ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛУЧЕВОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГРУДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ : ДІАГНОСТИКА І ТЕРАПІЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ УСКЛАДНЕНЬ ПРОМЕНЕВОГО ТА КОМБІНОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ

summary

Матеріали і методи дослідження. Під нашим спостереженням перебувала 231 хвора на РГЗ ІІ стадії (в 67 % – ІІА ст.) та ІІ клінічної групи, які лікувались у відділенні променевої патології, онкохірургії, променевої терапії (або в амбулаторних умовах) ДУ “Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України”.

Більшість із них (68 %) склали хворі віком 41–60 років, 52 (31,7 %) – віком понад 60 років та пацієнтки (164 – 71 %) з наявністю супутньої патології ССС. В 54 % осіб пухлина була локалізована справа та у 46 % жінок – зліва. У 31 % осіб гістологічна структура пухлини була представлена помірно диференційованою аденокарциномою, в 22 % – скірозним і у 25 % – часточковим раком.

Основну групу склали 100 хворих на РГЗ з наявністю супутньої патології ССС, у яких оцінювали ефективність лікування серцево-судинних ускладнень ПТ із використанням різних методів уведення медикаментозних вазоактивних препаратів.

Перед проведенням лікування у осіб даної групи були вивчені клініко-гемодинамічні реакції на різні методи введення препаратів (усередину, парентерально, в інгаляціях) в порівнянні (за результатами разових проб).

До групи контролю ввійшли 64 жінки з РГЗ та патологією ССС, які лікування вазоактивними препаратами не отримували.

Групи хворих були рандомізовані за віком, стадією РГЗ, локалізацією пухлини, наявністю чи відсутністю передуючої патології ССС, а також стратифіковані за характером виконуваної ПТ.

У 67 хворих на РГЗ без супутньої патології ССС вивчали характер
серцево-судинних ускладнень ПТ в залежності від локалізації пухлини та її режимів (А, Б, В): в ранній та пізній терміни в порівнянні з вихідним станом.

Методологічна робота проводилася згідно з метою і завданнями дослідження: проаналізовано початковий стан хворих при госпіталізації в клініку. Потім оцінювали клініко-інструментальну реакцію ССС в ранні строки після закінчення курсу ПТ. Наступним етапом роботи було вивчення характеру і вираженості патологічних змін з боку ССС у пізній період після проведеної ПТ. На завершення було оцінено ефективність медикаментозної корекції серцево-судинних ускладнень ПТ (зокрема, з використанням інгаляційного шляху введення препаратів) порівняно з результатами обстеження осіб, котрим лікування не проводили.

Діагнози встановлювали відповідно до Міжнародної класифікації хвороб Х перегляду. Діагностику РГЗ проводили на основі визнаних стандартів (2005): на підставі клінічного, інструментального (УЗД, маммографія, остеосцинтиграфія) та патоморфологічного обстеження. Обстеження на предмет виявлення пухлини грудної залози включало в себе оцінку анамнезу, огляд, пальпацію грудних залоз і регіонарних лімфовузлів,  пункціонну біопсію пухлини та лімфовузлів (під контролем УЗД), цитологічні виділення з соска; вивчення гормонального статусу, гінекологічне дослідження, огляд терапевта, анестезіолога, консиліум хірурга-онколога, радіолога, хіміотерапевта – для уточнення стадії та визначення тактики лікування. Інструментальне обстеження включало проведення мамографії, рентгенографії (на апаратах Tur-1000, Edr-700), остеосцинтиграфії, УЗД внутрішніх органів (за допомогою апаратів SAL-77A, Siemens G-50).

Діагнози хронічної серцевої недостатності (ХСН), артеріальної гіпер-тензії (АГ) та ішемічної хвороби серця встановлювали, керуючись Наказом МОЗ України № N436 від 03.07.2006 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Кардіологія»».

Терапевтичне дослідження включало детальне вивчення стану ССС шляхом аналізу скарг пацієнтів, анамнезу, проведення об’єктивного (в тому числі інструментального) обстеження з урахуванням заключень вузьких спеціалістів.

Біоелектричну активність міокарда та ознаки коронарної недостатності та (чи) порушення серцевого ритму (ПСР) досліджували за даними ЕКГ за допомогою комплексу автоматизованої реєстрації електрокардіограм ЕКГ-100/2.

Стан центральної, мозкової та периферичної гемодинаміки, скорочувальну здатність міокарда оцінювали за допомогою реографії (на апараті P-4-02), Ехо КГ та допплерографії (на ультразвуковій системі «Siemens  G-50»). Водночас проводили загальноприйняті стандартні для хворих клінічні та біохімічні дослідження крові і сечі.

Аналіз токсичності ПТ доповнювали, використовуючи протокол градації токсичних ефектів терапії усіх видів, розроблений Національним інститутом раку США – Common Terminology Criteria for Adverse Evens v. 3.0 (CTCAE), Pablish Date: December 12, 2003, який адаптовано й до градуювання реакцій на ПТ (Пилипенко М.І., Тарасова О.М., 2002).

Якість життя хворих на РГЗ оцінювали за допомогою шкали стану активності ECOG (Easte Cooperative Oncology Group).

Усім хворим виконували радикальну мастектомію за Пейті та ПТ, яку здійснювали згідно з «Протоколами променевої терапії (Протираковий дослідницький Центр Британської Колумбії, Канада, під ред. проф.  М. Пилипенка та проф. Л. Розенфельда. – Харків, 2000) у наступних режимах:

А – п’ятиденний передопераційний курс ПТ великими фракціями 5 разів на тиждень по 5 Гр на грудну залозу та по 4 Гр на регіонарні лімфа-тичні вузли пахвової зони (СОД на грудну залозу 25 Гр, на регіонарні  лімфатичні вузли – 20 Гр) і післяопераційний курс ДГТ на надключичні і парастернальні лімфовузли методом класичного фракціонування по 2 Гр до СОД 40 Гр при метастатичному ураженні лімфатичних вузлів;

Б – ПТ у передопераційному періоді в режимі одноразового опромінювання, в СОД 13 Гр на грудну залозу і 10 Гр на пахвові лімфатичні  вузли; і післяопераційний курс ДГТ у режимі класичного фракціонування на шляху лімфовідтоку в СОД 40 Гр при метастатичному ураженні лімфатичних вузлів;

В – післяопераційний курс ДГТ в режимі класичного фракціонування на парастернальні, над- і підключичні лімфатичні вузли на боці локалізації пухлини за традиційною методикою – по 2 Гр до СОД, на парастернальні – 40 Гр, так само, як і на надпідключичні, і на пахвові – до 40 Гр при метастатичному ураженні лімфатичних вузлів.

Дані відносно дозових навантажень хворим під час ПТ брали з «Карток променевої терапії», які є частиною історії хвороби. Пацієнтки основної і контрольної груп отримували практично однакові променеві навантаження на серце. Дози на серце розраховували за допомогою системи дозиметричного планування «Радграф-2», вони могли досягати 40 ізоГр з опромінюванням до 50 % об’єму серцевого м’яза.

Медикаментозне лікування серцево-судинних ускладнень проводили з огляду на загальновизнані стандарти терапії АГ, ІХС та ХСН та виходячи з результатів динамічного обстеження хворих, комбінуючи застосування препаратів усередину, парентерально та інгаляційно, за 10–14 днів до та впродовж усього курсу ПТ. Пацієнтки з підвищеними цифрами АТ і тахікардією отримували β-адреноблокатори (атенолол або бісопролол, або небіволол). Хворим з порушеннями серцевого ритму (ПСР) (миготливою аритмією чи синусовою тахікардією) на фоні ХСН ІІ–ІІІ ФК призначали серцеві глікозиди (дигоксин), поєднуючи з калійзберігальними сечогінними препаратами. З огляду на подальше променеве навантаження, призначали антагоністи кальцію, наприклад, верапаміл, внутрівенно крапельно один раз на день або всередину – тричі на день (у добовій дозі 60 мг), поєднуючи з інгаляціями даного препарату в дозі 2 мл 0,25 %-вого розчину двічі на день (через 60–90 хвилин після парентерального або внутрішнього введення верапамілу). Хворим на ішемічну хворобу серця (ІХС), з ознаками коронарної недостатності та ХСН додатково здійснювали щоденне введення 0,01 %-вого розчину нітрогліцерину по 0,5 мл 2 рази на день у вигляді інгаляцій.

Застосовували параметричні методи статистичного аналізу вірогідності динаміки середніх величин з використанням коефіцієнта Стьюдента (пакет Statistica 6).

Результати дослідження та їх обговорення. Результати первинного обстеження хворих на РГЗ показали, що супутня патологія була представлена в 56 % хворих на есенціальну АГ, у 16 % – ІХС, в 28 % АГ поєднувалася з ІХС. В 25 % обстежених жінок виявляли такі фактори ризику ССС, як гіперхолестеринемія, у 13 % – куріння (понад 10 років). У 43 % з них в анамнезі були наявними ранні захворювання на ССС у членів сім’ї.

У 74 % осіб спостерігали помірну АГ, у 70 % – її ІІ стадію. У 81 % осіб ІХС супроводжувалась наявністю стабільної стенокардії І–ІІ ФК, у 75 % хворих – ХСН І стадії, в 43 % жінок – ПСР.

Усі жінки з РГЗ потрапляли в клініку зі скаргами на погіршення самопочуття, загальну слабкість, відчуття тривоги і страху. У більшості з них відзначали дратівливість, недосипання. У 72 % жінок спостерігали зайву вагу. В 10 % осіб із патологією ССС і в 21 % хворих без органічної патології ССС виявляли лабораторні ознаки анемії.

У 31 % осіб без кардіологічної патології спостерігали серцебиття, в 43 % – головний біль, у 21 % – болі в зоні грудної клітини за типом кар-діалгій, а в 36 % – задишку при значному фізичному навантаженні. В 73 % осіб відзначали виражену блідість шкірних покривів, в 21,2 % – напружений і в 31 % – неритмічний пульс. Зміни стосовно електричної активності міокарда проявлялися: в 21 % осіб – зниженням вольтажу зубців, в 31 % – ознаками гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, ще в 31 % – наявністю синусової тахікардії, в 16 % – брадикардії. Параметри центральної і внутрісерцевої гемодинаміки не відрізнялись від потрібних величин.

Вихідний стан ССС у пацієнток з супутньою патологією міокарда відповідав їх нозологічній характеристиці. В 12,8 % був зареєстрований стан середньої тяжкості. В більшості пацієнток з АГ АТ підвищувався понад індивідуальну норму, що супроводжувалося головними болями, прискоренням частоти серцевого ритму (СР). У всіх досліджуваних виявляли ознаки діастолічної і в 11 % – систолічної дисфункції міокарда, у більшості з них – на фоні збереженого середнього рівня фракції викиду (ФВ).

У ранньому періоді після проведення ПТ в усіх пацієнток з РГЗ і далі спостерігалося погіршення самопочуття, яке проявлялося у переважної більшості з них загальною слабкістю, пітливістю, головним болями та болями в зоні грудної клітини, задишкою при помірному фізичному на-вантаженні. Описані клінічні прояви спостерігались у середньому на 10–15 % у більшої кількості хворих з локалізацією пухлини справа та після А та Б режимів ПТ. У всіх жінок констатували відносно задовільний загальний стан. У 90 % спостерігали: блідість шкірних покривів, ослаблення тонів серця і пульс слабкого наповнення. Жорстке дихання в легенях та сухі хрипи прослуховувалися на 26 % у більшості пацієнток з правобічною локалізацією пухлини (р < 0,001), а неритмічність пульсу – на 13,8 % у більшості осіб з лівобічною локалізацією пухлини та на 12–15 % у  більшості жінок після Б режиму ПТ. На ЕКГ у великої частини обстежених хворих без суттєвих відмінностей у групах спостерігалася синусова тахікардія. Зниження вольтажу зубців відзначали у 57,1 % обстежених з пухлиною лівої грудної залози (ЛГЗ) та у 40 % осіб з пухлиною правої грудної залози (ПГЗ) (р < 0,05). Саме у 9 % жінок з пухлиною ЛГЗ були зареєстровані ПСР у вигляді екстрасистолії, яка з’являлася на 11 % у  більшої кількості осіб після Б режиму ПТ. Стосовно параметрів цент-ральної гемодинаміки у осіб без попередньої патології ССС в ранньому періоді після ПТ суттєвих змін не було виявлено.

У пацієнток з РГЗ та супутньою ХСН у ранньому періоді після ПТ відзначалося також погіршення загального самопочуття та стану. В 48 % жінок з пухлиною ЛГЗ та у 33 % – з пухлиною ПГЗ (р < 0,05) до наявної стенокардії напруження приєдналася стенокардія спокою. Нестабільна стенокардія спостерігалась у 50 % хворих з пухлиною ЛГЗ та у 22 % осіб з пухлиною ПГЗ, тобто частота зустрічальності стенокардії (напруження, спокою та нестабільної) була статистично більш значущою у хворих з лівобічною локалізацією процесу, порівняно з кількістю осіб з пухлиною правої грудної залози. Це стосувалося і хворих, які отримували Б режим ПТ. У 29 % хворих після В режиму ПТ самопочуття та стан не погіршились. У третини пацієнток з РГЗ спостерігали стан середньої тяжкості, який відзначався наявністю клінічних ознак ХСН як малим, так і великим колом кровообігу, без статистичної різниці залежно від локалізації пухлини. Вираженість ознак лівошлуночкової ХСН в осіб із супутньою кардіологічною патологією на фоні здійснюваного комбінованого лікування статистично значуще відрізнялася від вихідних значень. Так, при госпіталізації хворих у клініку вологі хрипи в нижніх відділах легень прослуховувалися в 28 % осіб, а на фоні проведення ПТ – у 62 % жінок з локалізацією пухлини зліва і у 67 % – з пухлиною правої грудної залози, на 12 % – у імовірної більшості осіб, які отримували А режим ПТ. На ЕКГ у більшості обстежених спостерігали зниження вольтажу зубців, синусову тахікардію, в середньому в 60 % жінок – ознаки систолічного перевантаження міокарда ЛШ без відмінності в групах. Ознаки ішемії міокарда у спокої були зареєстровані у 63 % жінок з пухлиною ЛГЗ та у 33 % осіб з пухлиною ПГЗ (р < 0,05), в 46,1 % жінок після режиму А, в 53,8 % – після режиму Б та у 28,6 % осіб після В режиму ПТ. З боку скоротливої здатності міокарда спостерігалося статистично значуще зниження АТ, прискорення СР і, відповідно до цих змін, деяке зниження ФВ ЛШ, рівною мірою виражене як у разі лівобічної, так і правобічної локалізації пухлинного процесу та після різних режимів ПТ.

У пізньому періоді після ПТ (за 6 місяців) у всіх спостережуваних
пацієнтів самопочуття не поліпшилося. В середньому у 70 % хворих воно залишалося без змін. У 50 % хворих без попередньої ХСН після А режиму та у 38 % осіб після Б режиму ПТ самопочуття погіршилося в порівнянні з відсутністю таких хворих, які отримували В режим ПТ без залежності від локалізації пухлини. У всіх досліджуваних спостерігався задовільний загальний стан. У більшості з них зберігалися: блідість шкірних покривів, ослаблення тонів серця і пульс слабкого наповнення, в переважної більшості осіб після А режиму ПТ. У 27 % осіб з лівобічною локалізацією пухлини зареєстровано напружений та неритмічний пульс, що не було характерним для змін перед лікуванням і в ранній період після проведення ПТ. У 40 % хворих при раці ЛГЗ та в 45 % осіб із правобічною локалізацією процесу виявлено зниження вольтажу зубців ЕКГ. Синусову тахікардію виявлено в 64 % осіб при раці ЛГЗ і в 33 % – ПГЗ. У 27 % була зареєстрована брадикардія, що не відзначалося на попередніх етапах дослідження. У 27 % жінок із локалізацією пухлини зліва в порівнянні з відсутністю таких при пухлині ПГЗ були також зареєстровані й ПСР у вигляді надшлуночкової екстрасистолії. Параметри скорочувальної функції міокарда у даної категорії осіб не відрізнялися від належних величин.

Найвираженіша динаміка в самопочутті хворих спостерігалася в осіб із ХСН. Так, у 50 % хворих з пухлиною ЛГЗ та у 40 % пацієнток з пухлиною ПГЗ виявлено погіршення загального стану, що підтверджувалося загальною слабістю, пітливістю, головними болями та запамороченням, наявністю нападів стенокардії, напруження, посиленням задишки. У 25 % жінок після ПТ до наявної перед лікуванням стенокардії напруження приєдналися стенокардія спокою та периферичні набряки.