювали за допомогою бактеріологічного дослідження (виділення та ідентифікація культур ймовірних збудників), а також визначали антигени респіраторних вірусів у змивах із ротогорла (методом імунофлюоресценції). Антитіла класу IgM і IgG до Chlamydophila psittaci і Chlamydophila pneumoniae виявляли в сироватці крові методом імуноферментного аналізу з використанням тест-систем D-1954 ХламіБест-IgM-стрип та D-1952 ХламіБест-IgG-стрип (Росія, 2006). Групу контролю склали 15 практично здорових дітей раннього віку.

Для досягнення поставленої мети виконувались спеціальні методи обстеження, які проводились у динаміці: на 1-3-й день перебування в стаціонарі (в різні терміни від початку захворювання) та в період реконвалесценції, на амбулаторному етапі, у тому числі після завершення курсу імунокоригуючої терапії. Дослідження клітинного імунітету включало визначення в сироватці крові загальної кількості Т-лімфоцитів (СD3) та їх субпопуляцій – СD4 (хелпери/індуктори), СD8 (цитотоксичні/супресори), СD16 (натуральні кілери), а також СD72 (В-лімфоцити) у модифікації М. Мента (1983) методом моноклональних антитіл («Сорбент ЛТД», Москва). Гуморальний імунітет оцінювали за вмістом сироваткових Ig класів A, M, G (метод радіальної імунодифузії в гелі за G. Manchini et al., 1965). Концентрацію ЦІК визначали методом преципітації 3,5 % розчином поліетиленгліколю з наступним фотометричним визначенням оптичної густини (Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов, 1981). Для оцінки метаболізму сполучної тканини проведено визначення рівня сироваткового оксипроліну (ОП) (В.В. Меньшиков, 1987), сіалових кислот та серомукоїду (А.М. Горячковский, 1994); вміст білка «гострої фази» церулоплазміну (ЦП) досліджували за методикою Равіна (1969).

З метою вивчення ефективності імуномодулятора рослинного походження обстежено 52 пацієнти, з яких 19 дітей поряд з традиційною терапією на етапі реконвалесценції протягом 4 тижнів отримували іммунал по 20 крапель тричі на день (згідно з інструкцією).

Статистичну обробку результатів досліджень проводили за допомогою прикладного пакету програм комп’ютерної системи «Microsoft Exel-5,0», «Statistica», кореляційного та параметричного аналізу з обчисленням критерію Стьюдента для оцінки достовірності різниці абсолютних значень середніх величин.

Комісією з питань біоетики Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (протокол № 14 від 18.10.2007) порушень морально-етичних норм при проведенні науково-дослідної роботи не виявлено.

Результати досліджень та їх обговорення. Спостерігали 145 дітей віком від 1 місяця до 3 років з ПП. За віком діти розподілились таким чином: до 6 місяців - 30 (20,7 %), від 6 місяців до 1 року - 32 (22,1 %), від 1 до 2 років - 44 (30,3 %), від 2 до 3 років - 39 (26,9 %). Хлопчиків було 82 (56,6 %), дівчаток - 63 (43,4 %).

Перебіг пневмонії в спостережуваних дітей аналізували залежно від наявності бронхообструктивного синдрому (БОС): І групу склали 75 хворих без бронхіальної обструкції, ІІ - 70 дітей з пневмонією, що супроводжувалась БОС. Середньотяжкий перебіг пневмонії зареєстровано у 90 дітей (62,1 %), тяжкий - у 55 (37,9 %). Перебіг хвороби у дітей ІІ групи був достовірно тяжчий (61,7 % порівняно з 16,9 %, p<0,05), в основному за рахунок дихальної недостатності (ДН) ІІ ст.

Серед ймовірних несприятливих чинників перебігу захворювання встановлені: ускладнена вагітність; штучне або змішане вигодовування; перенесені епізоди захворювань дихальних шляхів (у 51,7 % дітей), зокрема повторні ГРЗ, бронхіти, пневмонія. Із супутньої патології частіше мала місце анемія різного ступеня тяжкості (69,6 %), лімфатико-гіпопластична аномалія конституції (15,8 %); у поодиноких випадках зареєстровані ексудативно-катаральна аномалія конституції, перинатальне ураження центральної нервової системи, гіпотрофія, рахіт.

У перші 3 доби хвороби було госпіталізовано 45,5 % дітей; на 4-6-й дні - 35,9 % та пізніше 6-го дня - 18,6 % дітей. Діти обох груп найчастіше були скеровані в стаціонар з діагнозом пневмонія (52,0 і 52,9 % відповідно); у той же час діти ІІ групи (з БОС) частіше поступали з діагнозом гострий обструктивний бронхіт (у 37,1 % порівняно з 4,0 % у І групі, p<0,001).

Клінічно перебіг ПП у дітей І групи характеризувався гарячкою, ДН різного ступеня, інтоксикаційним синдромом, малопродуктивним кашлем, локальним вкороченням перкуторного звуку та наявністю крепітації й дрібнопухирцевих хрипів. У ІІ групі дітей (з БОС) на перший план виступала ДН, температура тіла частіше підвищувалась лише до субфебрильних цифр (40,0 порівняно з 28,0 % у І групі, p>0,05) або навіть залишалась нормальною. З ознак інтоксикації найбільш інформативною виявилась блідість шкірних покривів (82,9 та 65,3 % відповідно, p<0,05); загальна слабкість, млявість відзначалась рідше (50,0 порівняно з 74,7 %, p<0,05).

ДН була однією з кардинальних ознак пневмонії в обстежених дітей раннього віку. У дітей ІІ групи (з ознаками бронхіальної обструкції) переважала ДН ІІ ст. (81,4 %, p<0,001 порівняно з дітьми І групи). Частіше пневмонія супроводжувалась БОС і ДН ІІ ст. у дітей першого року життя – у 45,2 % пацієнтів, у тому числі першого півріччя життя - у 17 з 30 (56,7 %), половина з яких (53,8 %) перебувала на штучному вигодовуванні.

Перкуторні дані характеризувались локальним вкороченням звуку в проекції інфільтрату, тимпанітом за наявності вікарної емфіземи («мозаїчність» перкуторної картини), що частіше відзначене у дітей І групи (82,7±4,3) %, порівняно з (52,9±5,9) % у другій, p<0,01; у ІІ групі за рахунок БОС переважав коробковий звук. Аускультативна картина при поступленні була різноманітною. Локально ослаблене дихання вислуховувалось у (44,0±5,7) % дітей І групи і лише у (24,3±5,1) % - у ІІ, p<0,05. Крепітацію і дрібнопухирцеві хрипи відзначено у (57,3±5,0) і (74,3±5,4) % дітей відповідно, p>0,05. У 32,9 % дітей з ІІ групи одночасно вислуховувались сухі свистячі хрипи, а у 6,7 % дітей І групи хрипів не було взагалі. Тривалість перкуторних і аускультативних змін у хворих з БОС була суттєво довшою (p<0,05 порівняно з І групою). Рентгенологічно діагноз вогнищевої пневмонії підтверджено у 137 (94,5 %) дітей, сегментарної чи полісегментарної пневмонії – у 8 (5,5 %).

Гематологічні дані в обстежених дітей характеризувались помірним лейкоцитозом (у 53,3 і 58,2 % хворих відповідно у І і ІІ групах; у середньому (12,76±0,69)´10^{9 1}/л; лейкопенії не було в жодному випадку. Паличкоядерний зсув зареєстровано у 80,0 і 85,1 % пацієнтів, у середньому – (11,49±0,81) %; p<0,05 порівняно з групою здорових дітей. Показники ШОЕ були мало інформативні - підвищення понад 15 мм/год відзначене тільки у 24,0 і 4,5 % (відповідно по групах).

За даними дослідження мікробного пейзажу верхніх дихальних шляхів, у дітей раннього віку з ПП найчастіше виділялись різні мікроорганізми та їх асоціації. Серед бактерій домінувала кокова флора, зокрема Streptococcus viridans (73,8 %) і пневмокок (43,8 %). Позитивні результати вірусологічного обстеження отримані у 43,4 % хворих, у всіх випадках поєднувались з бактерійною флорою. При цьому вірус парагрипу виявлено вдвічі частіше, ніж RSV (26,7 і 14,4 %; p<0,01), інші (аденовірус, грипу А і В) визначались рідше.

Проведене порівняння клініко-лабораторних даних перебігу ПП в обстежених дітей залежно від участі вірусів як одного з ймовірних етіологічних факторів (n=42) та без їх участі (n=48) не виявило суттєвої клінічної різниці між ними. Проте при кореляційному аналізі у дітей з вірусно-бактерійними асоціаціями встановлено більш тісний зв’язок між тривалістю перкуторних та аускультативних змін (r=0,80 та r=0,38 у групі порівняння), які й визначали термін стаціонарного лікування. У групі дітей з бактерійною пневмонією строки перебування в лікарні залежали в основному від наявності патологічних аускультативних даних (r=0,79); більш інформативними були гематологічні показники – лейкоцитоз (p<0,05) і паличкоядерний зсув, що прямо корелювали між собою (r=0,42). За наявності вірусної інфекції кількість лейкоцитів у загальному аналізі крові залишалась на рівні показників здорових дітей.

З числа обстежених на хламідіоз дітей у крові жодного разу не виявлено антитіл класу ІgМ до Chlamydophila psittaci і Chlamydophila pneumoniae; серопозитивними за IgG у діагностично значущих титрах (1:20-1:40) виявились 28 із 62 (45,2 %) хворих, решта (n=34) серонегативні діти склали групу порівняння.

Виявлені деякі особливості перебігу пневмонії у серопозитивних щодо хламідіозу дітей: хвороба частіше розвивалась у тих, які перебували на штучному вигодовуванні (75,0 і 31,2 % по групах, p<0,05); у 50,0 % пацієнтів на початку хвороби була лише гарячка без катаральних явищ (p<0,05) або температура тіла залишалась нормальною (p<0,05), тобто мав місце більш поступовий розвиток хвороби. БОС, який супроводжував основне захворювання і спостерігався майже в 6 разів частіше (17,9 порівняно з 2,9 %, p<0,01), ніж у серонегативних дітей, маскував локальну, переважно перкуторну, легеневу симптоматику. Лише після ліквідації БОС можна було виявити вкорочення перкуторного звуку над вогнищем інфільтрації та ослаблене дихання; у гематологічній картині відзначено прискорену ШОЕ при помірному лейкоцитозі. Аналіз клінічної симптоматики свідчить про тяжчий перебіг пневмонії у серопозитивних щодо хламідійної інфекції пацієнтів за рахунок дітей 1-го року життя: частіше спостерігались ДН, інтоксикаційний синдром (p<0,05). Відзначено тенденцію до тривалішої фізикальної симптоматики. Наші результати співзвучні з даними інших авторів (Є.І. Юліш та ін., 2001, 2003; О.П. Волосовець, 2002).

Проведені імунологічні дослідження свідчать про дисбаланс показників клітинного і гуморального імунітету. В обох групах виявлено пригнічення клітинної ланки імунітету, що проявлялось істотним зниженням CD3 – (39,77±0,84) % порівняно з (51,14±3,01) % у контрольній групі, відносних показників обох субпопуляцій Т-лімфоцитів: CD4 – (27,74±0,52) % порівняно з (38,80±3,20) % у контролі та CD8 – (11,77±0,41) % у порівнянні з (20,70±2,10) % у здорових, p<0,05. ІРІ достовірно зростав - 2,47±0,10 порівняно з 1,87±0,05 (p<0,05), ймовірно, за рахунок більшого пригнічення CD8. CD16 та CD72 не відрізнялись від даних контролю. Абсолютні значення В-лімфоцитів у дітей першого року життя (0,48±0,03) та І групи (0,47±0,03)´10⁹ ¹/л достовірно зростали у порівнянні з контролем (0,37±0,03)´10⁹ ¹/л, p<0,05.

Виявлено деякі особливості гуморального імунітету в гострому періоді захворювання залежно від віку. Концентрація IgA у дітей першого року життя була в межах нормальних величин і мала тенденцію до зниження у дітей 1-3 років (p>0,05). Суттєве зростання рівня IgM реєструвалось однаково в усіх вікових групах (p<0,05). Вміст IgG у гострому періоді пневмонії був підвищеним лише у дітей третього року життя - (9,44±1,05) у порівнянні з (6,96±0,65) г/л у контрольній групі (p<0,05).

Аналіз показників залежно від клінічного перебігу пневмонії показав, що серед дітей І групи зниження IgA до (1,66±0,21) г/л спостерігалось у 20,7 %, у ІІ групі (з БОС) – до (1,41±0,20) г/л – у 58,9 % пацієнтів (p<0,001). У дітей з вірусною інфекцією також відзначено достовірне зниження вмісту IgA до (1,27±0,15) г/л порівняно з даними контрольної групи – (1,81±0,21) г/л, p<0,05. Діагностично достовірне зростання рівня IgM як показника гострого інфекційного процесу реєструвалось в обох групах (p<0,05) і порівняно з (1,69±0,11) г/л у контролі. Середній показник вмісту IgG у гострому періоді пневмонії виявився в межах норми, проте у половини дітей обох груп – знижений. Майже втричі зріс вміст ЦІК у сироватці крові (p<0,001 щодо контролю – (60,01±2,12) г/л ) відповідно по групах (166,50±7,70) і (176,52±7,93) ум. од. Індивідуальний частотний аналіз показників клітинного і гуморального імунітету показав, що вміст CD3 і CD8 був значно нижчим за норму у всіх дітей; нормальні дані CD4 відзначено лише у 4 (5,9 %) дітей, показники CD16 - у 1/2 (35 осіб; 51,5 %), CD72 – у ¾ (49 дітей; 72,1 %), у решти пацієнтів усі досліджувані параметри були зниженими, що свідчило про пригнічення клітинного імунітету.

Імунологічні показники у спостережуваних дітей не мали достовірної різниці в строки захворювання до 5 діб, з 6 до 10 діб та більше 10 діб, що свідчить про наявність імунного дисбалансу протягом всієї хвороби. Суттєву різницю виявлено лише щодо IgM, вміст якого знижувався вже починаючи з 6-ї доби хвороби (p<0,05), хоча й не досягав рівня контролю.

Лейкоцитоз мав місце лише у половини обстежених пацієнтів. У дітей з лейкоцитозом відносна лімфопенія спостерігалась удвічі частіше – у 61,7 % випадків, ніж без нього – у 26,5 % (р<0,01), частота абсолютної лімфопенії (що більш інформативно) була однаковою (20,5 та 17,6 % відповідно). У групі дітей без лейкоцитозу встановлена більша частота зниження абсолютних показників CD4 (у 41,2 % порівняно з 26,4 % у пацієнтів з лейкоцитозом, p>0,05), а також їх середніх величин – (1,21±0,07)×10⁹ ¹/л та (1,68±0,11)×10⁹ ¹/л, p<0,001; такі ж зміни були притаманні CD8 – частота 91,2 % порівняно з 47,1 %, p<0,01; середні величини – (0,51±0,02)×10⁹ ¹/л і (0,68±0,04)×10⁹ ¹/л, p<0,001. Отримані дані дозволяють трактувати відсутність лейкоцитозу в гострому періоді хвороби як додатковий показник імунного дисбалансу.

Виявлені при ПП у дітей імунологічні зміни не були специфічними, проте свідчили про наявність гострого запального процесу в організмі, тому можуть бути використані як додатковий критерій не стільки в постановці діагнозу, скільки для оцінки тяжкості загального стану і резистентності організму, а також для обґрунтування потреби імунокоригуючої терапії на етапі реабілітації.

Глибина та виразність запального процесу при пневмонії тісно пов’язані зі змінами сполучної тканини, у зв’язку з чим визначали продукти її метаболізму – рівень оксипроліну, сіалових кислот та серомукоїду. Вміст ОП був підвищеним у 92,6 % дітей І групи (p<0,05) і у всіх 100 % - ІІ групи та становив (37,20±1,39) і (39,55±1,79) мкмоль/л відповідно, порівняно з даними контрольної групи – (23,60±0,49) мкмоль/л, p<0,001. Мала місце тенденція до його зростання у пацієнтів ІІ групи (з БОС) – його рівень частіше (у (47,2±9,6) % випадків) перевищував 40 мкмоль/л (порівняно з (22,2±6,9) % у дітей І групи, p<0,05). Зростання його у сироватці крові пацієнтів, вірогідно, є наслідком високої активності їх синтезу у сполучній тканині бронхо-легеневого комплексу в фазу запального процесу.

У більшості дітей з пневмонією встановлено підвищення рівня серомукоїду: у 80,0 % пацієнтів І групи – (0,40±0,07) ум. од. і у 76,9 % дітей ІІ групи - (0,26±0,03) ум. од. (у контролі – (0,15±0,01) ум. од., p<0,05 ) та сіалових кислот – відповідно по групах у 80,0 % - (231,00±23,01) ум. од. і у 84,6 % - (202,30±14,91) (у контролі – (145,93±4,76) ум. од., p<0,05). У той же час підвищені щодо контролю концентрації серомукоїду і сіалових кислот були дещо частішими у хворих І групи (без БОС). Виявлено середню (r=0,61) і високу (r=0,91) кореляцію між цими показниками.

Вміст ЦП практично у всіх пацієнтів суттєво (p<0,05) перевищував контрольні показники здорових (245,30±2,60) мг/л. Підвищення вмісту ЦП спостерігалось у 91,7 % хворих І групи – (366,59±10,55) мг/л і у 96,9 % ІІ групи – (370,38±9,44) мг/л (p<0,05 щодо контролю). У дітей ІІ групи (з БОС) частіше реєструвались високі показники ЦП – більше 400 мг/л (у (25,0±7,2) % порівняно з (7,5±5,1) % у дітей І групи, p<0,05), що опосередковано свідчить про більшу інтенсивність обмінних процесів у сполучній тканині, зростання окисно-відновних реакцій організму в гострий період запалення.