КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК І СИСТЕМНУ СКЛЕРОДЕРМІЮ ТА СПОСОБИ ЇЇ МЕТАБОЛІЧНОЇ КОРЕКЦІЇ

summary

Матеріал та методи дослідження. У роботі наведені результати клініко-лабораторного обстеження 115 хворих на ДЗСТ (91– на ССД та 24 – на СЧВ) із проявами ХСН, які перебували на стаціонарному лікуванні в ревматологічному відділенні Івано-Франківської обласної клінічної лікарні. Паралельно була обстежена група здорових осіб у кількості 15 чоловік.

Огляд хворих із клінічною оцінкою їх стану, лабораторними і інструментальними дослідженнями проводили під час їх стаціонарного лікування та через 1 місяць від початку терапії. Клінічні динамічні спостереження за хворими проводились упродовж 2004-2008 років.

Серед хворих на ДЗСТ переважали жінки – 101 особа (87,83% випадків). Вік обстежених коливався від 20 до 73 років і в середньому склав (46,47±2,31) років. Тривалість захворювання в обстежених хворих коливалася від 0,5 до 28 років і в середньому становила (7,42±3,10) роки. У 48 (41,74%) пацієнтів (8 – із СЧВ та 40 – із ССД) захворювання перебігало з ознаками СН І ст. за класифікацією М.Д. Стражеска, В.Х. Василенка, а відповідно, у 67 (58,26%) хворих (16 – із СЧВ та 51 – із ССД) – із ознаками СН ІІА ст.

Діагноз ССД та СЧВ підтверджений шляхом використання діагностичних критеріїв, розроблених Американською Колегією Ревматологів (ACR), погоджених Асоціацією ревматологів України (2004). Для деталізації варіантів недуги використано класифікацію ССД та СЧВ, запропоновану ІІІ Національним конгресом ревматологів України (2001) і затверджену на об’єднаному Пленумі ревматологів та ортопедів-травматологів України (2003). Стадія та важкість ХСН встановлювались відповідно до Наказу МОЗ України №54 від 14.02.2002 “Про затвердження класифікації захворювань органів системи кровообігу”, Рекомендацій робочої групи з серцевої недостатності Українського наукового товариства кардіологів (2003).

Для досягнення мети та вирішення поставлених завдань обстежених хворих із ХСН на тлі ССД та СЧВ розподілено на 4 групи в залежності від призначеної схеми лікування. Пацієнти І групи (40 осіб) отримували базову терапію згідно рекомендацій В.М.Коваленка, Н.Г.Гусєвої (2004) та ACR. Зокрема, основою даного лікувального комплексу став Д-пеніциламін у дозі 300 мг на добу, усередину при ССД та метилпреднізолон чи азатіоприн при СЧВ (доза підбиралась індивідуально з врахуванням активності та гостроти перебігу недуги). У зв’язку з тим, що пацієнти поступали в стаціонар з явищами загострення запального процесу, ми призначали нестероїдні протизапальні середники (НПЗС) - диклофенак-натрію в дозі 150 мг на добу, усередину. Для поліпшення мікроциркуляції хворі отримували дипіридамол у добовій дозі 225 мг.

Хворі ІІ групи спостереження (25 осіб) на тлі такої ж терапії отримували комбінований метаболічний препарат – “Кардонат” виробництва СП “Сперко Україна” у дозі 1 капсула тричі на день упродовж 30 днів, усередину. (Дозвіл на призначення кардонату – Наказ МОЗ України від 28.04.2007р. до 28.04.2012р. Реєстраційне посвідчення №UA/6386/01/01).

ІІІ групу склали 30 хворих на ССД та СЧВ, яким у лікувальний комплекс включали водорозчинну форму кверцетину, ін’єкційний препарат “Kорвітин” виробництва ЗАТ НВЦ “Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод” у дозі 0,5 г у 100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду довенно краплинно, 1 раз на добу впродовж 5 днів із наступним переходом на гранули Кверцетину в дозі 1 пакет (2г) тричі на день, розчинивши попередньо в 0,5 склянки теплої води, за 30 хвилин до їди, усередину. (Дозвіл на використання в клінічній практиці гранул кверцетину – Наказ МОЗ України від 11.12.2003р. №575. Реєстраційне посвідчення №UA/0119/01/01; дозвіл на призначення корвітину – Наказ МОЗ України від 14.10.2003р. №476. Реєстраційне посвідчення №Р.10.03/07465).

Хворі ІV групи спостереження (20 осіб) на тлі комплексного лікування препаратами базової лінії отримували одночасно кардонат та корвітин із переходом на кверцетин за вказаною вище методикою.

Із метою оцінки наявності та характеру порушення ритму і провідності, вогнищевих змін у міокарді, ознак гіпертрофії різних відділів серця, ішемії та гіпоксії міокарда, змін фази реполяризації всім хворим проведено ЕКГ у 12 стандартних відведеннях.

Для оцінки структурно-функціонального стану ЛШ, структурних змін клапанів серця, міокарда та перикарда проводили ЕхоКС-дослідження в одно- та двомірному режимах. Для оцінки характеру діастолічного наповнення ЛШ проводили трансторакальну допплерографію з дослідженням трансмітрального кровотоку в 4-камерній позиції серця. Визначали: максимальну швидкість раннього піку діастолічного наповнення ЛШ (VmaxPeakЕ), максимальну швидкість трансмітрального кровотоку під час систоли лівого передсердя (ЛП) (VmaxPeakА), час сповільнення швидкості раннього діастолічного наповнення ЛШ (DT), час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVTR).

Для вивчення стану ПОЛ визначали вміст у сироватці крові рівня ДК за методикою        В.Б. Гаврилова та співавт. (1988) та МА за методикою Т.Л.Темирбулатова, С.А. Селезнєва (1988). Активність Цп та насичення Тф залізом визначали за методом Г.О. Бабенка (1999).

Із метою оцінки кількісних змін деяких цитокінів визначали вміст у сироватці крові     ФНП-α, ТФР-1ß імуноферментним методом із використанням набору реагентів ELISA-TNF-α (DIACLONE, Франція) та DRG ТФР-1β ELISA (Німеччина) відповідно. Імуноферментним методом визначали і сумарні антитіла до кардіоліпіну класів IgG, IgM, IgA з допомогою набору Anti-Cardiolipin Screen (Orgentec, Німеччина).

Для аналізу ступеню вірогідності результатів дослідження застосовували варіаційно-статистичний метод оцінки отриманих даних на персональному комп’ютері Pentium-IV з використанням програм “Microsoft Excel” та “Statistica 5,0”.

Протокол обстеження хворих затверджений на спільному засіданні адміністрації обласної клінічної лікарні та співробітників кафедри внутрішньої медицини №1. Протокол складений відповідно до основних принципів Хельсінкської декларації по біомедичним дослідженням (1974), адаптованої на 41-й Міжнародній асамблеї в Гонконзі (1989).

Результати дослідження та їх обговорення.

Прояви кардіальних уражень коливалися від мінімальних, субклінічних до різко виражених. Скарги на кардіалгію різної інтенсивності та вираженості турбували 65 (56,52%) хворих, задишку різного ступеню та характеру при фізичному навантаженні – 58 (50,43%), у стані спокою – 6 (5,22%) обстежених осіб.

Аускультативна картина відповідала клініці мітральної недостатності в 7 (6,09%) пацієнтів, мітрального стенозу – у 4 (3,48%), стенозу аортального отвору – у 6 (5,22%) та аортальної недостатності – в 1 (0,87%) хворого. Серед порушень ритму в обстежених нами хворих домінували екстрасистолія – у 10 (8,70%) пацієнтів та синусова брадикардія – у 16 (13,91%) пацієнтів. Досить часто спостерігались і порушення внутрішньошлуночкової провідності – у 20 (17,39%) пацієнтів, блокада правої ніжки пучка Гіса – у 13 із них.

В обстежених хворих відмічалося достовірне потовщення задньої стінки ЛШ у діастолу (ТЗСЛШ_д), збільшення товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШП_д), що вказує на більший ступінь гіпертрофії міокарда та погіршення піддатливості стінок ЛШ.

Аналіз результатів проведеного дослідження свідчить про відсутність змін систолічної функції ЛШ у більшості хворих на ССД та СЧВ, враховуючи те, що фракція викиду (ФВ) ЛШ склала (59,51±1,69) %, а також відсутня дилатація ЛШ (КДО становить (92,82±2,69) мл при нормі (97,54±4,04) мл). Отже, у пацієнтів на ССД і СЧВ характерними особливостями структурно-геометричних змін ЛШ є нормальні порожнини з гіпертрофією стінок та збереженою насосною функцією.

При дообстеженні в більшості – 83 (72,17%) хворих встановлені зміни діастолічної функції ЛШ. У 67 (80,72%) пацієнтів виявлений гіпертрофічний тип (тип недостатньої релаксації) ДД, у 12 (14,46%) – псевдонормальний, у 4 (4,82%) – рестриктивний. Очевидно, ДД обумовлене достовірне збільшення діаметру ЛП (p<0,05), яке спостерігалося в більшої частини хворих на ССД та СЧВ.

У той же час, при формуванні ДД за рестриктивним типом у хворих із ХСН на фоні ураження серця при СЧВ та ССД прослідковувалося і зниження загальної скорочувальної здатності ЛШ та зменшення ФВ порівняно з аналогічним показником серед загальної кількості хворих на ДЗСТ.

Розвиток ХСН у хворих на СЧВ та ССД обумовлений закономірною еволюцією спектра трансмітрального кровотоку від нормального типу через гіпертрофічний і псевдонормальний до декомпенсованого (рестриктивного).

Результати дослідження вказують на вірогідне зростання середнього рівня МА в групі хворих на ССД та СЧВ у порівнянні зі здоровими донорами на 78,09%. У хворих на ДЗСТ спостерігалося також вірогідне зростання вмісту ДК у порівнянні з контролем – (1,26±0,23) од Е₂₃₃/мл проти (0,60±0,10) од Е₂₃₃/мл. Особливо різко зростають рівні ДК та МА при підвищенні ступеня активності, гостроти перебігу та тривалості захворювання.

Встановлено, що активність Цп у хворих на ССД і СЧВ складає (32,53±3,45) ум.од., що вище від здорових донорів на 51,02%. Рівень активності цього металопротеїду змінюється залежно від ступеня активності патологічного процесу і є найвищим при максимальній активності ДЗСТ. Насиченість Тф залізом у хворих на ССД і СЧВ вірогідно нижча за середній рівень у контрольній групі – (0,17±0,05) ум.од. проти (0,27±0,08) ум.од. Зі збільшенням активності запального компоненту недуги досліджуваний показник регресивно знижується.

Нами встановлено, що рівень ФНП-α у сироватці крові хворих на ССД та СЧВ є вищим за донорський – (13,60±1,15) пг/мл проти (5,20±0,75) пг/мл (р<0,05). Найвищих значень його рівень досягав при максимальній активності запалення, підгострому перебігу та ІІ стадії хвороби. Встановлено прямий сильний кореляційний зв’язок між ступенем активності ССД і СЧВ та рівнем ФНП-α (r=+0,75; p<0,01), що дозволяє використовувати визначення цього цитокіна в якості маркера запалення при ДЗСТ.

Синергічно з ФНП-α діють і АКА. У всіх хворих виявлялося суттєве підвищення їх рівня, що корелювало з важкістю перебігу недуги і визначало виразність синдрому запальної системної відповіді (r=+0,72; p<0,01), а також свідчило про прогресування ХСН, що можна використовувати в якості маркера важкості кардіальної патології при ДЗСТ.

В обстежених хворих спостерігалося вагоме вірогідне підвищення рівня ТФР-1β у сироватці крові. У нашому дослідженні цей показник вищий від контрольного в 1,3 рази (p<0,05). Рівень фактора росту в сироватці крові хворих зростає зі збільшенням тривалості патологічного процесу (r=+0,66; p<0,01). Рівень TФР-1β при СН ІІА ст. вірогідно зростає на 11% у порівнянні з СН І ст. (p<0,05), що можна пояснити профіброгенними властивостями даного фактора росту, що, очевидно, й зумовлює прогресування ХСН внаслідок розвитку кардіосклерозу.

У дослідженні проведено аналіз ефективності засобів кардіопротекторної дії з врахуванням важкості ХСН при ССД та СЧВ. Більшість клініко-функціональних тестів під впливом стандартної терапії зазнали позитивної динаміки: зменшилася частота епізодів болю в суглобах, шкірні прояви недуги, поліпшився загальний стан хворих, знизилися гострофазові показники запалення. Згадані вище факти вказують на те, що протизапальний ефект базової терапії визначається, головним чином, призначенням НПЗС та глюкокортикостероїдів. Проте, переважну більшість пацієнтів і надалі турбували скарги з боку серця. У ІІ, ІІІ та ІV групах хворих на ДЗСТ із СН І-ІІА ст. спостерігали достовірне зменшення кардіалгічного синдрому, задишки та серцебиття вже через 2 тижні терапії, проте найкращих результатів було досягнуто при комплексному застосуванні препаратів кверцетину та кардонату на тлі стандартного лікування.

При проведенні ЕхоКС хворим на СЧВ та ССД встановлено, що використання базових препаратів чи їх поєднання з кардонатом упродовж 2 тижнів супроводжувалося лише тенденцією до зростання ударного об’єму (УО) та ФВ. Тільки після 1-місячного курсу кардонату на тлі базової терапії відмічалося вірогідне зростання ФВ та УО крові, достовірне зменшення ЛП. ТЗСЛШ_д та ТМШП_д мали тенденцію до зменшення (р>0,05). Включення в лікувальний комплекс препаратів кверцетину сприяло вагомому збільшенню функціональних показників ЛШ вже на ранніх термінах терапії. Крім того, запропоноване лікування привело до нормалізації величини показників ЛП, ТМШПд та ТЗСЛШд (р<0,05) через 1 місяць запропонованого лікування.

Аналізуючи динаміку показників допплер-ЕхоКС встановлено, що препарати базової терапії не зменшували величину ДД ЛШ. Натомість, використання кардонату поліпшило діастолічну функцію серця, у хворих відбувся перерозподіл діастолічного кровотоку в бік зниження VmaxPeakА ЛШ та збільшення VmaxPeakЕ (р<0,05), що обумовлено зменшенням кінцево-діастолічного тиску (КДТ) (р<0,05), жорсткості міокарда ЛШ та відновленням активної релаксації ЛШ. Ще кращих результатів досягнуто в ІІІ групі спостереження, в якій проведене лікування значно зменшило жорсткісні характеристики міокарда через 1 місяць лікування, на що вказує зниження КДТ (р<0,05) та індексу жорсткості міокарда ЛШ (КДТ/КДО) (р<0,05). Зазначені позитивні ефекти терапії реалізуються в найбільшій мірі при комплексній кардіометаболічній терапії, підтвердженням чому є результати, отримані в ІV групі.

Після застосування кардонату зменшилася кількість порушень ритму та провідності, дещо підвищився вольтаж зубців (у 1/2 пацієнтів). При використанні корвітину рідше відмічалися шлуночкові екстрасистоли та порушення внутрішньошлуночкової провідності (у 2/3 пацієнтів із даними проявами).

Нами встановлено, що під впливом проведеного лікування спостерігалося зменшення процесів ліпопероксидації. Найбільш вагомою була динаміка цих показників в ІІІ та IV групах пацієнтів, де визначалося пригнічення пероксидації ліпідів та посилення АОЗ, яке утримувалося і після відміни НПЗС.

Встановлено, що різні види терапії по-різному впливають на продукцію ФНП-α, ТФР-1β та АКА. Зокрема, у перші два тижні лікування мало місце зниження рівня прозапального цитокіну – ФНП-α та АКА у всіх групах спостереження. Проте, через 1 місяць базової терапії продукція ФНП-α знову зростала, через 1 місяць прийому кардонату, препаратів кверцетину чи їх поєднання виявлялося подальше його зниження (р<0,05), але рівень ФНП-α вірогідно відрізнявся від отриманого через 2 тижні лише при прийомі препаратів кверцетину. Аналогічний вплив запропонованих схем лікування прослідковувався і при дослідженні змін рівня АКА. Слід відмітити, що ні базова терапія, ні прийом кардонату на її фоні не викликають вірогідного зниження вмісту TФР-1β ні через 14 днів, ні через 1 місяць терапії. Аналізуючи динаміку показників ТФР-1β у ІІІ та ІV групі хворих, ми виявили позитивний вплив лікування, що очевидно зумовлений препаратами кверцетину та виражався в достовірному зменшенні рівня цього фактора росту через 1 місяць терапії.

Таким чином, на основі результатів лікування кардонатом хворих на СЧВ та ССД із ХСН         І-ІІА ст., доведено кардіопротекторні властивості препарату, що виразилися в підтриманні скоротливої функції міокарда ЛШ та в поліпшенні ДТМК на ранніх стадіях СН. Уперше доведено його антифлогістичний ефект із позицій впливу на процеси ПОЛ та відновлення АОЗ, зниження рівня прозапального цитокіну – ФНП-α та АКА.

Наведені вище результати доводять активні протизапальні та імуномодулюючі ефекти препаратів кверцетину. Уперше встановлено також протисклеротичні властивості препаратів кверцетину, які сприяють поліпшенню процесів релаксації в міокарді, що призводить до зростання функціональних можливостей серця.

Використання базової терапії дозволяє пригальмувати активність прозапальних цитокінів, знизити пероксидацію ліпідів, подовжити ремісію, проте супроводжується ризиком виникнення побічних ефектів, а іноді і суттєво погіршує функціональний стан міокарда.

Приєднання до комплексної терапії СЧВ та ССД кардонату дозволяє поліпшити функціональні можливості міокарда ЛШ при ХСН І ст.

При виникненні в пацієнтів ознак ХСН І-ІІА ст. і формуванні гіпертрофічного та псевдонормального типів ДТМК необхідним є приєднання до лікувальної схеми препаратів кверцетину, що дозволяє досягнути виразного кардіопротекторного ефекту, сповільнити цитокінові прозапальні реакції, підвищити АОЗ організму.

Комплексне застосування препаратів кверцетину та кардонату призводить до взаємного потенціювання їх дії, достовірно знижує запальний синдром, утримуючи при цьому антиоксидантний ефект протягом всього періоду спостереження. Запропонована схема лікування суттєво збільшує активну релаксацію та зменшує жорсткісні характеристики міокарда ЛШ, що є найбільш важливим критерієм поліпшення структурно-функціонального стану серця при ССД та СЧВ.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення і нові підходи до вирішення науково-практичного завдання, яке полягало в підвищенні ефективності лікування хронічної серцевої недостатності в хворих на системний червоний вовчак та системну склеродермію шляхом підбору ефективних доз стандартної терапії та розширеного застосування лікарських препаратів кардіопротекторної дії на основі вивчення клініко-патогенетичних особливостей виникнення, перебігу та прогресування цієї патології.

1. Встановлено, що серед вісцеральної патології при ССД та СЧВ провідне місце належить ураженню серця. Прояви кардіальних уражень коливаються від мінімальних, субклінічних до різко виражених. Склеродермічне пошкодження серця проявляється в дифузному склеротичному переродженні міокарда, що призводить до виникнення серцевої недостатності та завершується формуванням ІІІ типу (рестриктивного) діастолічної дисфункції. При СЧВ фіброзне ураження серця виражене в меншій мірі і прогресує дещо повільніше, ніж при ССД, проте більша роль відводиться запальним явищам, імунним механізмам.

2. Хронічна серцева недостатність на фоні ССД та СЧВ виявляється переважно серед жінок у віці (46,47±2,3) років. Співвідношення жінки: чоловіки за розповсюдженістю хвороби в нашому дослідженні склало 7:1. Зі збільшенням віку пацієнтів, тривалості захворювання, зростає відсоток другої клінічної стадії ХСН. Клінічні прояви серцевої недостатності корелюють із активністю запального синдрому і є найбільш виразними при його максимальній гостроті (р<0,05). У ІІ стадії ССД та при підгострому перебігові СЧВ збільшується питома вага хворих із СН ІІА ст.

3. У переважної більшості пацієнтів характерними особливостями структурно-геометричних змін ЛШ є нормальні порожнини з гіпертрофією стінок та збереженою насосною функцією (ФВ>45%). У більшості – 83 (72,17%) хворих при аналізі індивідуальних величин показників встановлені зміни діастолічної функції ЛШ. У 67 (80,72%) пацієнтів виявлений гіпертрофічний тип (тип недостатньої релаксації) ДД, у 12 (14,46%) – псевдонормальний, у 4 (4,82%) – рестриктивний. Розвиток ХСН у хворих на СЧВ та ССД обумовлений закономірною еволюцією спектра трансмітрального кровотоку від нормального типу через гіпертрофічний і псевдонормальний до декомпенсованого (рестриктивного). При формуванні ДД за рестриктивним типом у хворих із ХСН на фоні ураження серця при СЧВ та ССД прослідковується і зниження загальної скорочувальної здатності ЛШ та зменшення ФВ порівняно з аналогічним показником серед загальної кількості хворих на ДЗСТ (p<0,05).

4. Перебіг ХСН при СЧВ і ССД супроводжуються зростанням активності ліпопероксидних реакцій. Встановлено вірогідне зростання середнього рівня МА на 78,09%, а також вірогідне підвищення вмісту ДК у порівнянні з контролем – (1,26±0,23) од Е₂₃₃/мл проти (0,60±0,10) од Е₂₃₃/мл. Найбільш виражені патологічні зміни в системі ПОЛ-АОЗ спостерігаються при високій активності запального процесу, тривалості захворювання більше 6 років, у пізніх стадіях недуги. Антиоксидантні системи організму при ХСН на фоні ССД і СЧВ працюють  із меншою напруженістю, особливо при тривалому перебігові хвороби. У найбільшій мірі виснаження антиоксидантних резервів організму прослідковується при прогресуванні порушень діастолічного наповнення ЛШ від гіпертрофічного до рестриктивного типу (рівень Тф сягає (0,09±0,04) ум. од., активність Цп – (28,39±2,08) ум. од.).

При СЧВ та ССД спостерігається вірогідне зростання продукції ФНП-α, АКА, TФР-1β. Виявлений прямий кореляційний зв’язок між рівнем ФНП-α та ступенем активності запального синдрому (r=+0,75; p<0,01). Підвищений вміст АКА в хворих на СЧВ та ССД корелює з активністю та агресивністю перебігу недуги (r=+0,72; p<0,01). Стабільно висока концентрація TФР-1β у сироватці крові є прогностично несприятливою ознакою, предиктором прогресування ХСН при ДЗСТ, враховуючи сильний прямий кореляційний зв’язок між ним та індексом жорсткості міокарда ЛШ (r=+0,78; p<0,01).

5. Встановлено, що застосування кардонату для лікування ХСН, яка ускладнює перебіг ССД та СЧВ, сприяє зменшенню проявів запалення, підтримує систолічну функцію міокарда ЛШ та поліпшує ДТМК. Приєднання до лікувального комплексу таких хворих препаратів кверцетину потенціює антифлогістичні, імуномодулюючі ефекти терапії, що проявляються в зменшенні пероксидації ліпідів, тривалому та стійкому підвищенні антиоксидантного потенціалу плазми крові, суттєвому зниженні рівнів ФНП-α та АКА. Доведено також протисклеротичні властивості препаратів кверцетину на основі зниження рівня TФР-1β, що призводить до поліпшення процесів релаксації в міокарді, зменшення патологічного колагеноутворення.

6. При перших проявах серцевої патології на фоні ССД та СЧВ доцільним є призначення кардонату, враховуючи його кардіопротекторні властивості, що проявляються в достатній мірі при І клінічній стадії ХСН. При прогресуванні недуги необхідним є використання препаратів кверцетину, що сприяє підвищенню скоротливої здатності та зменшенню проявів ДД ЛШ. Комплексне застосування кардіометаболічних препаратів веде до взаємного потенціювання їх дії, суттєво збільшує активну релаксацію та зменшує жорсткісні характеристики міокарда ЛШ, що є найбільш важливим критерієм поліпшення структурно-функціонального стану серця при ССД та СЧВ.