КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНІЧНОГО НЕКАЛЬКУЛЬОЗНОГО ХОЛЕЦИСТИТУ, СПОЛУЧЕНОГО З СИНДРОМОМ ПОДРАЗНЕНОГО КИШЕЧНИКА І ДИСБІОЗОМ, ЛІКУВАННЯ ТА РЕАБІЛІТАЦІЯ : Клинико-патогенетические характеристики Хронического некалькулезного холецистита, соединенный с синдромом Раздраженного кишечника и дисбиоз, ЛЕЧЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ

summary

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом було 158 хворих віком від 18 до 59 років – 73 (46,2%) чоловіки та 85 жінок (53,8%), в яких за клініко-інструментальними даними встановлено діагноз ХНХ та СПК. При проведенні мікробіологічного дослідження у 27 (17,1%) обстежених хворих було виявлено наявність ДбК І ступеню, в  67 (42,4%) осіб - ІІ ступеня, а в 64 (40,5%)  пацієнтів – ІІІ ступеню. В якості супутньої патології було діагностовано стеатоз печінки – у 38 (24,0%) обстежених, гіпертонічна хвороба – у 13 (8,2%) хворих, ішемічна хвороба серця – у 10 (6,3%) обстежених. Ці супутні захворювання були поза загостренням (у фазі компенсації), з приводу них пацієнти не одержували спеціального ме­дикаментозного лікування або одержували стабільні дози препаратів. Пацієнти з вірусними ураженнями печінки згідно даних ІФА та хронічним алкогольним гепатитом за даними анамнезу в дослідження не були включені.

Хворі, що знаходилися під наглядом, були розподілені на дві групи, ран­до­мізовані за віком, статтю, тривалістю та частотою загострень ХНХ, СПК, а також ступенем ДбК. Основна група включала 80 осіб, група зіставлення - 78 пацієнтів. Пацієнти обох груп отримували загальноприйняте лікування: спаз­молітики, хо­ле­кінетики, антигіс­тамінні засоби, ферментні препарати, відвари з фітозборів з про­тизапальною та жовчогінною дією, фізіотерапевтичні проце­дури. Основна група, поряд із загальноприйнятим лікуванням, отри­му­вала до­дат­ково глутаргін по 20-30 мл 4% роз­чину внут­ріш­ньо­венно 2 рази на добу про­тягом 3-5 діб, а по­тім по 0,5-0,75 г 3 рази на день усередину протягом 10-15 діб поспіль та біфі­форм усе­редину по 1-2 капсулі 3 рази на добу протягом 14-21 доби поспіль. У періоді диспансеризації з метою медичної реабілітації хво­рим основної групи призна­чали фітозасіб холенорм по 20-25 крапель за пів­години до вживання їжі протягом 20-30 діб поспіль та біфіформ по 1 капсулі 2 ра­зи на добу 14 діб поспіль.

Ді­агноз ХНХ, сполученого з СПК і ДбК, встановлено на підставі даних анамнезу, клінічного, лабораторного та сонографічного обстеження. Лабораторні за­соби дослідження включали клінічний аналіз крові і се­чі; глюкозу крові; коп­ро­гра­му; виз­начення функціональних проб печінки: рівня білірубіну і його фрак­цій, активності сироваткових аміно­транс­­фераз – АлАТ і АсАТ, екс­кре­торних фер­ментів – лужної фосфатази (ЛФ) і гамаглутамілтранспептидази (ГГТП), показ­ника ти­моло­вої проби уніфікованими методами. За допомогою бактеріологічного методу вивчали кількісний та видовий склад мікробіоценозу кишечнику. Всі показники аналізували в динаміці та оцінювали в комплексі з клінічними даними. Для сонографічної оцінки стану ЖМ та ЖВШ проводили УЗД органів черевної порожнини з використанням апарату “Aloka SSD‑630” (Японія) та абдомінальних датчиків. При цьому враховували розміри, положення, луно­щіль­ність та рів­но­мірність лу­ноструктури ЖМ та печінкової па­рен­хіми.

При виконанні дисертаційної роботи поряд із загальноклінічними та лабораторними методами дос­лідження, використовувалися також спеціальні біохімічні та імунологічні методи. Для оцінки вираженості СМІ вивчали концентрацію СМ у сироватці кро­ві (Ніколай­чик В.В. та співавт., 1991). Ін­тен­сив­ність пероксидації лі­пі­дів оці­ню­вали за вмістом у крові кінцевого продукту ПОЛ – малонового діальде­гиду (МДА) та проміжних речовин - дієнових ко­н’ю­гатів (ДК), рівень яких вивчали спек­тро­­фо­то­мет­­рично, а також за показ­ником перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Актив­ність фер­мен­тів сис­теми АОЗ – каталази (КТ) та супероксиддисмутази (СОД) дослі­джу­вали спект­рофо­томет­­річно. Обчис­лю­вали інтег­ра­ль­ний ін­декс Ф, що від­дзеркалює спів­відношення про­оксидантних та оксидантних властивостей крові, як спів­від­но­шен­­ня СОД·КТ/МДА (Чеварі С. та співавт., 1991). Концентрацію відновленого (ВГ) та окисленого глу­татіону (ОГ) визначали за методом (Мальцев Г.Ю., Тышко Н.В., 2002) та підраховували коефіцієнт ВГ/ОГ. Для оцінки стану неферментної ланки системи АОЗ вивчали вміст у сироватці крові вітамінів з антиоксидантною активністю – a-токоферолу, аскорбінової кислоти (АК) та ре­тинолу у сироватці крові за допомогою уніфікованих методів.

Імунологічне дослідження полягало у вивченні показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, фагоцитарної активності моноцитів (ФАМ),  ци­то­кінового профілю крові. Кількість Т- (CD3+) та В-лімфоцитів (CD22+), суб­попу­ля­­­цій Т‑хел­пе­рів/ін­дук­торів (CD4+) та Т-супре­сорів/кі­ле­рів (CD8+) у пери­фери­ч­ній крові вивчали у цитоток­сич­­но­му тесті із застосуван­ням ко­мер­цій­них моно­кло­нальних анти­тіл (МКАТ) класів CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ ви­роб­ни­цтва НВЦ „МедБиоСпектр” (РФ – Москва). Вираховували імунорегуля­торний індекс CD4/CD8, який трактували як співвідношення Т-лімфо­цитів з хелперною та суп­ре­сорною активністю (Th/Ts). Оцін­­ка виявлених зсувів здійснювалась ме­то­дом „іму­но­ло­гічного ком­па­су” (Фролов В.М. и соавт., 1994). Функціональну ак­тив­ність Т‑лімфо­ци­тів вивчали за допо­могою реак­ції бластної трансформації лім­фоцитів (РБТЛ) при її постановці мікрометодом (Киселева Е.П. и соавт., 1985).

Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові ви­в­чали методом преципітації в розчині пол­і­ети­лен­гліколя (ПЕГ) з молеку­лярною ма­сою 6000 D. Молеку­ляр­ний склад ЦІК з виділенням фракцій велико- (>19S), середньо- (11S‑19S) та дрібномо­леку­лярних (<11S) імунних комплексів ви­значали шляхом ди­фе­рен­­ційованої преципітації у 2,0%, 3,5% та 6% розчинах ПЕГ. Дослідження ФАМ здійснювали чашечковим методом (Фролов В.М. и соавт., 1990); в якості тест-об’єкту використо­ву­ва­­лась жива добо­ва культура Staph. aureus, штам 505. Підраховували такі по­каз­ники ФАМ: фагоцитарне число (ФЧ), фаго­ци­тарний індекс (ФІ), індекс атракції (ІА) і індекс перетравлення (ІП).

Визначення рівня цитокінів (ЦК) проводилося методом іму­нофер­ментного аналізу (ІФА) на аналізаторі PR 2100 фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція). Концентрацію прозапальних (ІЛ-1β, ФНПα) та протизапальних (ІЛ-4 та ІЛ-10) ЦК у крові визначали за допомогою сертифікованих в Україні реа­ген­тів виробництва ТОВ „Протеиновый контур” – ProCon  (РФ – СПб): ProCon IL-1β, ProCon TNFα, ProCon IL-2 та ProCon IL-4. Дослідження інтерфе­ронового статусу проводилось мікрометодом із застосуванням імунофер­мен­тних тест-систем для визначення α- та γ-ІФН виробництва НПО „Диагнос­тичес­кие системы” (Н. Новгород, РФ). Статистичну обробку отриманих резу­ль­та­тів здійснювали на персональному комп’ютері Intel Pentium III 800 за до­по­могою одно- і бага­тофак­торного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм  Microsoft Office 2000, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof та Statistica).

Отримані результати та їхнє обговорення. Клінічна картина ХНХ, сполученого з СПК і ДбК, в періоді загострення патологічного процесу характеризувалася наявністю больового, диспепсичного та астено-веге­татив­ного синдромів і ознак полігіповітамінозу. Суб’єк­тивна симптоматика виз­нача­лася наявністю помірного болю у правій підреберній області у 47 (58,8%) хворих основної групи та 43 (55,1%) пацієнтів групи зіставлення. В якості еквіваленту больового синдрому відмічалося також відчуття тяжкості та дис­ком­форту у правому підребер’ї в 27 (33,8%) пацієнтів, що склали основну групу та у 31 (39,7%) хворого із групи зіставлення. Крім того, обстежених ос­новної групи (38 осіб – 47,5%) та групи зіставлення (35 осіб – 44,8%) турбував монотоний біль тягнучого або розпираючого характеру в мезогастрії, який суп­роводжувався метеоризмом та мав місце переважно у денний час. Пе­реймоподібний біль у клубовій ділянці, що зменшувався після відходження газів та дефекації, також частіше відмічався в денному періоді, спостерігався у 42 (52,5%) осіб основної групи та 43 (55,1%) пацієнтів групи зіставлення. У біль­шості хворих абдомінальний біль суттєво посилювався після емоційних стре­сів або психоемоційного перевантаження. З інших скарг диспептичного ха­рактеру протягом цього часу в обстежених хворих відмічалися нудота, від­рижка гірким, блювання, печія, гіркота або металевий присмак у роті, бурко­тиння у животі. У всіх хворих спостерігався метеоризм. У 141 (89,2%) па­цієнта встановлені помірно виражені психоемоційні розлади, переважно у виг­ляді асте­нічного, астено-невротичного або астено-депресивного синдрому.

У 38 хворих, в тому числі  у 20 (25,0%) в основній групі та 18 (23,0%) осіб у групі зіставлення, при пальпації визначалося збільшення печінки в межах 1,5-2,5 см нижче правої реберної дуги. У всіх випадках гепатомегалії край печінки був заокруглений, поверхня - гладка, консистенція – еластична, 22 хворих вка­зували на чутливість або легку болючість при пальпації печінкового краю.

У 142 (89,8%) пацієнтів із ХНХ, сполученим з СПК та ДбК, мали місце клінічні ознаки полігіповітамінозу у вигляді сухості шкіри, ламкості нігтів, гі­пер­кератозу та злущування шкіри, глоситу, ангулярного стоматиту та інш.

За даними УЗД органів черевної порожнини у всіх хворих, які були під наглядом, відмічалося потовщення та двоконтурність стінки ЖМ, наявність в йо­го порожнині концентрованої жовчі (детриту), нерідко також деформація ЖМ перетинками. У частини хворих (20  пацієнтів з основної групи та 18 з гру­пи зіставлення) виявлено помірне збільшення розмірів печінки, підвищення або нерівномірність її лунощільності.

У 61 (76,3%) хворого основної групи та 58 (74,3%) з групи зіставлення спостерігалися порушення стільця у вигляді закрепів або чергування закрепів та проносів. У таких хворих у копрограммі було типовим зникнення кліт­ко­вини або крохмалю і разом з тим відсутність йодофільної флори, труб­копо­дібний або стрічкоподібний слиз з великою кількістю еозинофілів, крис­талів Шарко-Лейдена, у ряді випадків багато кристалів кислого кальцію фосфату, підвищення вмісту лейкоцитів, еритроцитів, позитивна реакція на білок по методу Гауфона. У 14 (17,5%) пацієнтів з основної та у 16 (20,5%) осіб з групи зіставлення мали місце ознаки бродильної диспепсії. При копрологічному дослідженні в цих хворих встановлено значне збільшення об'єму калу; рідкий пінистий або кашкоподібний стілець, колір калу був світлий або жовтий; запах кислий; рН калу в таких хворих був різко понижений; в копрограмі при мікроскопії виявлявся підвищений вміст м'язових волокон, жирних кислот, крохмалю, перетравленої і неперетравленої клітковини, багато йодофільної флори. Для гнилостної диспепсії, яка мала місце у 5 (6,25%) пацієнтів з ос­новної та 4 (5,1%) групи зіставлення, було характерне підвищення об'єму калу; стілець  рідкий, темно-коричневий, з неприємним запахом; рН калу підвищена; мікроскопічно у копрограмі  виявлявся підвищений вміст м'язових  волокон, слизу, крохмалю, неперетравленої  клітковини, йодофільної флори.

При мікробіологічному дослідженні фекалій встановлено зменшення кількості біфідобактерій (Bifidobacterium spp.), лактобактерій (Lactobacterium spp.) у всіх хворих (100%), підвищення питомої ваги лактозонегативних E. coli з низькою ферментативною активністю у 66 (82,5%) осіб з основної групи та 66 (84,6%) з групи зіставлення; а також зростання до кількості 10^5-6 та більше умовнопатогенних мікроорганізмів, таких як ентеробактерії (цитробактер, ентеробактер, клебсієли) – у 33 (41,25%) пацієнтів основної групи та 34 (43,5%) з групи зіставлення; стафілококів (переважно Staph. aureus та Staph. sapro­phyticus) у 23 (28,75%) осіб з основної групи та 26 (33,3%) осіб з групи зіставлення; протеїв (Proteus mirabilis або Р. vulgaris) – у 10 (12,5%) та 8 (10,2%) відповідно; у 13 (16,25%) пацієнтів з основної та у 14 (17,9%) осіб з гру­пи зіставлення були виявлені дріжджоподібні гриби роду Candida.

При біохімічному обстеженні відмічено незначне збільшення концен­трації загального білірубіну у сироватці крові (в межах 23,0-26,6 мкмоль/л), у той же час вміст зв’язаної фракції білірубіну був збільшений стосовно норми у се­редньому в 2,6-2,7 рази, а також мало місце помірне підвищення активності сироваткових амінотрансфераз - АлАТ та АсАТ, показника тимолової проби, незначне підвищення активності ЛФ та ГГТП.

Повторне обстеження після завершення курсу лікування дозволило вста­новити, що в основній групі хворих (яка додатково отримувала комбінацію глу­тар­гіну та біфіформу) швидкість ліквідації симптомів загострення захво­рюван­ня та прискорення досягнення стійкої клінічної ремісії була вірогідно  більш значною, ніж у хворих групи зіставлення. Коригуючий вплив комбінації глутар­гіну та біфіформу на стан кишкової мікрофлори заключався у зростанні по­пу­ля­цій­ного рівня біфідобактерій до 10⁸-10⁹, вмісту лактобактерій до 10⁸-10⁹, зниженні кількості E.coli зі зміненими ферментативними властивостями <10⁴, де­кон­та­мінації вмісту кишечнику від умовно патогених ентеробактерій (цит­ро­бактер, протей, ентеробактер, клебсієла), зниженню кількості золотистого ста­філококу до 10³-10⁴ та менш, дріжджоподібні гриби роду Candida складали  <10⁴.

При повторному лабораторному обстеженні після закінчення лікування в основній групі хворих у 70 (87,5%) пацієнтів встановлена практично повна нор­малізація біохі­мічних по­казників, тоді як у 40 (51,2%) осіб групи зіставлення зберігався помірно підвищений рівень прямого білірубіну, у частини хворих також активності АлАТ та АсАТ. Отже, включення комбінації глу­таргіну та біфіформу до ком­плексу лікування ХНХ, сполученого з СПК і ДбК, забезпечувало нормалі­за­цію клінічних показників та так званих «фун­кціо­нальних проб» печінки. Тому використа­ння цієї комбінації препаратів можна вважати патогенетично обгрунтованим.

Концентрація СМ у сироватці крові хворих до початку проведення лі­ку­вання дорівнювала в середньому 2,18±0,07 г/л в основній і та 2,14±0,08 г/л у гру­пі зістав­лен­ня. Після завершення лікування у пацієнтів основної групи рівень СМ становив 0,54±0,04 г/л (норма 0,52±0,03 г/л; Р>0,05), що свідчить про суттєве зменшення та навіть ліквідацію СМІ. У групі зіставлення концентрація СМ понизилася у порівнянні з вихідним рівнем лише до 1,36±0,03 г/л, що було в 1,6 рази вищим за норму.

До початку лікування в обох групах обстежених відмічено також під­вищення концентрації продуктів ПОЛ у крові: рівень МДА дорівнював 8,4±0,15 мкмоль/л в основній групі та 8,0±0,2 мкмоль/л у групі зіставлення, ДК – 18,6±0,3 ммоль/л та 18,3±0,35 мкмоль/л у основній групі та групі зіставлення, ПГЕ – 9,3±0,8% та 9,0±0,6% відповідно. На момент завершення лікування в основній групі хворих відмічено суттєве зниження вмісту МДА та ДК до верхньої межі нор­ми (до 3,8±0,15 мкмоль/л та 9,6±0,12 мкмоль/л відповідно; Р<0,05), в той же час у групі зіставлення МДА залишався вище норми в середньому в 1,52 рази (5,46±0,2 мкмоль/л), а рівень ДК - в 1,5 рази (13,8±0,18 мкмоль/л). Показник ПГЕ у хворих основної групи знижався до верхньої межі норми (3,6±0,3%), тоді як в групі зіставлення залишався в середньому в 1,6 рази вище норми (4,8±0,15%; Р<0,05). Це свідчить про позитивний вплив комбінації глутаргіну та біфіформу на стан процесів ліпопероксидації, що проявляється зменшенням у сироватці крові концентрації метаболітів ПОЛ.

До початку лікування у обстежених хворих мало місце пригнічення середніх показників активності ферментів системи АОЗ. У осіб з основної групи ак­тивність КТ складала в середньому 241±8,1 МО/мг Hb, в пацієнтів гру­пи зіставлення – 249±8,3 МО/мг, активність СОД - 14,1±1,1 МО/мг Hb та 14,4±2,3 МО/мг Hb відповідно, індекс Ф був знижений в 7,9 та 7,17 рази (Р<0,001). В цей пе­­ріод обстеження також мав місце дисбаланс у системі глу­та­тіону: рівень ВГ скла­­дав у хворих основної групи 0,62±0,03 ммоль/л, а у па­цієнтів з групи зіс­тав­лен­ня – 0,64±0,04 ммоль/л (відповідно у 1,6 та 1,5 рази нижче норми (1,0±0,07 ммоль/л; P<0,01), а рівень ОГ становив 0,55±0,01 ммоль/л та 0,54±0,02 ммоль/л відповідно (в 3,6 і 3,1 рази вище норми, яка складала 0,16±0,02 ммоль/л) (Р<0,01). При дослідженні стану системи АОЗ після завершення лікування було встановлено, що у хворих основної групи в більшості випадків активність КТ та СОД підвищилася до нижньої межі норми (382±6,2 МО/мгHb та 28,6±1,2 МО/мг Hb відповідно; Р<0,05), індекс Ф досягав 2875,1±28,6 тобто він мав чітко виражену тенденцію до збільшення стосовно вихідних значень. У хворих групи зіставлення активність КТ після завершення лікування складала 322±8,2 МО/мг Hb (менш за показник норми в 1,2 рази); активність СОД виросла відносно початкового рівня в 1,6 рази, досягнувши 22,5±1,3 МО/мгHb (Р<0,05), індекс Ф складав 1326,9±25,6, тобто був в середньому в 2,42 рази нижче норми (Р<0,001). В основній групі хворих показники системи глутатіону відповідали нормальним зна­ченням (ВГ - 0,99±0,05 ммоль/л та ОГ - 0,18±0,02 ммоль/л). У обстежених гру­пи зіставлення ВГ в цей період обстеження становив лише 0,77±0,04 ммоль/л (Р<0,05), рівень ОГ - 0,35±0,03 мкмоль/л (Р<0,01).

В основній групі хворих до початку лікування рівень ретинолу в крові складав 13,3±0,6 мкг/мл, у пацієнтів групи зіставлення – 13,6±0,5 мкг/мл (нижче норми відповідно у 1,6 та 1,5 рази), вміст АК дорівнював 25,1±1,2 мкмоль/л та 25,6±1,1 мкмоль/л (нижче норми в 2,15 та 2,17 рази відповідно), α-токоферолу 9,1±0,6 нмоль/л та 9,3±0,8 нмоль/л (нижче норми у 2 рази як в основній, так і гру­пі зіставлення). Після завершення лікування концентрація ретинолу у крові па­ціє­нтів основної групи підвищилася до нижньої межі норми і складала 19,5±0,8 мкг/мл (Р>0,05); концентрація АК також підвищилася до нижньої межі норми - 53,7±1,6 мкмоль/л (Р>0,05), а концентрація α-токоферолу зросла до нижньої межі норми 18,6±0,8 нмоль/л (Р>0,05). У пацієнтів із групи зіставлення в цей період обстеження концентрація ретінолу складала лише 15,8±0,6 мкг/л, АК в крові під­вищилася до 43,1±1,6 мкмоль/л, але була нижче норми в 1,3 рази (Р<0,05); рівень α-токоферолу складав 14,9±0,6 нмоль/л, але залишався нижче норми в 1,26 рази (Р<0,05). Отже, отримані дані дозволяють вважати, що в основній групі хворих в повній мірі реалізувався антиоксидантний ефект глутаргіну, що сприяло норма­лі­зації співвідношення між прооксидантними та антиоксидантними властивостями крові та збільшення вмісту вітамінів з антиоксидантними властивостями.

До початку лікування в обох групах обстежених хворих були встановлені суттєві зсуви з боку клітинних показників імунітету, а саме наявність Т-лімфо­пенії, зниження кількості циркулюючих Т-хел­перів/індукторів (CD4+) та дис­ба­­ланс субпопуляційного складу Т-лім­фо­ци­тів, що підтверджено зниженням іму­но­регуляторного індексу CD4/CD8. Відмічалося також суттєве зменшення по­казника РБТЛ з ФГА, що свідчило про пригнічення функціонального стану Т-лім­фоцитів. Кількість лімфоци­тів з фенотипом CD3+ в основній групі складала 0,78±0,03·10⁹/л; а у групі зіставлення – 0,77±0,05·10⁹/л при нормі 1,32±0,05·10⁹/л (Р<0,05); число Т-лімфоцитів з фенотипом CD4+ складало від­повідно 0,41±0,02·10⁹/л та 0,42±0,03·10⁹/л (при нормі 0,85±0,03·10⁹/л; P<0,01); кількість Т-клітин з фенотипом CD8+ в основній групі була 0,35±0,02·10⁹/л, в групі зіставлення – 0,34±0,01·10⁹/л; (норма 0,42±0,02·10⁹/л). Імунорегуля­тор­ний індекс CD4/CD8 у більшості обстежених мав чітку тенденцію до зни­жен­ня, складаючи у середньому в основній групі - 1,2±0,03 та в групі зіставлення – 1,23±0,02 при нормі 2,05±0,06 (Р<0,01). Кількість В-клітин (CD22+) була в нормі або помірно знижена. Показник РБТЛ до початку лікування становив 37,2±2,0% - в основній групі та 37,9±2,1% (Р<0,01) в групі зіставлення.

При повторному імунологічному обстеженні після завершення лікування бу­ло встановлено, що в основній групі хворих мала місце позитивна динаміка по­казників клітинної ланки імунітету, в той час як у осіб з групи зіставлення за цей період позитивні зміни були суттєво менш виражені. Так, в основній групі за­гальний рівень Т‑лім­фоцитів в цей період обстеження складав 1,25±0,03·10⁹/л, а в групі зіставлення – лише 1,0±0,03·10⁹/л (Р<0,05), кількість CD4+ клітин становило відповідно 0,81±0,03·10⁹/л та 0,66±0,02·10⁹/л (Р<0,05). Число клітин з фенотипом CD8+ у хворих основної групи після завершення лікування складало 0,42±0,02·10⁹/л (при показнику у групі зіставлення 0,49±0,01·10⁹/л, (Р>0,1). Значення індексу CD4/CD8 в основній групі досягало норми та складало в середньому 1,94±0,03, тоді як у групі зіставлення рівень даного коефіцієнту зростав тільки в 1,3 рази (1,65±0,01), (Р<0,05). Показник РБТЛ після завершення лікування в основній групі досяг нижньої межі норми - 61,3±1,9%, тоді як в групі зіставлення склав лише 45,7±2,2% (Р<0,05).

До початку лікування в обох групах обстежених хворих відмічалося під­ви­щення загальної концентрації ЦІК у крові (переважно за рахунок найбільш токсигенних 11S-19S та <11S фракцій) в середньому в 1,68 (основна група) та 1,6 рази (група зіставлення) більше норми (Р<0,001), при цьому концентрація 11S-19S ЦІК складала 1,36±0,05 г/л, в групі зіставлення - 1,28±0,04 (відповідно в 2,3 та 2,17 рази вище норми; Р<0,01), а вміст <11S фракції підвищувався в 2 та 1,8 рази (0,88±0,03 та 0,79±0,04 г/л; Р<0,01) відповідно. Після завершення курсу лікування у хворих основної групи відмічено зниження до верхньої межі норми загальної концентрації ЦІК (2,0±0,05 г/л) та вмісту середньомо­леку­лярних (0,67±0,03 г/л) та дрібномолекулярних (0,47±0,02 г/л) фракцій. У групі зіставлення позитивна динаміка вмісту ЦІК та їхнього молекулярного складу була суттєво менш виражена, тому зберігалося вірогідне підвищення як зага­ль­ної концентрації ЦІК (у середньому в 1,3 рази відносно норми (Р<0,05), так і вміс­ту 11S-19S (в 1,7 рази вище норми; Р<0,01) та <11S фракцій (в 1,5 ра­зи вище показника норми, Р<0,05).

До початку лікування в обстежених хворих мало місце суттєве зниження по­­казників ФАМ, а саме ФІ в основній групі – в середньому в 1,82 рази, в групі зіставлення – в 1,84 рази (норма 26,5±2,0%; Р<0,01); ФЧ було знижено в 1,8 та 1,74 рази (норма 4,0±0,1; Р<0,01); ІА зменшувався в 1,33 рази та в 1,29 рази (норма 14,8±0,3%; Р<0,05) та ІП був меншим за норму в 2,1 та 2,0 рази (норма 25,0±1,6%; Р<0,001) відповідно. При повторному обстеженні пацієнтів перед ви­пискою було встановлено, що в основній групі відмічається підвищення ФІ та збільшення ІП до нижньої межі норми, нормалізація ФЧ та ІА. У групі зіста­вле­н­ня також відмічена позитивна тенденція щодо показників ФАМ, однак суттєво менш виражена, ніж у хворих основної групи, тому після завершення курсу лі­ку­вання мало місце вірогідне зниження ФІ (19,1±1,6%, P<0,05), більш низькі по­казники ФЧ (2,8±0,06; Р>0,05), ІА (12,5±0,4%; Р=0,05), ІП (19,5±1,6%; Р=0,05).

Активність СІФ у сироватці крові до початку лікування була знижена (1,12±0,02 МО/мл в основній групі та 1,14±0,03 МО/мл – в групі зіставлення) в середньому в 2,5 рази (норма 2,85±МО/мл; Р<0,05), рівень α-ІФН був у се­редньому в 1,7 рази нижче норми (190,3±6,2 МО/мл та 198,6±7,3 МО/мл від­повідно; Р<0,05), а концентрація γ-ІФН понижувалася в середньому до 27,1±2,2 МО/мл у осіб основної групи та 28,1±3,1 МО/мл – у пацієнтів групи зіставлення. Піс­ля завершення лікування у обстежених основної групи рівень СІФ у сироватці крові підвищився стосовно початкового його значення в 2,4 рази, становивши при цьому 2,81±0,04 МО/мл, концентрація a-ІФН становила 316,1±18,2 МО/мл, g-ІФН - 48,1±3,1 МО/мл, тобто практично до нижньої межі норми, а у хворих групи зіставлення, незважаючи на тенденцію до нормалізації, показники системи ІФН були нижче норми, а саме активність СІФ - 2,35±0,05, рівень a-ІФН - 239±9,1, g-ІФН - 37,5±3,01 (Р<0,05).

До початку проведення лікування концентрація прозапальних ЦК була суттєво підвищена відносно норми: в основній групі ІЛ-1β – в середньому в 3,5 рази (30,2±0,7 пг/мл; Р<0,001), ФНПα – в 4,7 рази (25,6±0,9 пг/мл; Р<0,001), у групі зіставлення відповідно ІЛ-1β – в 3,4 рази (29,1±0,6; Р<0,001) та ФНПα – в 4,6 рази (25,0±0,8; Р<0,001). Підвищення рівня прозапальних ЦК спостерігалося одночасно зі зниженням концентрації протизапальних, а саме до лікування рівень ІЛ-4 становив в основній групі 29,9±1,0 пг/мл (менш норми у 2,4 рази); у групі зіставлення - 30,6±1,2 пг/мл (менш в 2,2 рази), концентрація ІЛ-10 знижувалася в основній групі до 1,94±0,05 пг/мл (у 1,4 рази відносно норми (Р>0,05), а в групі зіставлення – 1,98±0,04 пг/мл (нижче норми у 1,3 рази; Р>0,05). Кратність збільшення ІЛ-1β/ІЛ-10 відносно норми склала в основній групі 2,3 рази (Р<0,001), в групі зіставлення – 2,2 рази (Р<0,001), ФНПα/ІЛ-10 – відповідно 3,1 рази (Р<0,001) та 3,0 рази (Р<0,001). При імунологічному обстеженні після завершення лікування у хворих основної групи було виявлено зниження концентрації прозапальних ЦК (ІЛ-1β та ФНПα) та підвищення вмісту протизапальних ЦК (ІЛ-4, ІЛ-10) до норми, а у пацієнтів групи зіставлення вміст ІЛ-1β в цей період обстеження залишався у 1,6 рази вище норми (Р<0,01), концентрація ФНПα –в 2,0 рази вище норми (Р<0,01), рівень ІЛ-4 був менш норми у 1,4 рази (Р<0,01), а ІЛ-10 був меншим за норму в 1,3 рази (Р<0,01). Коефіцієнт ІЛ-1β/ІЛ-10 був в 1,36 рази вище норми (Р<0,001), ФНПα/ІЛ-10 – в 1,7 рази вище норми (14,8±0,02; Р<0,001).

Отримані дані свідчать про позитивний вплив глутаргіну та біфіформу на імунологічні показники, що стосуються клітинної і гуморальної ланок імунітету, інтерферонового статусу та ЦК крові.

Оскільки у частини обстежених хворих (75 осіб) після завершення основ­ного лікування при проведенні диспансерного нагляду спостерігалася наяв­ність залишкових явищ загострення хронічної патології ЖМ і кишечнику та вив­чені лабораторні (біохімічні та імунологічні) показники не повністю норма­лізувалися, таким особам був призначений курс медичної реабілітації. Хворі були розподілені на дві групи – першу (30 осіб) та другу (35 пацієнтів), рандо­мізовані за віком, стат­тю та вираженістю залишкових явищ загострень ХНХ. Хворі першої групи в комп­лексі медичної реабілітації отримувала віт­чизняний комбінований фітозасіб холенорм по 20-25 крапель на півсклянки води за півгодини до вживання їжі протягом 20-30 діб поспіль та пробіотик біфіформ по 1 капсулі 2 рази на добу 14 діб поспіль, хворі другої групи – лише загаль­ноприйняту симптоматичну терапію.  До початку проведення медичної реа­білі­тації у всіх хворих спосте­рігалися у клінічному плані астенічні та астено-невротичні прояви, метеоризм, бурчання у животі, порушення випорожнення, тяжкість у правому підребер’ї та позитивний симптом Кера, у лабораторному плані – ДбК І ступеню, помірна Т-лімфопенія, підвищення рівня ЦІК, особ­ливо серед­ньомолекулярної фракції, зни­ження показ­ників ФАМ, підвищення рівня СМ у сироватці крові, зниження рівня СОД та підвищення МДА. Використання в комплексі медичної реабі­лі­та­­ції холенорму та біфіформу за­без­печило суттєве покращення або норма­лі­за­цію лабораторних (іму­нологічних та біохімічних) показників, що свідчить про лі­к­відацію порушень мета­болічного та імунологічного гомеостазу та в ці­лому сп­рияє підвищенню якос­ті життя обстежених пацієнтів. Тому засто­сува­н­ня фі­то­­засобу холенорму та про­біо­тику біфіформу у хворих на ХНХ, спо­лу­че­ний із СПК і ДбК, у фазі помірного загострення або нестійкої ремісії хро­ніч­ного па­тологічного процесу у ЖМ, пато­генетично обгрунтовано та клінічно доцільно.

За даними диспансерного нагляду тривалість повноцінної клініко-біохімічної ремісії хронічної патології ЖМ та кишечника у 68 (85,0%) па­ціє­нтів основної групи складала 1 рік та більше (тривалість диспансерного наг­ляду) та у 18 (23,1%) – від 6 до 11 місяців. В групі зіставлення тривалість ремі­сії в більшості випадків була менше і становила у 44 (56,4%) від 3 до 6 місяців, у 16 ( 20,5%) – від 7 до 11 місяців і лише у 15 (19,2%) – 1 рік та більше. Отже, клініко-біохімічна ремісія тривалістю 1 рік і більше у хворих які отримували глутаргін та біфіформ в лікуванні та холенорм у медичній реабілітації  відмічалася в 3,7 частіше, ніж у пацієнтів групи зіставлення.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та практичне вирішення актуальної наукової задачі в галузі внутрішніх хвороб – підвищення ефек­тив­но­сті лікування хворих на хронічний некалькульзний холецистит (ХНХ), спо­лу­че­ний з синдромом подразненого кишечнику (СПК) та дисбіозом кишечника (ДбК), шляхом застосування комбінації метаболічно активного вітчизняного пре­па­рату (L-глутаміну L-аргініну) – глутаргіну та пробіотику  біфіформу, а та­кож ме­дичної реабілітації хворих з даною коморбідною патологією із зас­тосуванням су­час­ного вітчизняного фітозасобу холенорму. Встановлено, що лі­кування паціє­нтів із загостренням ХНХ, сполученого з СПК та дисбіозом, із використанням глу­таргіну та біфіформу може здійснюватися як в умовах стаціонару, так і амбулаторно.

1.    У клінічному плані при загостренні ХНХ, сполученого з СПК і ДбК, від­мічається поєднання симптоматики ураження гепатобіліарної системи, дис­пепти­чних проявів та ознак полігіповітамінозу на тлі астенічного, астено-нев­ро­тичного або астено-депресивного синдрому. Для більшості хворих із да­ною коморбідною патологією у фазі загострення ХНХ характерні  помірно ви­ражені зсуви з боку біо­хімічних показників, які характеризують функ­ціо­на­льний стан печінки: збільшення рівня прямого (зв’язаного) білірубіну, під­ви­щення активності сироваточних аміно­трансфераз (АлАТ, АсАТ) та в низці випадків екскреторних ферментів (ЛФ та ГГТП), показника тимолової проби.

2.    Для хворих із загостренням ХНХ, сполученого з СПК і ДбК, характерно наявність клініко-біохімічного синдрому «метаболічної» інто­ксикації, що прояв­ляється підвищенням концентрації СМ у сироватці крові на тлі активації процесів ліпопероксидації та пригнічення функці­она­льних спроможностей як ферментної (КТ, СОД), так і неферментної (вміст аскорбінату, α-токоферолу, ретинолу у крові) ланок системи АОЗ, а також дисбалансу системи глутатіону зі зниженням вмісту у крові відновленого глутатіону та інтегрального індексу Ф. Це свідчить про прева­лювання в таких хворих прооксидантних влас­тивос­тей крові над анти­оксидантними.

3.    У пацієнтів із загостренням ХНХ, сполученого з СПК і дисбіозом кишечника, виявлені суттєві зсуви з боку імунних показників, які харак­теризуються наявністю Т-клітинного імунодефіциту, пригніченням показників ФАМ та підвищенням вмісту у крові ЦІК, особливо найбільш токсигенної середньомолекулярної фракції. У цих хво­рих відмічений дисбаланс цито­кінового профілю з підвищенням вмісту у крові прозапальних ЦК – ІЛ-1β та ФНПα на тлі відносної недостатності протизапальних ЦК – ІЛ-4 та ІЛ-10, а також пригнічення показників системи інтерферону.

4.      Включення комбінації глутаргіну та біфіформу до комплексу засобів лікування хворих на ХНХ, сполучений з СПК і ДбК, сприяє прискоренню до­сяг­нення стійкої клі­нічної ремісії захворювання, покращенню біохімічних показ­ників, які характеризують функціональний стан печінки, ліквідації СМІ, змен­ше­нню активності ліпопероксидації та підвищенню спроможностей системи АОЗ, обумовлює нормалізацію імунологічних по­казників, у тому числі ЦП крові та ін­тер­феронового статусу хворих, та в клінічному плані - збільшує як частоту до­сяг­нення так і  тривалість збереження клінічної ремісії да­ної коморбідної пато­логії. 

5.      Застосування фітозасобу холенорму в комбінації з біфіформом у комплексі  ме­­дичної реабілітації хворих на ХНХ, сполучений з СПК і ДбК, сприяє ліквідації за­лишкових явищ загострення цієї поєднаної патології, в тому числі астенічного або ас­тено-невротичного синдрому, позитивно впли­ває на біохімічні і імуно­логіч­ні показники, сприяє збільшенню трива­лості стійкої ремісії хвороби.