КОМПЛЕКСНА ОЦІНКА КЛІНІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ НЕБУЛАЙЗЕРНИХ ІНГАЛЯЦІЙ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДІВ ПРИ ЗАГОСТРЕННІ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНІВ

summary

Матеріал дослідження - 124 хворих на ХОЗЛ. Чоловіків було 72 (58,1%), жінок – 52 (41,9%) осіб. Вік обстежуваних варіював від 27 до 60 років і в середньому склав 52,3±1,9 роки. У 9 (7,3%) хворих вік дорівнював або був менше 30 років, у 17 (13,7%) – 31-40 рокам, у 52 (41,9%) – 41-50 рокам, у 46 (37,1%) – 51-60 рокам. Друга стадія ХОЗЛ мала місце у 45 (36,3%) і третя стадія  – у 79 (63,7%) хворих. У всіх випадках діагностовано загострення середнього ступеня тяжкості за класифікацією S.Burge і J.Wedzicha (2003).

Хворі були розподілені на чотири групи. При формуванні 1-3-ї груп використовували рандомізацію випадковим методом за допомогою непрозорих запечатаних конвертів.

До 1-ої групи увійшли 28 хворих, що знаходилися на лікуванні в ПЛРЦ і приймали для терапії загострення ХОЗЛ системний преднізолон. 2-а група була сформована із 30 хворих, що одержували лікування в ПЛРЦ небулізованим будесонідом. 3-ю групу склали 29 хворих, у яких для лікування загострення ХОЗЛ в умовах ПЛРЦ була використана інгаляційна  терапія  небулізованим флутіказоном пропіонатом. До 4-ої групи увійшли 37 хворих, у яких лікування загострення ХОЗЛ проводилося в різних медичних установах (РМУ) м. Сімферополя. 

Методи дослідження. Клінічне обстеження хворих включало опит, огляд, виявлення фізикальних змін. Вивчалися демографічні і антропометричні параметри, відомості про особливості життя хворого, дані про особливості розвитку захворювання і про особливості перебігу захворювання в попередній рік до обстеження, дані про особливості планового лікування на протязі року після загострення захворювання. Суб'єктивний рівень задишки визначався пацієнтом самостійно за шкалою Борга (0-10 балів). Вираженість свистячого дихання (wheezing) оцінювалася за 4-бальною шкалою (від 0 до 3 балів).

З лабораторних методик використали загальний аналіз крові, цитологічне дослідження мокроти і визначення рівня глюкози в крові.

Функція зовнішнього дихання оцінювалася за даними спірографії, виконаної з використанням спіроаналізатора MicroLab Micro Medical Ltd (Велика Британія). Особливу увагу надане аналізу об'єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ₁), зміряного  в літрах і у відсотках від належної величини. Для тесту на оборотність бронхіальної обструкції використовували сальбутамол в дозі 200 мкг в дозуючому інгаляторі із спейсером. Тест вважався негативним при прирості ОФВ₁ менше 12% порівняно з початковим значенням показника.

Прихильність хворих до лікарського лікування визначалася за допомогою скороченого тесту D.E. Morisky (1986). Цей тест передбачає опит пацієнта по 4 питанням, відповіді на кожне з яких оцінюються по 5 градаціям – ніколи (0 балів), рідко (1 бал), іноді (2 бали), часто (3 бали) і завжди (4 бали).

Якість життя хворих (ЯЖ) вивчена за допомогою запитальника MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Використовувався офіційний російськомовний аналог [Чучалин А.Г., 1999]. За наслідками анкетування проводився розрахунок 8 параметрів: фізичної активності (ФА), ролі фізичних проблем в обмеженні життєдіяльності (РФ), болю, життєздатності (ЖЗ), соціальної активності (СА), ролі емоційних проблем в обмеженні життєдіяльності (РЕ), психічного здоров'я (ПЗ) і загального здоров'я (ЗЗ). Кожний показник обчислювався відповідно до шкали від 0 до 100 балів, при цьому, чим був нижче бал, тим гірше розцінювалося ЯЖ.

Методи лікування. Базисна терапія ХОЗЛ у хворих, які лікувалися в ПЛРЦ, строго відповідала основним принципам,  що викладені в GOLD-2006 і в наказах МОЗ України № 499 від 28 жовтня 2003 р. та № 128 від 19 березня 2009 р. Контроль за виконанням лікарських рекомендацій хворими, що спостерігалися в інших медичних установах, був відсутній, що з'явилося однією з умов дослідження. 

Хворі із загостренням ХОЗЛ, що знаходилися в ПЛРЦ,  лікувалися таким чином:

1) 30 хворих одержали будесонид (суспензію  ПУЛЬМИКОРТ®, 0,5 мг/ мл, AstraZeneca) на фізіологічному розчині хлориду натрію (2-3 мл) через компресорний інгалятор Pari Master з небулайзером LL;

2) 29 хворих одержали флутіказону пропіонат (суспензію  ФЛИКСОТИД™ небули™, 2 мг/2 мл, GlaxoSmithKline) на фізіологічному розчині хлориду натрію (2-3 мл) через компресорний інгалятор Pari Master з небулайзером LL;

3) 28 пацієнтам був призначений пероральний преднізолон 40 мг/доб.

Тривалість терапії у вказаних групах складала, як мінімум, 10 днів.

У пацієнтів, що увійшли до 4-ої групи, лікування загострення ХОЗЛ проводилося в різних медичних установах м. Сімферополя за допомогою традиційного для нашої країни внутрішньовенного введення 10,0-20,0 мл 2,4 % розчину еуфіліну або його поєднання з 60-90 мг преднізолону.

Методи обробки  результатів дослідження. Статистичний опис вибірок здійснювали методами оцінки варіаційних рядів. Тип розподілу параметрів у варіаційному ряді встановлювали за критерієм Шапіро-Уїлка. Значущість відмінностей між вибірками встановлювалася за допомогою параметричних (t-критерій Ст'юдента) і непараметричних (Т-критерій Вілкоксона, U-критерій Манна-Уїтні) методів для залежних і незалежних вибірок. Достовірність відмінностей між відносними частотами визначалася обчисленням t-критерія Ст'юдента. Критерієм достовірності оцінок служив рівень значущості з вказівкою вірогідності помилкової оцінки (р).  Взаємозв'язок між ознаками  вивчали шляхом  обчислення  коефіцієнта Спірмена (ρ). Оцінка різниці середніх і коефіцієнти кореляції вважалися значущими при р<0.05. Обробка даних дослідження виконувалася за допомогою програмного продукту STATISTICA 6.0 (фірма StatSoft, США).

Результати власних досліджень та їх обговорення

Організація амбулаторного лікування хворих на ХОЗЛ. З метою забезпечення інтегрованої допомоги хворим на ХОЗЛ на амбулаторному етапі нами була запропонована модель організації лікування захворювання в умовах Сімферопольського пульмонологічного лікувально-реабілітаційного центру. Основними напрямами спільної роботи ПЛРЦ з практичними лікарями з'явилися створення і упровадження єдиного регістра хворих на ХОЗЛ, розповсюдження інформації про нові способи діагностики і лікування ХОЗЛ, організація семінарів, конференцій і симпозіумів з проблем ХОЗЛ, створення інформаційної бази по бронхолітичним, гормональним та іншим лікарським засобам, що застосовуються при ХОЗЛ.

Робота ПЛРЦ з пацієнтами була направлена на формування їх прихильності до лікарського лікування захворювання. Особливу увагу надане розробці і упровадженню освітніх програм для пацієнтів, їх індивідуальному навчанню на прийомі лікаря або в «ХОЗЛ-школі», а також регулярному контролю співробітниками центру за правильністю виконання призначеного лікування.

При однаковому початковому стані хворих на ХОЗЛ організація лікування загострення в умовах ПЛРЦ призводила до істотного поліпшення їх клінічного стану на 10-й день, а також до формування і підтримки стійкого благополучного клінічного стану хворих на протязі наступного року порівняно з пацієнтами, що лікувалися в РМУ. Так, лікування загострення ХОЗЛ в ПЛРЦ супроводжувалося зниженням щорічної кількості загострень хвороби в 2,7 рази, кількості госпіталізацій – в 2,5 рази, тривалості амбулаторного лікування  –  в 2,1 рази.

В 2004 р. на базі ПЛРЦ була організована Республіканська спеціалізована пульмонологічна лікарсько-консультативна комісія (ЛКК), що увійшла до єдиної системи медичної допомоги хворим на хронічні захворювання легенів. До складу ЛКК ввійшли лікарі-фахівці вищої категорії по пульмонології, фтизіатрії і експертній діяльності, а також головний терапевт Міністерства охорони здоров'я АР Крим. Такий склад дав можливість найбільш точно сформулювати діагноз з указанням  ступеня тяжкості і стадії захворювання, вираженості функціональних порушень, а також визначити підстави для визнання статусу інваліда відповідно до нормативних документів медико-соціальної економічної комісії. В 2004-2007 рр. Республіканською спеціалізованою пульмонологічною ЛКК проконсультовано 1538 пацієнтів. При цьому було досягнуте зниження інтенсивного показника первинного виходу на інвалідність осіб працездатного віку, страждаючих хронічними захворюваннями легенів з 2,9 на 10 тисяч населення в 2003 р. до 1,6 в 2007 р. (по Україні – 1,9 і 1,9 відповідно). Що стосується хворих на ХОЗЛ, то тут обговорюваний показник знизився з 0,8 на 10 тис. населення в 2003 р. до  0,5  в 2007 р. (по Україні – 0,8).

Небулайзерна терапія загострення ХОЗЛ. Нами проведено порівняння клінічної ефективності і безпеки застосування небулізованих ГКС будесоніду і флутікозону пропіонату та системного преднізолону у 87 хворих із загостренням ХОЗЛ.

Порівняння клінічної ефективності і безпеки небулізованого будесоніду і системного преднізолону. 28 пацієнтам, які склали 1-у групу, був призначений пероральний преднізолон 40 мг/доб. До 2-ої групи увійшли 30 хворих, що одержали будесонід, початкова доза якого складала 4 мг/доб. Якщо приріст ОФВ₁ через одну добу терапії залишався менше 15%, то дозу препарату збільшували до 6-8 мг/доб. У 16 хворих (57,1%), включених в групу будесоніду, доза інгаляційного препарату склала 4 мг/доб, у 9 хворих (32,1%) доза будесоніду була збільшена до 6 мг/доб і у 3 хворих (10,7%) –  до 8 мг/доб.

Терапія будесонідом і пероральним преднізолоном призвела до схожих змін ОФВ₁ (приріст через 10 днів склав 0,73±0,09 л в групі будесоніду і 0,69±0,10 л – в групі перорального преднізолону). У всіх хворих в ході терапії спостерігалося значне зменшення тахіпное (в групі будесоніду – на 6,2±1,3 в хвилину, в групі преднізолону — на 6,3±1,9 в хвилину) і тахікардії (в групі будесоніду – на 15,9±0,9 в хвилину, в групі преднізолону – на 15,1±1,0 в хвилину), достовірних міжгрупових відмінностей не знайдено. Починаючи з 2-го дня дослідження, між групами хворих спостерігалися достовірні відмінності по показниках артеріального тиску (АТ): рівні систоли і діастоли АТ протягом всього дослідження були істотно вище у хворих, що приймали преднізолон. Задишка, оцінена за шкалою Борга, значно зменшилася до кінця терапії в обох групах хворих (на 4,91±0,51 бала в групі будесоніду і на 4,43±0,84 бала в групі преднізолону), проте зміни задишки були більш виражені у пацієнтів, що приймали будесонід, достовірні відмінності між групами по показнику задишки спостерігалися, починаючи з 3-го дня дослідження. У всіх хворих, включених в дослідження, спостерігалося значне зменшення інтенсивності свистячого дихання (зміна показника до кінця дослідження в групі будесоніду: від 2,28±0,44 до 0,59±0,36 бала,  в групі преднізолону: від 2,34±0,31 до 0,87±0,11 бала). У хворих групи будесоніду динаміка даного показника була більш виражена: відмінності на 3, 5 і 10-й дні були статистично достовірними (р<0,001).

Серед побічних ефектів в групі будесоніду були відзначені: кашель після інгаляції, підвищення АТ, сухість в роті та ін. У пацієнтів, що приймали системний преднізолон, небажаних реакцій було більше. Частіше за все реєструвалися: посилення апетиту, підвищення АТ, занепокоєність і тривожність, болі в епігастрії, безсоння, печія та ін. При порівнянні побічних ефектів між групами хворих достовірна відмінність була знайдена по розвитку таких небажаних явищ, як посилення апетиту і гіперглікемія. Початкові рівні глюкози крові були порівнянні у пацієнтів обох груп (5,33±0,51 ммоль/л і 5,29±1,13 ммоль/л в групах будесоніду і преднізолону, р>0,5), надалі показники глікемії були достовірно вище у хворих, що приймали преднізолон (10-й день: 5,14±0,55 ммоль/л в групі будесоніду і 6,32±0,62 ммоль/л  в  групі преднізолону, р<0,001).

Порівняння клінічної ефективності і безпеки небулізованого флутіказону пропіонату і системного преднізолону. До 3-ї групи увійшли 29 хворих, що одержали флутіказону пропіонат. У 15 хворих (51,7%), включених в цю групу, доза  препарату склала 4 мг/доб,  у 8 хворих (27,6 %) доза була збільшена до 6 мг/доб і у 6 хворих (20,7%) –  до 8 мг/доб. Результати лікування небулізованим флутіказоном пропіонатом порівнювалися з такими у хворих 1-ї групи, приймаючих пероральний преднізолон.

Терапія флутіказоном пропіонатом і пероральним преднізолоном призвела до схожих змін ОФВ₁: приріст через 10 днів склав 0,71±0,43 л в групі флутіказону пропіонату і 0,69±0,10 л – в групі преднізолону. У всіх хворих в ході терапії спостерігалося значне зменшення тахіпное (в групі флутіказону пропіонату – на 6,1±0,8 в хвилину, в групі преднізолону — на 5,8±0,5 в хвилину) і тахікардії (в групі флутіказону пропіонату — на 15,0±0,8 в хвилину, в групі преднізолону – на 14,5±0,4 в хвилину), достовірних міжгрупових відмінностей не знайдено. Починаючи з 2-го дня дослідження, між групами хворих спостерігалися достовірні відмінності по показниках АТ: рівні систоли і діастоли АТ протягом всього дослідження були істотно вище у хворих, що приймали преднізолон.

Задишка, оцінена за шкалою Борга, значно зменшилася до кінця терапії в обох групах хворих (на 4,41±0,44 бала в групі флутіказону пропіонату і на 4,23±0,63 бала в групі преднізолону), проте зміни задишки були більш виражені у пацієнтів, приймаючих флутіказону пропіонат, достовірні відмінності між групами по показнику задишки спостерігалися, починаючи з 3-го дня дослідження. Активність допоміжної мускулатури також зазнала позитивну динаміку у всіх хворих: до 10-го дня дослідження в групі флутіказону пропіонату участь в диханні допоміжних м'язів шиї зменшилася від 2,73±0,18 до 0,21±0,10 бала, в групі преднізолону — від 2,86±0,38 до 0,59±0,22 бала. Більш виражена динаміка мала місце у пацієнтів, приймаючих флутіказону пропіонат (на 10-й день – р< 0,001). У всіх хворих, включених в дослідження, спостерігалося значне зменшення інтенсивності свистячого дихання (зміна показника до кінця дослідження в групі флутіказону пропіонату: від 2,41±0,18 до 0,71±0,10 бала,  в групі преднізолону: від 2,39±0,31 до 0,89±0,11 бала). У хворих групи флутіказону пропіонату динаміка даного показника була більш виражена: відмінності на 3, 5 і 10-й дні були статистично достовірними (р<0,001).

Серед побічних ефектів в групі флутіказону пропіонату були відзначені: кашель після інгаляції, підвищення АТ, сухість в роті та ін. У пацієнтів, що приймали системний преднізолон, небажаних реакцій було більше. Частіше за все реєструвалися: посилення апетиту, підвищення АТ, занепокоєність і тривожність, диспептичні розлади та ін. При порівнянні побічних ефектів між групами хворих достовірна відмінність була знайдена по розвитку таких небажаних явищ, як підвищення АТ, посилення апетиту і гіперглікемії.     

Початкові рівні глюкози крові були порівнянні у пацієнтів обох груп (5,54±0,51 ммоль/л і 5,43±0,52 ммоль/л в групах флутіказону пропіонату  і преднізолону, р>0,5), надалі показники глікемії були достовірно вище у хворих, що приймали преднізолон (10-й день: 5,42±0,29 ммоль/л в групі флутіказону пропіонату і 6,19±0,52 ммоль/л в групі преднізолону, р<0,001).

Якість життя (ЯЖ) хворих залежно від особливостей лікування загострень ХОЗЛ. ЯЖ вивчено у 124 хворих на ХОЗЛ, що лікувалися в ПЛРЦ і в РМУ. Всі хворі самостійно заповнювали опитувальник SF-36. Власні дані порівнювали з середньопопуляційними значеннями, які були отримані А.Г. Чучаліним і співавт. під час широкомасштабного дослідження «ІКАР» в Росії в 2004 році.