КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ Й ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ІЗ СИНДРОМОМ ПОДРАЗНЕНОГО КИШЕЧНИКА, ПОЄДНАНИМ З НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЮ ДИСТОНІЄЮ : Клинико-патогенетические особенности И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ больных с синдромом раздраженного кишечника, СОЧЕТАЮЩИМСЯ с нейроциркуляторной дистонией

summary

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилося 184 пацієнти з СПК У 33 осіб СПК поєднувалася з НДЦ; у 105 пацієнтів спостерігалося поєднання СПК з НЦД та ще одним чи більше функціональним або соматичним захворюванням у стадії ремісії (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дискінезія жовчовивідних шляхів тощо). Контрольна група складалася з 71 практично здорової особи. Всі 184 пацієнти з СПК з давністю захворювання від 1 до 16 років перебували на стаціонарному лікуванні в гастроентерологічному відділенні міської клінічної лікарні № 5 м. Донецька.

Комплексне обстеження включало клінічні, лабораторні й інструментальні методи дослідження. Проводилося опитування й анкетування хворих, де з'ясовувалися скарги, анамнези захворювання, життя, алергологічний та спадковість. Лабораторні методи обстеження включали дослідження загального аналізу крові, визначення біохімічних показників крові (АлАТ, АсАТ, білірубін, тимолова проба, проба Вельтмана, глюкоза). На етапі відбору пацієнтів для виключення порушень функції щитоподібної залози, досліджувалися рівні тиреотропного гормону, вільного тироксину. Для виключення хворих з целіакією визначали анти-IgG й анти-IgA до гліадину, ендомізию і трансглутамінази медотом твердофазного імуноферментного аналізу. Дослідження калу включало копрограму, аналіз на приховану кров, яйця гельмінтів, нейтральний жир. Проводилося бактеріологічне дослідження калу на мікрофлору. Всім хворим здійснювалося УЗД органів черевної порожнини, ендоскопічні методи (фіброезофагогастродуоденоскопія, в ряді випадків колоноскопія, при необхідності - з біопсією). При УЗД здійснювалося дослідження скорочувальної функції жовчного міхура. Жовч, отриману за допомогою зонду, досліджували за допомогою мікроскопії. При необхідності для виключення органічної патології проводилися іригоскопія, ректороманоскопія, здійснювалась рН-метрія для оцінки функції кислотоутворення. Діагноз СПК з визначенням субтипу клінічного перебігу виставлявся згідно з Римськими критеріями III (G.F. Longstreth et al., 2006) з урахуванням результатів оцінки форми випорожнень за Бристольською шкалою. У більшості осіб пацієнтів (58,6%) спостерігалася перша субгрупа СПК із констипацією (СПК-С); друга - СПК із діареєю (СПК-D) й  третя СПК змішаного субтипу (СПК-M) – складали відповідно 17,1% (25  хворих) і 12,9% (13 пацієнтів). Нетипований СПК (СПК-U) мали 11,4% хворих. Ступінь тяжкості клінічного перебігу СПК оцінювався за результатами анкетування хворих із використанням опитувальника, запропонованого C.Y. Francis et al. (1997). Згідно з цією методикою I ступінь тяжкості СПК відповідав кількості балів 75 – 175. Наявність у хворого 176-300 балів відповідала II і >300 балів III ступеням тяжкості відповідно. Для визначення клінічних особливостей перебігу СПК протягом тижня оцінювалась частота реєстрації випорожнень, больових відчуттів, дискомфорту, виникнення метеоризму. Ступінь серйозності СПК розраховувався також виходячи з аналізу скарг хворого на інтенсивність болю, дискомфорту, метеоризму й порушення випорожнень. У всіх обстежених проводилася діагностика НЦД, виходячи з наявності кардіоваскулярних (кардіалгічного, гіпер- та гіпотензійного, тахікардіального, аритмічного синдромів), дихальних розладів (феномену «нервового дихання», диспное, гипервентиляційного синдрому, почуття неповноцінного та утрудненого дихання, що супроводжувалися запамороченням, серцебиттям), стану вегетативної нервової системи (синдром вегето-судинної дистонії) тощо. У всіх пацієнтів ураховувався й був присутній диспептичний синдром (нейрогастральна дистонія). При постановці діагнозу враховувався астенічний синдром, наявність терморегуляторних порушень. Підраховувався також індекс Кердо, заповнювався опитувач для визначення ознак вегетативних змін (шкали-таблиці О.М. Вейна), реєструвалася ЕКГ.

Хворим із підтвердженим діагнозом СПК, а також пацієнтам контрольної групи були проведені дослідження для оцінки їх психологічного статусу, показників реактивності й гіперчутливості до харчових алергенів. Психодіагностичні методики включали використання шкали депресії Зунга, опитувальника ситуативної й особистісної тривожності Спілбергера, Торонтської алекситимічної шкали, опитувальника ставлення до хвороби – внутрішня картина хвороби, опитувальника Рошарха, який визначає локус контролю.  У хворих із СПК, а також в осіб контрольної групи проводилося дослідження показників реактивності організму імуноферментним методом: концентрація С-реактивного білка, TNFα, IL-1β, IL-8, γ-інтерферону (ТОВ «Укрмедсервіс»), а також кальпротектину (фірми Bühlmann, Швейцарія).  Оцінка алергійного статусу хворих із СПК проводилася за допомогою дослідження концентрації у сироватці крові загального сироваткового IgE, концентрації IL-4 (ТОВ «Укрмедсервіс»), визначення гіперчутливості до суміші харчових алергенів. Харчову сенсибілізацію виявляли шляхом визначення у сироватці крові антитіл класу IgG до алергенів яйця курячого, молока коров'ячого, яловичини, пшона, кукурудзи, крупи вівсяної та перлової, квасолі, коропа. Виконання методик біохімічних та імуноферментних досліджень, а також облік результатів здійснювалися за допомогою автоматизованої робочої станції для біохімічних й імуноферментних досліджень «Chemwell-2910» («Awarenes Technology, Inc.», США). Всі обстежені хворі були розділені на групи:  основну (114 пацієнти) та порівняння (70 осіб). Лікування хворих основної та групи порівняння здійснювалося відповідно Римських критеріїв III. Пацієнтам основної групи після обстеження до терапії додатково додавалась терміном не менше 1-3-х місяців (при підвищених титрах IgG антитіл до вищевказаних харчових продуктів, виявлених ІФА до харчових алергенів >Ме±2б від концентрації здорових осіб) дієта виключення, паралельно при рівнях IL-1β>20 пг/мл; IL-8>20 пг/мл; TNFα>5 пг/мл; СРБ>2 мг/л; IFN-γ>20 пг/мл призначався антигістамінний препарат еріус, що маює також протизапальну дію, по 1 таблетці 1 раз на день впродовж 1-3 місяців. При наявності НЦД пацієнтам основної групи також призначали препарат з вегетостабілізуючим ефектом сонапакс у дозі 20-40 мг на добу.

При виконанні роботи використовувалася статистична програма «MedStat» (Ю.Е. Лях і співавт., 2006).

Отримані результати та їх обговорення. При розподілі СПК за субтипами згідно з Римським консенсусом III, у хворих з розглянутою патологією переважаючим типом стільця був 1 субтип (СПК-С) при якому у 108 (58,7%) хворих реєструвалися тверді або грудкуваті випорожнення. Значно рідше діагностувався 2 субтип (СПК-D) – у 34 (18,5%) пацієнтів. Третій субтип (СПК-M) був характерним для 25 (13,6%) хворих; 4 субтип (СПК-U) - для  17 (9,2%) хворих.  СПК I ступеня тяжкості встановлено у 53 (28,8%) хворих, II ступеню – у 76 (41,3%),  III ступеню у 55 (29,9%) хворих.

        Аналіз тяжкості перебігу СПК, вираженого в балах показав, що незалежно від наявності поєднання синдрому з НЦД має місце достовірне підвищення її в групах із СПК-D та СПК-M основного захворювання в порівняні з СПК-С. У хворих із СПК, поєднаного з НЦД, має місце достовірне підвищення ступеня тяжкості перебігу захворювання, вираженого в балах, інтенсивності депресії, величини індексу Кердо порівняно з хворими із ізольованим синдромом по-дразненої кишки (р<0,05).

          Переважна більшість пацієнтів ( 108-осіб-98,4%) мала больові відчуття різної інтенсивності. Всі 184 хворих із СПК мали скарги на відчуття дискомфорту. Аналіз скарг на відчуття метеоризму показав, що половина всіх хворих (50,0%) мала слабку інтенсивність цього показника. У 92 (50%) пацієнтів спостерігався метеоризм середньої інтенсивності, у 25 (13,6%) – високої інтенсивності.  Порушення випорожнень слабкої інтенсивності реєструвалися у 74 (40,2%), середньої - у  62 (33,7%), виражені, що істотно впливали на якість життя, у 29 (15,8%) хворих із СПК.

          При визначенні середніх величин індексу Кердо у хворих із СПК встановлено достовірне (р<0,001) підвищення його в групах з СПК та НЦД як ізольовано (16,7±1,5%), так і в поєднанні з іншою патологією (14,3±1,0%) порівняно з групою хворих, які мали лише СПК (7,2±1,0%). У групі пацієнтів, у яких мало місце поєднання СПК, НЦД з іншими захворюваннями, реєструвалася достовірно збільшена інтенсивності метеоризму.

При аналізі характеристик психологічного статусу відзначалося погіршення психологічного стану пацієнтів із СПК, поєднаного з НЦД, як ізольовано, так і в сукупності з іншою патологією. Так, при СПК у поєднанні з НЦД підвищений рівень депресії, ситуативної й особистісної тривожності, порівняно з хворими із ізольованим СПК (р<0,05).

Субтипи СПК (СПК-С, СПК-D, СПК-M, СПК-U) мали зв’язки середньої інтенсивності (р<0,05) з частотою випорожнень (r=0,51), помірну кореляцію (р<0,05) з інтенсивністю болю (r=0,39), тяжкістю перебігу хвороби, виражену як у ступенях (r=0,41), так і в балах (r=0,36). Слабкий і дуже слабкий корелятивний зв'язок (р<0,05) був встановлений між субтипами СПК й частотою болю (r=0,28), інтенсивністю дискомфорту (r=0,12), вираженістю депресії за шкалою Зунга (r=0,17), особистісної (r=0,14) й реактивної (r=0,14) тривожності, типом ставлення до хвороби (r=0,18). Встановлено дуже слабку зворотну кореляцію (р<0,05) субтипу СПК, виявлену за шкалами «локус-контролю» (r=-0,16).

Показники тяжкості перебігу СПК, виражені як у вигляді ступенів тяжкості, так і за балами, мали позитивні коефіцієнти кореляції (р<0,05) зі ступенем депресії (r=0,43 і r=0,40 відповідно), особистісної (r=0,29 і r=0,24) й реактивної тривожності (r=0,33 і r=0,27), алекситимії (r=0,16 і r=0,15), а також з типом ставлення до хвороби (r=0,24 і r=0,23). При визначенні кореляції між наявністю поєднаної НЦД із окремими клінічними параметрами встановлено достовірний зв'язок із субтипом СПК (r=0,142), ступенем тяжкості перебігу хвороби (r=0,256) та її тяжкістю, вираженою в балах (r=0,174), інтенсивністю дискомфорту, порушень випорожнень, депресії та тривожності. При визначенні кореляції між значенням індексу Кердо й окремими клінічними параметрами встановлено достовірний зв'язок із субтипом СПК (r=0,152), а також ступенем тяжкості (r=0,212) й тяжкістю, вираженою в балах (r=0,191), інтенсивністю болю (r=0,188) та метеоризму (r=0,102). Крім того, встановлений достовірний зв'язок значення індексу Кердо з величиною депресії Зунга (r=0,148) та вираженістю особистісної (r=0,171) й ситуаційної (r=0,151) тривожності.

У хворих із СПК середні рівні СРБ в сироватці були достовірно вищі (p<0,001), ніж у контрольній групі й складали 0,77±0,10 і 0,25±0,13 мг/л відповідно. Аналіз вмісту СРБ у сироватці показав, що у хворих з СПК з наявністю НЦД має місце достовірне підвищення СРБ (р<0,05). Слід зазначити, що серед пацієнтів із СПК, поєднаного з НЦД, мала місце (p<0,001) частота реєстрації рівнів СРБ вищих за 1 мг/л. Середні рівні TNFα у сироватці хворих із СПК були достовірно вищі (p=0,03), ніж у контрольній групі й складали 1,1±0,4 і 0,1±0,5 пг/л відповідно. Середні рівні його у сироватці у пацієнтів із СПК залежно від поєднання з НЦД достовірно не відрізнялися між собою й склали 0,3±0,7 пг/мл за відсутності поєднаної патології: 5,2±1,0 пг/мл при НЦД ізольовано і 0,9±0,5 пг/мл при НЦД та іншій патології. У пацієнтів із СПК середні рівні IL-8 у сироватці достовірно вищі (p<0,001), ніж у контрольній групі й склали 14,3±3,8 і 0,2±1,2 пг/мл відповідно. Аналіз вмісту IL-8 показав, що у пацієнтів із СПК у поєднанні з НЦД реєструється достовірне підвищення рівня IL-8 (р<0,01) порівняно з групою без НЦД. Середні рівні IL-1β у сироватці крові пацієнтів із СПК достовірно вищі (p=0,001), ніж у контрольній групі й складали 9,2±1,2 і 6,7±1,1 пг/мл відповідно. Середні рівні вищезгаданого цитокіну істотно не змінювалися при поєднанні СПК з НЦД й склали 8,2±1,2 пг/мл за відсутності сумісної НЦД, 11,3±2,7 пг/мл при СПК поєднанні з НЦД (р<0,05 у порівнянні із здоровими). У пацієнтів із СПК до початку лікування середні рівні γ-інтерферону в сироватці крові достовірно не відрізнялися від аналогічного показника здорових осіб (медіана 1,6±57,4 пг/мл; 1,3±1,5 пг/мл відповідно). Залежно від наявності НЦД середні рівні цього маркера достовірно не відрізнялися між собою й склали 0,0±192,4 пг/мл за відсутності поєднаної патології, 2,6±146,2 пг/мл при СПК із НЦД. Визначення кальпротектину в калі виявило підвищення його рівня у пацієнтів із СПК порівняно з групою здорових із достовірністю p<0,01. У контрольній групі медіана склала 22,1±1,3 мг/г калу, тоді, як у групі,  пацієнтів із СПК вона дорівнювала 31,7±2,9 мг/г калу. Середні рівні кальпротектину в калі пацієнтів із СПК залежно від наявності сумісної НЦД достовірно не відрізнялися між собою й склали 28,3±7,3 мг/г калу за відсутності НЦД (р<0,05 у порівнянні із здоровими), 41,2±8,6 мг/г при наявності НЦД.

Зареєстрована наявність слабких корелятивних зв'язків рівня СРБ і ступеня тяжкості захворювання, інтенсивності болю. Аналогічні достовірні зв'язки (дуже слабкої й слабкої сили) зареєстровано і для TNFα. Рівень IL-1β дуже слабко, але достовірно корелював з частотою випорожнення.

При визначенні взаємозв'язку досліджених маркерів з показниками психологічного статусу пацієнтів із СПК виявлена зворотня дуже слабка кореляція рівня TNFα й СРБ з локус-контролем. Рівень IL-4 зворотньо взаємопов'язаний з рівнем як особистісної, так і ситуативної тривожності. Крім того, виявлений прямий зв'язок слабкої сили рівня IL-8 з рівнем особистісної тривожності. При визначенні кореляції між наявністю НЦД та іншої патології з окремими лабораторними показниками встановлений достовірний зв'язок з рівнем СРБ й IL-8. При визначенні кореляції між величиною індексу Кердо й лабораторними показниками встановлений достовірний зв'язок з рівнем СРБ (r=0,126) та IL-8 (r=0,138).

При дослідженні частоти реєстрації підвищеної чутливості до суміші харчових алергенів (яйця курячого, молока коров'ячого, яловичини, пшона, кукурудзи, крупи вівсяної та перлової, квасолі, коропа), визначеної при інкубації клітин крові із вказаною сумішшю, встановлена вища питома вага її реєстрації в групі з субтипом захворювання СПК-D (66,7±9,4% пацієнтів з переважанням діареї мали сенсибілізацію до міксту). Серед пацієнтів з СПК-С цей показник склав 11,9±4,0%, із СПК-M – 38,5±13,5, а в групі з СПК-U – 33,3±15,7%. Встановлено також достовірний кореляційний зв’язок (переважно слабкої сили) наявності гіперчутливості до суміші алергенів і середньої кількості алергенів, що викликають синтез діагностичних рівнів специфічних IgG антитіл із субтипом СПК, ступенем його тяжкості й окремими клінічними характеристиками перебігу, за винятком частоти й інтенсивності метеоризму, концентрації в сироватці крові обстежених осіб СРБ й TNFα. Крім того, виявлені достовірні кореляційні зв’язки слабкої сили гіперчутливості до суміші й концентрації в сироватці крові обстежених осіб IL-1β. Середня кількість алергенів, до яких визначено діагностичні рівні специфічних IgG, корелює з наявністю супутньої НЦД (р<0,05). Середні рівні оптичної щільності при визначенні гіперчутливості до суміші продуктів достовірно підвищувалися (р=0,021) у поєднанні СПК з ізольованою НЦД (0,164±0,082 од. проти 0,132±0,018 од. при відсутності сумісної патології).