ГАСТРОПАТІЯ, АСОЦІЙОВАНА З ПРИЙОМОМ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ, У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ: ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

summary

Матеріал і методи дослідження. Клініко-лабораторні і інструментальні параметри, що характеризують стан слизової оболонки гастродуоденальної зони, вивчені в 159 хворих на РА, серед яких були 111 жінок і 48 чоловіків у віці від 17 до 72 років (середній вік склав 47,6 ± 16,9 року).

Діагноз РА базувався на діагностичних критеріях, запропонованих Американською Колегією Ревматологів (1998 р.), клінічні особливості захворювання встановлювали відповідно до рекомендацій В.М. Коваленко, Н.М. Шуби (2002).

Всі хворі, що ввійшли в дослідження, на тлі лікування антиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, постійно приймали протягом не менш 3 тижнів до моменту обстеження в клініці (у середньому 38,9 ± 14,6 днів) неспецифічні відносно циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) НПЗП – діклофенак натрію або індометацин у добових дозах 100-150 мг. У частині випадків (47 спостережень) з метою гастропротекції хворі до моменту надходження в клініку приймали водночас антагоніст Н₂ рецепторів гістаміну ранітідін у дозі 150 мг 2 рази на добу.

Всім хворим поряд із загальноклінічними дослідженнями крові й сечі проводили езофагогастродуоденоскопію (ЕГДС) з оцінкою кислотоутворюючої функції шлунку методом внутрішньошлункової рН-метрії й у частині випадків (64 спостереження) – морфологічне дослідження слизової оболонки шлунку. В 65 випадках у шлунковому вмісті визначені рівні прозапальних цитокінів фактору некрозу пухлини-α (ФНП-α) і інтерлейкіну-8 (Іл-8).

ЕГДС виконувалася за допомогою гнучкого біопсійного ендофіброскопу ЛОМО ГДБ-ВО-Г-10 (Росія) з керованим дистальним кінцем з використанням надсадки pentax FX 29 (Японія) за загальноприйнятою методикою. Результати ЕГДС оцінювали за критеріями Всесвітньої організації ендоскопії травного тракту відповідно до стандартного протоколу (Маржатка З., 1996). Ступені НПЗП-гастропатії виділяли на підставі рекомендацій M. Frezza et al. (2001). Ендоскопічними критеріями НПЗП-гастропатії I ступеня вважали наявність у гастродуоденальній зоні осередків гіперемії й/або геморагій (петехіальних крововиливів), II ступеня – множинних эрозій і III cтупеня – виразкових дефектів з локалізацією в шлунку або дванадцятипалій кишці.

Кислотоутворююча функція шлунку досліджувалася за допомогою автоматизованого індикатора кислотності шлунку ЭЛТЕС-904 (Росія). Нормоацидний стан кислотності шлунку встановлювався при рН 1,60-2,29, гіперацидний –  при рН менш за 1,60, гіпоацидний – при рН 2,3 і вище (Передерій В.Г., 2005).

Діагностика H. рylori інфекції виконана у всіх пацієнтів РА з ознаками НПЗП-гастропатії: в 30 випадках – за допомогою експрес-тесту, призначеного для швидкої ідентифікації H. рylori на основі уреазної активності біоптату (діагностичний набору MIKRO-LA-TEST: URE-Hp test (Чехія), в 64 пацієнтів – морфологічним методом (мікроскоп «Olimpus BX 40», Японія). При проведенні морфологічного дослідження біоптат ex tempore оброблявся карбофуксіном або фарбником Гімзи, що дозволяє виявляти H. рylori при світловій мікроскопії, а також гематоксиліном-еозіном, за Ван Гізоном для розмежування гладеньком’язових і колагенових волокон; ставилася також PAS-реакція для оцінки слизоутворення. Наявність і ступінь ушкодження епітелію, атрофії залоз, клітинної інфільтрації, а також секреція муцину покрівно-ямочним епітелієм оцінювалася напівкількісно за Сіднейскою системою (Аруин Л.И. и соавт., 1998; Dixon M.F., 1997).

Рівні прозапальних цитокінів ФНП-α і Іл-8 у шлунковому вмісті визначалося імуноферментним методом з використанням тест-систем, адаптованих до визначення цитокінів у шлунковому соку (тест-системи сертифіковані, свідоцтво про держреєстрацію № 3850/2005). Отримані дані порівнювали з аналогічними у контрольній групі (20 здорових осіб, які за віком та статтю суттєво не відрізнялися від хворих на РА).

Після оцінки клініко-лабораторних і інструментальних показників всім хворим на РА з ендоскопічними ознаками НПЗП-гастропатії було рекомендовано відміну НПЗП, і призначення антисекреторної терапії з використанням інгібіторів протонної помпи (ІПП) I покоління (омепразол 40 мг/доб, 49 спостережень або II покоління (пантопразол 40 мг/доб, 45 пацієнтів). Вибір зазначених антисекреторних препаратів здійснювався шляхом рандомізації з використанням генератора випадкових чисел. Тривалість прийому антисекреторної терапії склала не менш 4 тижнів при НПЗП-гастропатії I ступеня й 8 тижнів – при гастропатії II-III ступеня. Результат терапії НПЗП-гастропатії встановлювався як позитивний при загоєнні ерозивно-виразкових дефектів слизової оболонки гастродуоденальної зони. При ерозивно-виразкових ураженнях, резистентних до застосування омепразола, заміняли останній на пантопразол, у зв'язку із чим загальне число результатів антисекреторної терапії перевищило кількість хворих, що брали участь у програмі. Після проведеного лікування всім пацієнтам із НПЗП-гастропатією при необхідності поновлення прийому НПЗП було запропоноване використання ЦОГ-2 селективних препаратів з одночасним прийомом пантопразолу в дозі 40 мг/добу з метою гастропротекції. Контрольну ЕГДС проводили за 3-4 тижні від початку повторного прийому НПЗП, а за появи диспепсії або абдомінального болю – ще раніше. При цьому ефективність вищевказаного профілактичного підходу встановлювали при відсутності ознак гастропатії або ускладнень (кровотечі, перфорації).

Для встановлення факторів, що визначають розвиток НПЗП-гастропатії у хворих на РА, використовувався аналіз за допомогою критерію χ² Пірсона; а також множинний логістичний регресійний аналіз із покроковою регресією з підрахунком ступенів ризику (OR – odds ratio) і довірчих інтервалів (CI – confidence intervals). Рівні р < 0,05 вважали значущими. У якості перемінних використовували крім віку й статі пацієнтів – фонові клініко-лабораторні характеристики РА.

З метою виявлення факторів, що асоціюються з незадовільним результатом антисекреторної терапії НПЗП-гастропатії, застосовувався метод побудови багатофакторної моделі. При побудові моделі всі аналізовані випадки з використанням генератора випадкових чисел були розділені на навчальну множину, на якій розраховувалися параметри моделі (49 випадків), і тестову, котра містила нові дані і використовувалася для перевірки прогностичної здатності моделі (30 випадків). Побудова, оптимізація моделі й наступний її аналіз проводилися в пакеті STATISTIKA Neural Networks (Statsoft, 1999) системи статистичного аналізу «Medstat» (Лях Ю.Е., 2006).

Результати дослідження та їх обговорення. Ендоскопічні ознаки НПЗП-гастропатії виявлені в 94 (59,1 %) хворих на РА, з них зміни в гастродуоденальній зоні в 24,5 % спостережень були представлені тільки осередками гіперемії й геморагіями, в 39,4 % спостережень – множинними ерозивними ураженнями і наявністю виразкових дефектів з локалізацією останніх в шлунку і дванадцятипалій кишці у 23,4 % і 12,8 % хворих відповідно (в 6,4 % випадків мала місце поєднана локалізація виразок). Безсимптомний перебіг визначався у 38,3 % хворих, диспепсія спостерігалася в 32,6 % хворих, абдомінальний біль – в 28,7 % випадків. В 91,5 % хворих з ендоскопічними ознаками НПЗП-гастропатії констатовано збережену функцію кислотоутворення, Н. pylori інфекція виявлена в 53,2 % осіб.

Нами не виявлено значущих розходжень за статтю, віком, характером перебігу РА, серологічним його варіантом між групами хворих на РА з наявністю НПЗП-гастропатії й без такої. Разом з тим, серед осіб із НПЗП-гастропатією була вищою питома вага хворих із тривалістю захворювання більше 5 років, помірною та високою активністю РА на момент обстеження в клініці, а також тих, що використовували індометацин.

Припускаючи складний генез розвитку ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки шлунку й дванадцятипалої кишки у хворих, що приймають НПЗП, у цілому й при РА зокрема, ми знайшли важливим вивчити у хворих на РА вміст у шлунковому соку цитокінів ФНП-α і Іл-8, які певною мірою вважаються маркерами порушень у системі, що регулює розвиток гострих неспецифічних запальних реакцій у відповідь на ушкодження антигенного характеру зі здатністю до індукції персистуючих хронічних імунообумовлених патологічних процесів (Барановский А. Ю. и соавт., 2001; Кондрашина Э. А. и соавт., 2002; Li A. et al., 2003; Suzuki Т. et al., 2004).

Рівні ФНП-α і Іл-8 у шлунковому соку визначені в 65 хворих на РА (як з наявністю ендоскопічних ознак гастропатії, так і без такої). Отримані дані порівнювали з аналогічними в контрольній групі, яку сформували здорові добровольці (20 осіб), що за статтю й віком істотно не відрізнялися від обстежених хворих на РА.