Request a thesis ОСОБЛИВОСТІ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ КАНДИДОЗУ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ПОРОЖНИНИ РОТА У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ ТИПУ 1

У клінічних дослідженнях взяли участь 101 хворий на цукровий діабет (ЦД) типу 1 віком від 18 до 40 років, що знаходились на диспансерному обліку та стаціонарному лікуванні в ендокринологічному відділенні 2-ї міської клінічної лікарні м. Полтави, та 37 практично здорових людей аналогічного віку, які склали контрольну групу. Усім хворим на ЦД типу 1 лікарем-ендокринологом було проведене комплексне обстеження та відповідне лікування.

Під час обстеження у всіх хворих особливо ретельно збирали скарги та анамнез захворювання і з’ясовували причини, що сприяють розвитку дисбіозу та кандидозу слизової оболонки порожнини рота (СОПР), уточнювали давність захворювання або час появи його перших ознак, характер перебігу захворювання, лікування, що проводилось раніше та його ефективність.

Об’єктивне обстеження у хворих на ЦД включало: огляд шкіри обличчя, червоної облямівки губ, кутів рота та СОПР з визначенням їх кольору, вологості, консистенції, наявності патологічних елементів ураження.

Під час огляду порожнини рота виявляли місцеві подразнюючі фактори: аномалії прикусу та окремих зубів, наявність знімних та незнімних протезів, ортодонтичних апаратів, наявність м’яких та твердих над- та під’ясенних зубних відкладень.

Гігієнічний стан порожнини рота оцінювали за спрощеним гігієнічним індексом (ГІ) Гріна-Вермільона (1964).

Забір нестимульванної та стимульованої ротової рідини у хворих проводили вранці, натщесерце, до ін’єкції інсуліну для визначення швидкості салівації та проведення подальших біохімічних досліджень (А.П. Левицький та співавт., 1995).

Мікробіологічні дослідження проводили за допомогою мікроскопу „Біолам”.

З метою визначення наявності в ротовій порожнині у хворих грибів роду Candida та іншої мікрофлори готували мікропрепарати, які отримували шляхом зішкрябування з СОПР, та забарвлювали за Грамом або Романовським-Гимза (Ю.С. Кривошеїн, 1986).

Бактеріологічні дослідження використовували для виділення та кількісного підрахунку грибів роду Candida з використанням щільного поживного середовища Сабуро. Режим культивування проводили протягом 48 годин при температурі 28⁰С.

Визначення чутливості грибів роду Candida проводили за методом дисків (М.О. Биргер, 1998).

Біохімічні дослідження ротової рідини включали визначення малонового діальдегіду (МДА) за методом І.Д. Стальної та Т.Г. Горішвілі (1977), активності каталази за методом М.А. Королюк (1988), загальної протеолітичної активності (ЗПА) за козеїнолітичним методом Кунітца в модифікації Р.Д. Барабаша і А.П. Левицького (1973). Активність лізоциму визначали бактеріолітичним методом (Gorin et al., 1971) в модифікації А.П. Левицького (1974) по швидкості просвітлення суспензії Micrococcus lysodekticus, активність уреази за методикою Л.М. Гаврилової та І.Т. Сегень з реактивом Несслера (1996).

Ступінь дисбіозу (СД) порожнини рота визначали ферментативним методом за А.П. Левицьким та співавт. (2006), заснованому на визначені співвідношення відносних активностей уреази та лізоциму.

В нормі у здорових осіб коефіцієнт СД дорівнював 1,0. При порушенні мікробіоценозу порожнини рота цей показник збільшувався паралельно із збільшенням СД. За даними А.П. Левицького та співавт. (2007) показник від 1,0 до 3,0 відповідав субклінічній компенсованій формі дисбіозу порожнини рота у хворих, від 3,0 до 8,0 – клінічній субкомпенсованій формі і від 8,0 до 20,0 – клінічній декомпенсований формі СД порожнини рота.

Лікування хворих із кандидозним стоматитом на тлі цукрового діабету типу 1 (основна група) приводилось за схемою: внутрішньо „Флюконазол” по 1 капсулі в дозі 100 мг 1 раз на добу впродовж 7-14 днів; „Кларитин” по 1 таблетці 1 раз на добу протягом 10 днів; „Іммунал” по 20 крапель 3 рази на добу впродовж 14 днів; синбіотик „Бактулін” по 3 таблетки на добу протягом 20 днів, утримуючи в порожнині рота до повного розсмоктування; вітаміно-мінеральний комплекс „Алфавіт-Діабет” по 1 таблетці 3 рази на добу впродовж місяця.

Місцеве лікування включало в себе аплікації „Мірамістинової мазі” 1-3 рази на добу протягом тижня та полоскання порожнини рота лікувально-профілактичним зубним еліксиром „Лізомукоїд”(розведеним у 5 разів) після прийому їжі 4-5 разів на добу.

В групі порівняння хворим проводилось лікування кандидозного стоматиту на тлі цукрового діабету типу 1 за традиційною схемою (Н.В. Грачова, 1999).

Профілактика рецидивів кандидозного стоматиту у хворих на тлі цукрового діабету типу 1 основної групи приводилось за схемою: внутрішньо синбіотик „Бактулін” по 3 таблетки на добу впродовж 3 тижнів, утримуючи в порожнині рота до повного розсмоктування, та полоскання порожнини рота 4-5 разів на день розведеним в 5 разів лікувально-профілактичним еліксиром „Лізомукоїд” через 2 та 5 місяців після проведеного курсу лікування для попередження виникнення рецидивів захворювання.

Статистичну обробку результатів проводили методом варіаційної статистики з використанням t – критерію Стьюдента (В.О. Зюзін, 1996).

__________________

Висловлюємо щиру вдячність член-кор. ААН України, д.б.н., професору А.П. Левицькому за консультативну, методичну та практичну допомогу на етапах виконання дисертаційної роботи.

Результати досліджень та їх обговорення. Як показали результати досліджень, кандидозний стоматит діагностовано у 48 (47,5±3,7%) хворих на ЦД типу 1, причому частота виявлення кандидозу СОПР у чоловіків та жінок суттєво не відрізнялась (p>0,05) і була відповідно 41,7±11% та 58,3±9,3% випадків.

У хворих з тривалістю ЦД до 5 років частота виникнення кандидозного стоматиту становила 16,7%, від 5 до 10 років – 37,5%, більше 10 років – 45,8% випадків.

Після ретельного обстеження гострий перебіг кандидозу СОПР зустрічався у 14 (29,1±12,1%) хворих, хронічний – у 34 (70,9±7,7%) хворих. При гострому перебігу кандидозного стоматиту у хворих частіше спостерігалась атрофічна форма (18,7±12,1% випадків), при хронічному – гіперпластична форма (41,6±10,1% випадків). Найбільш часто у хворих на ЦД типу 1 кандидоз СОПР зустрічався у вигляді глоситу (64,5±8,5%) та стоматиту (12,5±12,2%), рідше у вигляді палатиніту (6,3±13,1%) та хейліту (2,1±12,9%), що співпадає з дослідженнями інших авторів і пояснюється анатомо-фізіологічними особливостями будови СОПР (Л.О. Димніч, 2002).

Під час стоматологічного огляду хворих на ЦД нами було виявлено, що інтенсивність карієсу за показником КПВ у хворих з кандидозним стоматитом на тлі ЦД типу 1 та у хворих з ЦД без проявів кандидозу суттєво між собою не відрізнялась і становила відповідно 10,3±0,7 та 9,7±0,5 (p>0,05), що свідчило про його високу інтенсивність, але була в 2,3 рази вищою у порівнянні з контрольною групою практично здорових осіб аналогічного віку (4,5±0,7; p <0,001).

Серед обстежених з кандидозним стоматитом на тлі ЦД типу 1 ГІ за Гріном-Вермільоном становив 2,02±0,06 балів, що свідчило про незадовільний стан гігієни порожнини рота. У хворих на ЦД без кандидозного стоматиту ГІ дорівнював 1,59±0,06 балів (задовільний стан гігієни), а у контрольній групі ГІ за Гріном-Вермільоном був 0,57±0,06 балів, що можна розцінювати як хороший гігієнічній стан ротової порожнини.

Аналізуючи результати проведених нами досліджень, слід зазначити, що ГІ за Гріном-Вермільоном у хворих з кандидозним стоматитом на тлі ЦД типу 1 був у 3,4 рази вищий, ніж у контрольній групі (p<0,001) і у 1,2 вищий, ніж у хворих з ЦД без кандидозного стоматиту (p<0,001). Це свідчило про незадовільний стан гігієни порожнини рота у хворих на ЦД типу 1, особливо у хворих з кандидозним стоматитом.

Оцінка гігієнічного стану порожнини рота у хворих співпадала з зібраними нами анамнестичними даними. Зокрема, регулярно за порожниною рота доглядали 24 хворих (23,8±8,6%) на ЦД типу 1, нерегулярно – 47 хворих (46,4±7,2%) і майже не доглядали – 30 хворих (29,8±8,3%). Серед здорових осіб без фонової патології регулярно слідкували за порожниною рота 15 осіб (44,1±12,8%), нерегулярно – 14 (41,2±13,1%), майже не доглядали 5 пацієнтів (14,7±15,8%).

Швидкість секреції нестимульованої та стимульованої ротової рідини у хворих на ЦД типу 1 майже у 2 рази нижча, ніж у здорових осіб без фонової патології. Причому, слід зазначити, що у хворих на ЦД типу 1 з кандидозом слизової оболонки порожнини рота вона була знижена найбільше і дорівнювала відповідно 0,32±0,01 мл/хв. та 0,94±0,07 мл/хв. (p<0,001).

Саме у хворих цієї групи під час огляду були найбільш виражені клінічні ознаки ксеростомії СОПР, а саме: відчуття сухості, печії, болю в порожнині рота під час прийому їжі. Вони постійно мали потребу до змочування ротової порожнини водою.

Аналіз результатів мікроскопічних досліджень показав, що найбільш часто зустрічались наступні види грибів роду Candida: Candida albicans виділені у 35 хворих (72,9±7,5%), Candida tropicalis – у 10 хворих (20,8±12,8%) та Candida krusei – у 3 хворих (6,3±3,3%).

У посівах патологічного матеріалу кількість КУО грибів роду Candida до лікування коливалась в межах 2169,2±143,7 КУО на 1 тампон, а у здорових осіб без фонової патології ці показники не перевищували 40,2±6,6 КУО на 1 тампон (p<0,001).

Визначення чутливості грибів роду Candida у хворих з кандидозним стоматитом на тлі ЦД типу 1 до антимікотиків показало, що найбільш активними протигрибковими препарати є „Флюконазол” – 94,1±5,8% випадків та „Мірамістинова мазь” – 82,3±10,2%; менш активними були „Орунгал – 76,4±11,7%”, „Клотримазол” – 70,5±13,1% та „Хлоргексидину біглюконат” – 64,7±14,4%; практично неефективним або слабо ефективним був полієновий антибіотик – „Ністатин” – у 29,4±20,3% випадків.

У хворих на кандидозний стоматит на тлі ЦД типу 1 відзначалось збільшення вмісту МДА у 1,5 рази (0,44±0,04 мкмоль/л проти 0,29±0,02 мкмоль/л в контрольній групі; p<0,001) та зменшення в ротовій рідині рівня ферменту антиоксидантного захисту – каталази у 2 рази (0,13±0,02 мкат/л проти 0,26±0,02 мкат/л в контрольній групі; p<0,001), що свідчило про порушення фізіологічних компенсаторних механізмів регулювання рівня прооксидантно-антиоксидантного захисту у хворих.

Причому, активація процесів перекисного окиснення ліпідів, яка призводить до порушення будови клітинних мембран та міжклітинного матриксу, провокувала посилення ЗПА ротової рідини у хворих на ЦД.

Так, ЗПА ротової рідини у хворих з кандидозним стоматитам на тлі ЦД типу 1 посилювалась у 4 рази (16,95±1,43 нкат/л проти 4,11±0,52 нкат/л в контрольній групі; p<0,001).

Результати проведених досліджень показали, що активність лізоциму в ротовій рідині у хворих на кандидозний стоматит на тлі ЦД типу 1 до лікування знижувалась у 2,6 рази (23±3 од./л проти 61±6 од./л в контрольній групі; p<0,001).

Причому, ослаблення стану неспецифічного захисту порожнини рота у хворих з кандидозом СОПР на тлі ЦД типу корелювала зі збільшенням активності уреази – ферменту, що відображає рівень загального мікробного обсіменіння порожнини рота. Так, активність уреази в ротовій рідині у хворих на кандидозний стоматит та ЦД до лікування збільшилась в 2,5 рази (7,23±0,4 мкмоль/хв.·л проти 2,83±0,1 мкмоль/хв.·л в контрольній групі; p<0,001).

Враховуючи виникаючі в організмі у хворих на ЦД метаболічні та імунологічні порушення, ми дослідили у них рівень СД в порожнині рота ферментативним методом, що заснований на розрахунку співвідношення відносних показників активності уреази та лізоциму.

Так, згідно наших досліджень, у хворих з кандидозним стоматитом на тлі ЦД типу 1 до лікування СД порожнини був у 6 разів вищий, ніж у здорових осіб без фонової патології (6,71±0,8 проти 1,0 в контрольній групі; p<0,001), що відноситься до клінічної субкомпенсованної форми дисбіозу.

Отже, кандидозний стоматит у хворих на ЦД протікає на тлі вираженого дисбіозу порожнини рота, який проявляється збільшенням активності уреази та зменшенням активності лізоциму в ротовій рідині у хворих.

Отримані нами результати клінічних, мікробіологічних та біохімічних методів дослідження дозволили нам розробити спосіб лікування кандидозу СОПР у хворих на ЦД типу 1, що включає комплекс медикаментозних засобів протигрибкової, антиоксидантної, протизапальної та імунобіологічної дії.

Безпосередній, позитивний результат лікування у хворих основної групи отриманий у 92±2,9% випадків, а у хворих груп порівняння – у 69,6±11,4% випадків.

Крім того, комплексне лікування за запропонованою нами схемою дозволило скоротити терміни лікування у хворих в 1,27 разів. Так, якщо в основній групі хворих лікування здійснювалось протягом 12,56±0,2 днів, то в групі порівняння – 15,95±0,2 днів.

Комплексне лікування позитивно також впливало на клінічний стан хворих. Так, у хворих зникали неприємні суб’єктивні відчуття сухості, печії в порожнині рота. Під час об’єктивного огляду хворих в порожнині рота зменшувалась гіперемія, наліт, нормалізувався загальний стан організму.

Відзначалась також сприятлива динаміка у хворих і з боку параклінічних показників: покращився ГІ порожнини рота, нормалізувалась швидкість секреції нестимульованої та стимульованої ротової рідини.

У хворих основної групи після проведеного лікування вже через 1 місяць ГІ за Гріном-Вермільоном зменшився в 4 рази (0,42±0,05 балів проти 2,04±0,05 балів до лікування; p₁<0,01) і залишався на одному рівні протягом 3 та 6 місяців, причому був значно кращим, ніж у хворих групи порівняння, у якій цей показник через 1 місяць зменшився лише в 3 рази (0,54±0,06 балів проти 2,1±0,05 балів до лікування; p₁<0,01).

Проведений нами курс лікування в основній групі дозволив через 1 місяць практично нормалізувати швидкість нестимульованої та стимульованої салівації у хворих з кандидозним стоматитам на тлі ЦД типу 1 до показників рівня салівації групи здорових осіб без фонової патології.

Зокрема, після проведеного лікування через 1 місяць у хворих основної групи швидкість нестимульованної ротової рідини збільшилась у 2,2 рази (0,79±0,07 мл/хв. проти 0,35±0,05 мл/хв. до лікування; p₁<0,01), а у хворих в групі порівняння – мала лише позитивну тенденцію до відновлення (0,50±0,05 мл/хв. проти 0,36±0,05 мл/хв. до лікування; p₁>0,05). Через 3 та 6 місяців швидкість секреції нестимульованної ротової рідини в основній групі була навіть кращою, ніж у практично здорових осіб.

У той же час у хворих групи порівняння швидкість секреції нестимульованої ротової рідини остаточно нормалізувалась лише через 6 місяців (0,64±0,05 мл/хв. у порівнянні з 0,36±0,05 мл/хв. до лікування; p₁<0,05).

Швидкість стимульованої салівації у хворих основної групи з кандидозним стоматитом на тлі ЦД типу 1 через 1 місяць після лікування також була вищою (1,43±0,09 мл/хв. проти 0,92±0,07 мл/хв. до лікування; p₁<0,001), ніж у хворих групи порівняння (1,02±0,10 мл/хв. проти 0,94±0,07 мл/хв. до лікування; при p₁>0,1).

У зв’язку з появою частих рецидивів кандидозного стоматиту після проведеного лікування, ми призначали повторно хворим на ЦД типу 1 імунобіологічні засоби „Бактулін” та „Лізомукоїд” через 2 та 5 місяців .

Після протирецидивного лікування із застосуванням імунобіологічних засобів через 3 місяці у хворих основної групи швидкість стимульованої секреції ротової рідини збільшилась у 1,6 рази (1,55±0,10 мл/хв. проти 0,92±0,07 мл/хв. до лікування; p₁<0,001), а через 6 місяців – у 1,8 рази (1,69±0,11 мл/хв.; p₁<0,001) і наближалась до швидкості стимульованої секреції ротової рідини здорових осіб.

У хворих групи порівняння через 3 місяці швидкість стимульованої секреції ротової рідини майже не змінилась (1,18±0,11 мл/хв. проти 0,94±0,07 мл/хв. до лікування; p₁>0,05) і збільшилась лише через 6 місяців (1,23±0,12 мл/хв.; p₁<0,05), проте ці показники не досягали рівня швидкості секреції стимульованої ротової рідини здорових осіб (1,75±0,12 мл/хв.).

Отже, запропонований нами спосіб лікування вже через 1 місяць дозволяє у хворих на кандидозний стоматит на тлі ЦД типу 1 нормалізувати рівень секреторної активності слинних залоз.

Бактеріологічне дослідження порожнини рота у хворих обох груп через 2 тижні після лікування свідчило про суттєве зменшення ступеня обсіменіння порожнини рота грибами роду Candida.

Проте, кількість КУО грибів роду Candida на 1 стерильний тампон у хворих залишалась вищою 100 КУО, що могло, на нашу думку, в майбутньому викликати рецидив кандидозного стоматиту .

Тому, з метою закріплення результатів лікування та попередження рецидивів кандидозу СОПР, хворим основної групи повторно через 2 та 5 місяців призначали „Бактулін” та „Лізомукоїд, а хворих групи порівняння – „Лактобактерин” та „Лісобакт”.

Через 6 місяців у хворих основної групи кількість КУО грибів роду Candida на 1 тампон в порожнині рота зменшилась до 74,1±3,6 КУО проти 2140,8±133,9 КУО до лікування (p₁<0,001), а у хворих групи порівняння – до 206,1±14,9 КУО проти 2196,6±156,9 КУО до лікування (p₁<0,001), тобто була вищою, ніж у хворих основної групи і перевищувала 100 КУО.

Динаміка змін біохімічних показників ротової рідини основної групи та групи порівняння наведені в таблиці.

Об’єктивним критерієм зниженням рівня перекисного окиснення ліпідів в обох групах у хворих з ЦД типу 1 після лікування кандидозу є зниження рівня МДА в ротовій рідині. Так, у хворих основної групи рівень МДА через 1 та 3 місяці мав позитивну тенденцію до зниження.

Через 1 місяць після запропонованого нами способу лікування кандидозного стоматиту у хворих на ЦД типу 1 вміст МДА в ротовій рідині знизився до 0,35±0,04 мкмоль/л проти 0,43±0,04 мкмоль/л до лікування (p₁>0,05), а через 3 місяці – до 0,36±0,05 мкмоль/л (p₁>0,05). Проте остаточно цей показник нормалізувався лише через 6 місяців (0,30±0,03 мкмоль/л, p₁<0,05).