КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ЛІКУВАННЯ ТА МЕДИЧНА РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ МОЛОДОГО ВІКУ З НЕАЛКОГОЛЬНИМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ, СПОЛУЧЕНИМ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ : Клинико-патогенетические особенности, ЛЕЧЕНИЕ и медицинской реабилитации больных молодого возраста с неалкогольный стеатогепатит, соединенное с ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

summary

Матеріали та методи дослідження.  Під наглядом знаходилось 120 осіб (71 чоловік-59,2% і 49 жінок-40,8%) хворих на НАСГ в сполученні з ІХС у віці від 18 до 45 років, тобто молодого віку (класифікація ВООЗ, 1988), в тому числі у віці 40 - 45 років- 60 пацієнтів (49,7%). За даними медичних документів, три­валість захворювання на поєднану патологію складала від 2 до 10 років, у середньому 5,9±0,9 років (ІХС– 6,7±0,9 та НАСГ – 4,9±0,8 років).

Діагноз НАСГ встановлювали згідно з Наказом МОЗ України № 271 (2005). Алгоритм обстеження хворих з ознаками хронічного ураження печінки включав аналіз скарг, анамнестичних даних, фізикальне обстеження для верифікації клінічного діагнозу, а також комплекс лабораторних та інструментальних досліджень. Здійснювалося визначення біохімічних показників для характеристики синдромів цитолізу, холестазу, альбумін- і протромбінсинтезуючої функції печінки, фракцій глобулінів, СРП, фібриногену та загальних ознак запалення (лейкоцитозу та підвищення ШОЕ). Пацієнтам проводилось визначення загального рівня ХС, ХС ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), ХС ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), ХС ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ). Ліпіди досліджувались на авто­ана­лі­за­торі «Corona» (LKB, Шве­ція) з використанням ферментативних наборів фір­ми «Boehringer Mannheim» (Німеччина). При встановленні діагнозу враховували дані ультрасонографічного дослідження органів черевної порожнини за допомогою апарату ”Aloka SSD 630-Японія” та абдомінальних датчиків. При цьому враховували розміри, лунощільність та рівномірність луноструктури печінкової паренхіми, розміри, положення, товщину стінок жовчного міхура (ЖМ), характер вмісту його порожнини, стан підшлункової залози, селезінки тощо.

Усі хворі, що знаходились під наглядом, обов’язково обстежувалися на наявність маркерів вірусних гепатитів В, С та D методом імуноферментного аналізу (ІФА). При наявності у крові маркерів вірусних гепатитів хворі виключалися з подальшого дослідження.

Верифікацію ІХС здійснювали відповідно з Наказом МОЗ України № 436 (2006), і рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2007). Усім хворим була проведена стратифікація ризику стабільної стенокардії за клінічною оцінкою та деталізацією історії хвороби, даних об’єктивного обстеження, включаючи визначення індексу маси тіла та окружності талії, електрокардіограми (ЕКГ) в стані спокою, оцінкою погіршення функціонального стану, лабораторними тестами. З метою вточнення функціонального класу (ФК) стабільної стенокардії при відсутності протипоказань хворим проводився велоергометричний тест (ВЕМ) під контролем ЕКГ. При визначенні ФК дотримувалися критеріїв Канадської асоціації серця; ЕКГ – дослідження у динаміці проводилося всім хворим. Функціональний стан міокарда і показники внутрішньосерцевої гемодинамі­ки вивчали методом ехокардіоскопії (ЕхоКС) за рекомендаціями Американського ехокардіографічного товариства з використанням сканера “SIM 7000 CFM Challenge” (Італія). При проведенні ЕхоКС вивчали: кінцевий систолічний та кінцевий діастолічний розміри (КСР і КДР) і відповідні об‘єми (КСО, КДО) лівого шлуночку (ЛШ); тов­щину задньої стінки ЛШ (ТЗС ЛШ) та міжшлуночкової перетинки (ТМШП) в систолу та діастолу; фракцію викиду (ФВ); індекс маси міокарда ЛШ (ІММ ЛШ). Для визначення маси міокарду ЛШ (ММ ЛШ) користувалися формулою Penn Convention; ІММ ЛШ розраховували як відношення ММ ЛШ до площі поверхні тіла. За формулою W.H. Gaasch розраховували індекс відносної товщини стінки ЛШ (ВТС ЛШ):ВТС ЛШ = МШП+ТЗСЛШ/КДР ЛШ од. Для визначення показників систолічної функції ЛШ вираховували ударний об’єм (УО=КДО–КСО) та ФВ (ФВ=УО/КДОх100%).

Функціональний стан судинного ендотелію вивчали за вмістом ЕТ-1 в плаз­мі крові методом ІФА. Вміст NO визначали за концентрацією його стабільних мета­бо­літів - нітриту (NO₂) та нітрату (NO₃) в цитратній крові спектро­фото­мет­рич­ним методом (СФМ) з реактивом Гріса. Виз­начення нітрит-аніо­ну (NO₂) в плазмі крові проводили за допомогою СФМ Гріна з ви­корис­танням реактиву Гріса.

Концентрацію ЦК– ІL-1β, ФНПα, ІL-4 визначали з використанням сер­ти­фікованих в Україні тест-систем виробництва ТОВ “Протеїновий контур” (РФ-СПб): РrоСоn ІL-1β, РrоСоn ІL-4, РrоСоn ТNFα методом ІФА за інструкцією фірми-виробника на імуноферментному аналізаторі «Эфос» (РФ). Хворі на алкогольну хворобу печінки, хронічні вірусні гепатити, цироз печінки, хронічний некалькульозний холецистит, гіпертонічну хворобу, з наявністю ІМ, перенесеного в ос-танні 6 місяців, а також порушеннями вуглеводного обміну або тяжкою серцевою недостатністю, до дослідження не включалися.

Усіх хворих, які були під наглядом, розподілили на дві групи: основну (69 осіб) та зістав­лення (51 особа), що були рандомізовані за статтю, віком, тривалістю та частотою загострень НАСГ. Пацієнти обох груп отримували стандартну терапію (дієта, аспірин, статини, ентеросорбенти, есенціальні фосфоліпіди, антиоксиданти, урсодезоксихолева кислота), що призначається хворим з ІХС та НАСГ. Пацієнтам основної групи додатково призначали імунофан та L-аргінін, а при проведенні медичної реабілітації – комбінований фітозасіб кришталь. Імунофан вводили по 1,0 мл 0,05% розчину 1 раз на добу внутрішньом’язово через день, 10 ін’єкцій поспіль. L-аргінін призначали по 1 пігулці (500 мг) 3 рази на день за 30-40 хв. до їжі впродовж 1 міс.поспіль. Фітозасоб кришталь застосовували в періоді диспансерного нагляду по 15-20 крапель два рази на день за 20-30 хвилин до вживання їжі впродовж 12 тижнів поспіль. Для визначення референтної норми була обстежена контрольна група, що складалася з 36 практично здорових осіб, вік та стать яких відповідали аналогічним показникам обстежених хворих.

Статистичну обробку одержаних результатів здійсню­вали на базі обчи­с­лю­валь­но­го центру Східно-Україн­ського Національ­ного університету ім. В. Даля за до­помогою багатофакторного дис­пер­сійного аналізу з викорис­танням пакетів лі­цензійних про­грам Micro­soft Office 97, Microsoft Exel Stadia 6.1/ prof та Sta­tis­tіca.

Отримані результати та їх обговорення. В обстежених хворих на НАСГ у сполученні з ІХС, в дебюті захворювання клінічні прояви, як правило, характеризувалися поліморфизмом скарг. Характерним була наявність астено-невротичного синдрому, який зустрічався у 115 (96%) пацієнтів та проявлявся емоційною лабільністю, підвищеною втомлюваністю, загальною слабкістю, нездужанням, зниженням розумової та фізичної працездатності. Суттєве значення мало встановлення факторів ризику ІХС, які серед обстежених хворих були виявлені у 102 (84,8%) пацієнтів, в тому числі стресові чинники, які спостерігалися в 79,0% обстежених, та частіше зустрічалися у жінок (46,6%). Спадкова схильність до ІХС простежувалась у 85 (71,3%) пацієнтів (з боку матері ІХС виявлено у 30,1%; батька – у 41,2%), абдомінальне ожиріння (окружність талії > 102 см у чоловіків та > 88 см у жінок – 71,5%) – у 86 (71,5%) хворих. Паління частіше виявлялося у чоловіків (56 особ-46,9%). Гіподинамія мала місце у 76 обстежених (60,3%), постійне вживання продуктів з підвищеним вмістом насичених жирів у 83 хворих (69,1%). Поєднання двох чинників ризику зустрічалося у 71 (59,1%), трьох – у 41 (34,3%), понад трьох чинників – у 8 (6,6%) пацієнтів. Звертає на себе увагу той факт, що жінки майже удвічі частіше вели малорухливий спосіб життя, та крім того, третина з них користувалася гормональними контрацептивами (30,8%).

У більшості хворих простежувалась наявність негативних психосоціальних факторів, що можуть погіршувати прогноз ІХС: низький соціально-економічний статус, стреси на роботі і вдома, негативні емоції, включаючи розлади депресивного регістру. Серед суб’єктивних ознак саме НАСГ, у хворих молодого віку з ІХС домінували тяжкість або болі в правому підребер’ї тупого, ниючого ха­рактеру, як правило, помірної інтенсивності (76,4%), диспептичні прояви у вигляді зниження апетиту, гіркоти або металевого присмаку у роті (78,5%). При об'єктивному обстеженні відмічалося обкладення язика білуватим або жовтуватим брудним нальотом (99 осіб-82,0%), субіктеричність склер (58 хворих-48,3%) або їхня блакітність, тобто ознака Високовича (23 хворих-19,2%), помірна гепатомегалія, яка мала місце у всіх хворих, чутливість печінкового краю при пальпації (106 хворих-88,3%).

При біохімічному обстеженні у 67 (55,7%) хворих на НАСГ у сполученні з ІХС, спостерігалася гіпоальбумінемія, у 58 (48,3%) – помірна гіпербілірубінемія як ознаки печінково-клітинної недостатності. Загальний білірубін був підвищений  в середньому до 25,4±0,2 мкмоль/л, переважно за рахунок прямого білірубіну, показник тимолової проби дорівнював 6,7±0,5 од., що вірогідно відрізнялось від норми (р<0,05). Було відмічено також достовірне підвищення активності сироваткових амінотрансфераз: активність АлАТ становила в середньому 1,67±0,06 ммоль/г л^-1 (р<0,05), АсАТ – 1,43±0,04 ммоль/г.л^-1 (р<0,05); індекс де Рітіса дорівнював 0,86±0,03; активність лужної фосфатази (ЛФ) сироватки також була вищою за норму і складала 4,1±0,25 ммоль/г·л^-1 (р<0,05), активність гамаглутамілтранспептидази (ГГТП) у сироватці крові більшості хворих була помірно збільшена та складала в середньому 6,1±0,2 ммоль/г·л^-1 (р<0,05). Таким чином, у обстежених хворих на НАСГ у сполученні з ІХС, були виявлені ознаки цитолітичного та імунозапального синдромів, а в більшості випадків також наявність холестатичного компоненту. Цітолитичний синдром проявлявся підвищенням рівня прямого білірубіну та активності АлАТ в 2,5 рази, АсАТ – в 2,6 рази (р<0,05); холестатичний - збільшенням активності ГГТП в 1,6 рази та ЛФ - в 1,5 рази в порівнянні з референтною нормою (р<0,05), а також гіперхолестерінемією, гіперліпідемією, гіпербілірубінемія. Імунозапальний синдром характеризувався наявністю гіпоальбумінемії та гіпергаммаглобулінемії.

У хворих молодого віку з ІХС при сонографічному дослідженні в 92,8% випадків було виявлено помірне збільшення розмірів печінки, гіперехогенність паренхіми, підвищення або неравномірність її лунощільності, ознаки різного ступеня жирової інфільтрації печінки. Ι ступінь стеатозу печінки (СП) за ультразвуковими ознаками спостерігався у 30 хворих (25%), ΙΙ – у 72 пацієнтів (60%), ΙΙΙ – у 18 хворих (15%).

Ι ступінь СП проявлявся незначним збільшенням розмірів печінки (асиметричним, симетричним, дифузним), гіперехогенністю (рівномірною або нерівномірною), звичайною звукопровідністю, гарною візуалізацією органів під печінкою. Ознаками ΙΙ ступеню СП були більш значна гепатомегалія, «біла печінка», збережена звукопровідність, гарна візуалізація органів під печінкою, в той же час протоки і судини усередині печінки, капсула, межі печінки були видні погано, еластична властивість печінки була збережена. При ΙΙΙ ступіні СП виявлялися виразна гепатомегалія, «біла печінка», звукопровідність печінки була збережена, добре були видні органи і тканини під печінкою, погано - судини усередині печінки, капсула, межі печінки.

В клінічній картині у хворих молодого віку з НАСГ у сполученні з ІХС (стабільна стенокардія) на тлі типових ангинозних нападів відмічалися кардіалгії у вигляді короткочасних або тривалих ниючих болей в ділянці серця з різноманітною іррадіацією. ЕКГ без патологічних змін було зареєстровано лише у 32 хворих (26,7%); у решти (88 хворих-73,3%) були визначенні функціональні і органічні відхилення. Так, було виявлено наявність порушень ритму та провідності, в тому числі порушення функції автоматизму (синусова тахікардія - у 13 осіб-10,8%; синусова брадикардія - у 11 хворих -9,2%); порушення функції збудливості (суправентрикулярна – у 6 хворих -5,0% та шлуночкова екстрасистолія -у 18 осіб-15,0%), порушення провідності (атріовентрикулярної- у 7 осіб-5,8%; внутрішньошлуночкової- у 10 пацієнтів-8,3%; блокади ніжок пучка Гіса-у 16 хворих-13,3%; синдром ранньої реполяризації шлуночків – у 7 обстежених-5,8%).

Вивчення толерантності до фізичного навантаження показало її суттєве зниження, що було, в певній мірі, пов’язано з гіподинамією, шкідливими звичками, а також спадковою схильністю до ІХС. На основі скарг, клінічних даних та результатів ВЕМ-тестів (при відсутності протипоказань) у 38 (31,7%) хворих було діагностовано І ФК стабільної стенокардії, у 82 обстежених (68,3%) – ІІ ФК.

При аналізі показників ExoKC в залежності від ФК стабільної стенокардії було встановлено, що в обстежених з І ФК стенокардії КСР був збільшеним до 3,6±0,1 см (норма 3,2±0,1 см; р>0,05), КДР – до 5,1±0,1 см (норма 4,7±0,1; р>0,05), передньо-задній розмір лівого передсердя до 3,5±0,1 см (норма 3,1±0,1 см; р>0,05), а ФВ ЛШ залишалася в межах норми. У хворих з ІІ ФК стабільної стенокардії спостерігалось подальше збільшення порожнини ЛШ: КСР - 4,5±0,1 см (р<0,05), КДР – 5,8±0,1 см (р<0,05), які перевищували відповідні показники у осіб з І ФК. Отже, зростання розмірів ЛШ відбувалось, переважно, за рахунок збільшення КСР, що свідчило про погіршення здатності міокарда до активного скорочення. У хворих з відсутністю ІМ в анамнезі, показники КСР і КДР були більшими, а ФВ ЛШ меншою за контрольні величини, але ці показники не виходили за рамки загальноприйнятих норм, що було ознакою збереження систолічної функції ЛШ. У хворих із післяінфарктним кардіосклерозом (17 особ) було виявлено подальше розширення порожнини ЛШ зі зниженням його скоротливої функції. КСР перевищував однотипний показник у хворих без ІМ в анамнезі на 13,8% (р<0,05), КДР – на 7,3% (р<0,05). Діастолічна дисфункція міокарда у хворих молодого віку з НАСГ у сполученні з ІХС проявилась порушенням його релаксації, відсутністю збільшення КДР і КДО ЛШ на фоні гіпертрофії міокарду і зниженням його інотропної функції.

Дослідження порушень ліпідного обміну у хворих молодого віку має важливе значення не тільки для стратифікації ризику ІХС, ранньої діагностики коронарного атеросклерозу, але й диференційованого підходу до лікування. У хворих із стабільною стенокардією Ι ФК з однаковою частотою діагностувалася гіперліпідемія (ГЛП) як ІІа типу, так і ГЛП ІІб типу; ГЛП IV типу у цих хворих не діагностувалася. У 55,8% хворих із стабільною стенокардією II ФК виявлено переважно ГЛП IIб типу за класифікацією дисліпопротеїдемій (ВООЗ, 1970), однак порушення обміну ліпідів спостерігалися у 73,5% пацієнтів. У хворих з ІМ в анамнезі переважала ГЛП IIб типу (46,6%), а порушення ліпідного обміну зустрічалися в 59,3%. Відмічалася позитивна кореляція між рівнем ХС та ХС ЛПНЩ (r=+0,94), ХС і ХС ЛПДНЩ (r=+0,79). Зміни в антиатерогеній фракції ЛПВЩ проявлялися зниженням ХС ЛПВЩ у хворих із стабільною стенокардією ΙΙ ФК та з ІМ в анамнезі, що асоціюється з прискореним розвитком атеросклеротичних процесів в судинній стінці.

У обстеженних хворих молодого віку з НАСГ у сполученні з ІХС, виявлено збільшення вмісту в крові медіаторів запалення, в тому числі прозапальних ЦК (IL-1β, ФНПα). При цьому кратність зростання рівня IL-1β у крові становила в середньому 2,7 рази стосовно норми (52,45±2,1 пг/мл, р<0,01). Концентрация ФНПα в крові хворих, що були під наглядом, підвищувалася в середньому в 3,2 рази і дорівнювала 43,3±5,5 пг/мл (р<0,01). Водночас в обстежених хворих спостерігалося помірне підвищення концентрації протизапального ЦК IL-4 до 62,1±2,1 пг/мл (норма 44,7±1,6 пг/мл, р<0,01). У хворих на НАСГ у сполученні з ІХС зна­чення IL-1b/IL-4 пе­ре­вищувало норму в 2,8-3,5 разів (при нормі 0,45±0,02; p<0,01) в залежності від виразності активності стеатозу в печінці.  Отже, у хворих на НАСГ у сполученні з ІХС, до початку лікування відмічався чітко виражений дисбаланс цитокінового профілю крові з переважанням прозапальних властивостей на тлі відносної недостатності протизапальних.

Функціональний стан судинного ендотелію у хворих молодого віку з НАСГ у сполученні з ІХС визначали за рівнем ЕТ-1 у плазмі крові. У хворих з поєднаною хронічною патологією серця і печінки до початку лікування концентрація ЕТ-1 була підвищена в середньому в 1,5 рази та складала 8,94±0,4 пг/мл (норма 5,96±0,34 пг/мл; р<0,05), а вміст сумарних кінцевих ме­та­бо­літів NO був нижчим за норму в 1,5 рази та дорівнював 14,9±2,1 мкмоль/л (норма 25,6±1,8 мкмоль/л; р<0,05), особливо за рахунок NO₃ (вміст метаболіту NO₂ складав 7,3±0,71 мкмоль/л, що було менше норми в 1,5 рази, рівень NO₃ - 7,7±0,31 мкмоль/л, тобто кратність зменшення стосовно норми складала 1,8 ра­зи; р<0,05). На функцію ен-дотелію у хворих молодого віку з коморбідною патологією, за нашими даними, мали негативний вплив підвищення рівня загального ХС та паління. У хворих з наявністю ЕДФ відмічалася схильність до вазоконстрикції. У хворих з ІМ в аннамнезі була виявлена дисфункція ендотелію, що обумовлено процесами ремоделювання судинного руслу, а значення ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилятації були істотно вищими за аналогічні у хворих без ІМ. Позитивна ко-реляція ендотелійзалежної вазодилятації і рівня ХС (r=+0,67) свідчила про тісний взаємозв’язок порушень ендотеліальної функції і атерогенезу. Наявність ЕДФ може бути несприятливим прогностичним фактором у відношенні розвитку ускладнень ІХС.

Включення в терапевтичний комплекс хворим молодого віку з НАСГ у сполученні з ІХС комбінації імунофану та L-аргініну позитивно впливало на клініко-лабораторні та інструментальні показники. Зіставлення результатів лікування хворих обох груп показало, що в основній групі прискорювалось зникнення клінічної симптоматики, пов’язаної з загостренням НАСГ, відносно групи зіставлення. Так, больовий синдром з локалізацією в правому підребер’ї у хворих групи зіставлення зникав на  8-9 день лікування, а у хворих основної групи- на 5-6-й; диспептичний синдром зменшувався або був відсутній у хворих групи зіс-тавлення на 11-12-й день, в основної групи на 5-6-й; астено-невротичний синдром зникав у пацієнтів групи зіставлення на 12-13-й, в основної групи - на 8-9-й день. Суб’єктивне почуття покращення стану хворих основної групи підтверджувалось даними об’єктивного обстеження: обкладення язика нальотом зникало на 2-3 добу; болісність при пальпації в правому підребер’ї та чутливість печінкового краю при пальпації - на 4-6-у добу; субіктеричність або блакітність склер – на 7-8 добу від початку лікування. Таким чином, застосування комбінації імунофану та L-аргініну у хворих основної групи сприяло прискоренню покращенню загального стану, значному зменшенню, в порівнянні з групою зіставлення, проявів астено-невротичного, больового і диспептичного синдромів. При порівнянні показників ЕхоКС у пацієнтів, які отримували комбінацію імунофану та L -аргініну, була виявлена чітка тенденція до зменшення розмірів ЛШ та достовірне покращення його скоротливої функції зі збільшенням ФВ (p<0,05). При цьому, у періоді диспансерного спостереження, коли хворі вживали комбінований фітозасіб кришталь, статистично значиме зростання ФВ спостерігалося також у хворих із задовільною систолічною функцією, а у 19 пацієнтів (27,3%)  її величина досягла контрольного рівня. В цілому в основній групі ФВ на момент закінчення спостереження віро-гідно перевищувала вихідне значення (p<0,05). Окрім того, у хворих основної групи відзначалося зменшення значень КСР (p<0,05). У хворих групи зіставлення у віддалені терміни спостереження відмічалася лише помірна тенденція до покращення скоротливої функції ЛШ, яка проявлялася незначним зростанням ФВ з 48,9±1,9% до 52,4±1,9% (p>0,05). Наведені дані свідчать, що в цілому серце у хворих основної групи після завершення лікування запропонованим комплексом (іму-нофан+L-аргінін) працювало в більш економному режимі, в той час як в групі зіс-тавлення про­гре­сувало зниження скоротливості міокарда та ремоделювання ЛШ.

Застосування комбінації імунофану та L-аргініну сприяло пригніченню цитолітичних процесів у гепатоцитах: у хворих основної групи знизилась активність АлАТ в середньому в 2,1 рази до 0,7±0,02 ммоль/год л^-1 (р<0,05); АсАТ в 2,3 рази до 0,49±0,01 ммоль/год л^-1 (р<0,05); визначалася нормалізація рівня пря­мого білірубіну (3,2±0,4 мкмоль/л; р<0,05), рівень альбуміну мав тенденцію до підвищення (45,42±0,54 г/л; р<0,05). В той же час вказані показники у хворих групи зістав-лення змі­ню­валися менш значно. Так, після завершення лікування в більшості обстежених все ж таки залишалося вірогідне підвищення активності сироваткових амінотрансфераз відносно норми (р<0,05).

У хворих основної групи, які на фоні базисної терапії отримували імунофан та L-аргінін, рівень ХС знизився до 5,02±0,42 ммоль/л (р<0,05), ХС ЛПНЩ до 2,89±0,32 ммоль/л (р<0,05), підвищувався рівень ХС ЛПВЩ до 0,92±0,10 ммоль/л, ТГ знизились до 2,03±0,11 ммоль/л (р<0,05). При цьому призначення комбінації імунофану та L-аргініну сприяло нормалізації або покращенню біохімічних показників у більш короткий термін, що забезпечувало прискорення досягнення ремісії НАСГ. Застосування комбінації цих препаратів сприяло зниженню вмісту в крові прозапальних ЦК IL -1β – в 1,8-2,0 рази та ФНПα – в 1,6 разів з нормалізацією рівня протизапального (IL-4) ЦК. В основній групі хворих коефіцієнт IL-1b/IL-4 знизився в 1,7 разів і складав у середньому 0,49±0,02 (р<0,01), а в групі зіставлення залишалося суттєве його підвищення (в 1,6 разів відповідно до норми р<0,05).

Обстеження наприкінці лікування дозволило встановити, що в хворих основної групи в більшості випадків (63 особи - 91,3%) досягнута стійка клінічна ремісія або значне покращення стану здоров’я (6 пацієнтів - 8,7%); в групі зіставлення у 32 осіб (62,6%) досягнута стійка клінічна ремісія, у 19 (37,4%) – покращення суб’єктивного стану, але без вірогідного поліпшення лабораторних та інструментальних показників.

В періоді диспансерного нагляду для підтримки стану клініко-лабораторної ремісії 65 хворим (перша підгрупа) призначали фітозасіб кришталь з метою медичної реабілітації. Хворі другої підгрупи (55 чол.) отримували лише загальноприйняті засоби. Встановлено, що вживання фітозасобу кришталю впродовж 3 міс. у більшості хворих першої підгрупи (58 осіб-89,2%) забезпечувало збереження задовільного самопочуття, ліквідування проявів астено-невротичного синдрому, у 53 пацієнтів (81,5%%) - нормалізацію ендотеліальної функції та функціонального стану печінки. У цих осіб тривалість досягнутої клініко-лабораторної ремісії скла-дала 1 рік та більше (тривалість диспансерного нагляду), впродовж цього періоду лабораторні показники були близькі до нормальних значень. У другій підгрупі тривалість клініко-лабораторної ремісії впродовж 1 року відмічена у 22 (40,0%) хворих, тобто в 2,2 рази менше (р<0,05). У 9 (16,4%) хворих тривалість ремісії була впродовж 6 місяців, а у 24 (43,6%) пацієнтів не перевищувала 4 місяців.

Таким чином, отримані результати дослідження свідчать про доцільність та перспективність включення до комплексу лікування хворих молодого віку з НАСГ у сполученні з ІХС комбінації імунофану та L-аргініну та використання в якості засобу медичної реабілітації комбінованого фітопрепарату вітчизняного виробництва кришталю.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і вирішення актуальної наукової задачі – встановлення особливостей клінічного перебігу сполученої хронічної патології – НАСГ в поєднанні з ІХС у хворих молодого віку, поглиблення уяв­лень щодо спільних ланок патогенезу цих двох захворювань, функціонального стану міокарда, ролі метаболічних та імунологічних порушень в розвитку даної коморбідної патології. Доведена ефективність лікування вказаної поєднаної патології з застосуванням комбінації імунофану та L-аргініну та медичної реабілітації з використанням вітчизняного  комбінованого фітозасобу кришталю.

1. У хворих молодого віку з НАСГ у сполученні з ІХС мали місце астено-невротичний (96,0%), диспептичний (78,5%) та больовий абдомінальний синдром з локалізацією в правому підребер’ї (76,4%). Під час об'єктивного обстеження визначалися обкладення язика нальотом (82%), субіктеричність склер (48%) або ознака Високовича (19%), помірна гепатомегалія (100%), сонографічні ознаки жирової інфільтрації печінки: Ι ступінь стеа­тозу печінки спостерігався у 25%, ΙΙ – у 60%, ΙΙΙ – у 15% хворих.

2. В клінічній картині ІХС (стабільна стенокардія) у хворих молодого віку з НАСГ на тлі типових ангинозних нападів відмічалися кардіалгії, порушення ритму та провідності (49,1%). У 31,7% хворих було діагностовано І ФК стабільної стенокардії, у 68,3% – ІІ ФК з ознаками погіршення здатності міокарда до активного скорочення та порушення його релаксації.

3. У хворих молодого віку з хронічною коморбідною патологією у вигляді НАСГ, поєднаного з ІХС, до початку лікування виявлена наявність порушення ендотеліальної функції (підвищення концентрації ЕТ-1, зниження вмісту сумарних кінцевих метаболітів NO, особливо за рахунок NO₃, р<0,05). Про тісний взаємозв’язок порушення ендотеліальної функції і атерогенезу свідчила позитивна кореляція між рівнем ЕТ-1 та індексом атерогенності (r=+0,67).

4. При біохімічному обстеженні у хворих молодого віку з загостренням НАСГ у спо­лученні з ІХС, спостерігалися гіпоальбумінемія, помірна гіпербілірубінемія, пере­важно за рахунок прямого білірубіну, збільшення показника ти­мо­лової проби, гіпертрансфераземія, в частині випадків - підвищення активності ЛФ та ГГТП, було також виявлено наявність дисліпідемії, збільшення атеро­генного потенціалу плазми. Відмічалася позитивна кореляція між рівнем ХС та ХС ЛПНЩ (r=+0,94), ХС і ХС ЛПДНЩ (r=+0,79).

5. У хворих з хронічною поєднаною патологією печінки та серця спосте-рігався дисбаланс вмісту про- та протизапальних ЦК у крові, що характеризувався суттєвим підвищенням концентрації прозапальних ЦК (IL-1ß та ФНПα) при помірному зростанні вмісту протизапального (IL-4) ЦК, а коефіціент IL-1ß/IL-4 в обстежених хворих зростав в 2,8-3,5 разів (р<0,01).

6. При застосуванні в комплексі лікування комбінації імунофану та L-аргініну у 91,1% хворих основної групи визначений позитивний ефект, який проявлявся у більш швидкій, ніж у хворих зі стандартною схемою лікування, нормалізації загального стану пацієнтів та досягнення стійкої клінічної ремісії. Запропонований комплекс лікування також обумовлював нормалізацію вмісту ЕТ-1, під­вищення продукції NO, змен­шення проявів цитолізу, атерогенного потенціалу плазми, нормалізацію вмісту альбуміну, зниження вмісту в крові проза­па­ль­них ЦК IL -1ß, ФНПα) з нор­ма­лі­зацією рівня протизапального (IL-4) ЦК в сироватці крові. Водночас аналогічні біохімічні та імунні показники у хворих групи зіставлення мали менш значну позитивну динаміку (р<0,05).

7. Застосування при проведенні медичної реабілітації вітчизняного комбінованого фітозасобу кришталю у хворих на НАСГ у сполученні з ІХС, сприяло достовірному покращенню самопочуття, зменшенню проявів астено-невротичного синдрому та збереженню тривалості досягнутої клініко-лабораторної ремісії у 89,2% осіб впродовж 1 року (тривалість диспансерного нагляду); в той же час у хворих, які не отримували кришталь, ремісія впродовж 1 року відмічалася тільки в 40% випадків, тобто в 2,2 рази рідше.