ПЛАЦЕНТАРНА НЕДОСТАТНІСТЬ І ЇЇ КОРЕКЦІЯ У ВАГІТНИХ ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ : Плацентарная недостаточность И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ У БЕРЕМЕННЫХ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

summary

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 90 вагітних жінок, в тому числі 70 хворих на ЦД (основна група) і 20 – здорових жінок без ПН (контрольна група). Для перевірки припущення, що, при цукровому діабеті проявом декомпенсованої плацентарної недостатності є формування мікросомального типу плода, всіх обстежених вагітних розділи на дві групи, 1 група – 11 жінок, у яких пізніше діагностовано мікросомальний тип розвитку плода, 2 група – 58  жінок з проявами макросомального типу розвитку плода.

Проведений клініко-статистичний аналіз частоти плацентарної недостатності та особливостей перебігу основного захворювання, вагітності, пологів, стану плода і новонародженого при цукровому діабеті у матері за даними 111 історій пологів пологового відділення ОКЛ м.Львова за 10 років.

Ефективність комплексу лікувально-профілактичних заходів вивчена у 40 вагітних, хворих на ЦД, з первинною плацентарною недостатністю та високим ризиком розвитку мікросомії. З них 20 жінкам (основна група) спеціалізована медична допомога надавалась відповідно до удосконаленої системи заходів. Групу порівняння склали 20 хворих, яких лікували згідно з Протоколом "Ведення вагітності у хворих на передгестаційний цукровий діабет" (Наказ МОЗ № 582 від 15.12.2003). При розподілі жінок на групи використано принцип рандомізації.

Вміст естріолу і прогестерону в крові вивчався імуноферментним методом за допомогою наборів фірми “Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається.

Радіоімунологічний аналіз вмісту плацентарного лактогену  в крові проведений за допомогою наборів Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j.

Вміст альфа-фетопротеїну (АФП) в крові жінок вивчався в медичній лабораторії «Синево Україна» на апараті Cobas 6000 (Roshe Diagnostics) з використанням оригінальних реактивів Roche Diagnostics (Німечина).

Для визначення стану системи простаноідів вивчали вміст простацикліну та тромбоксану. У зв'язку з тим, що простациклін (ПГІ₂) та тромбоксан А₂ є дуже нестійкими сполуками, які швидко перетворюються у більш стабільні речовини 6-Кето-ПГF1α та тромбоксан В₂ (Т_хВ₂), рівні саме цих речовин і досліджувались шляхом імуноферментного аналізу за допомогою наборів фірми “Amеrsham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається.

Для оцінки ендотеліальної функції оцінювали вміст в крові жінок оксиду азоту та ендотеліну-1.  Вміст нітратів та нітритів визначався за методом Гриса (Lyall F. і співавт., 1995). Рівень ендотеліну-1 (Ет-1) в крові визначали імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Endothelin-1 ELISA system (code RPN 228) виробництва “Amеrsham Pharmacia Biotech” (Великобританія).

Для оцінки стану плода записували кардіотокограму, викорис­товуючи при цьому кардіомонітор фірми "Biomedica" (Італія). З метою інтерпретації кардіотокограм використовувалась бальна система оцінки Fisher W.M. (1976).

Стан плода оцінювали за його біофізичним профілем (БПП) за A.M.Vintzileos і співавт. (1987).

Методом допплерографії визначали стан матково-плацентарного і плодового кровотоку. Ультразвукове і допплерометричне дослідження здійснювали за допомогою апарату "Aloka SSD-2000", який  оснащено блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового допплеровського картирування. Для оцінки кривих швидкості кровотоку в маткових артеріях, артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода вираховували індекс резистентності (ІР) і пульсаційний індекс (ПІ).

Стан новонароджених оцінювали за шкалою Апгар, а також за показниками фізичного розвитку і перебігу неонатального періоду.

Проведено патоморфологічні дослідження 38 плацент, з них 28 плацент жінок з ЦД та плацентарною недостатністю (основна група), 10 плацент соматично здорових жінок склали контрольну групу. При патоморфологічному дослідженні плацент використано органометричні, макроскопічні та загальногістологічні методи. Проведено  електронномікроскопічне дослідження плацентарного бар'єру у 28 вагітних,  хворих  на ЦД, з урахуванням ступеня тяжкості захворювання: 4 плаценти від жінок з ЦД легкого ступеня, 11 – середнього ступеня та 13 – тяжкого ступеня.  Застосовано також імуногістохімічні методи -  непрямий стрептавідин - пероксидазний метод виявлення експресії проліферативно-клітинно-нуклеарного антигену (PCNA). Розповсюдженість та інтенсивність реакції оцінювали напівкількісним методом в балах, від 0 до 3 балів.

Статистичну обробку матеріалу проводили з використанням стандартних і спеціалізованих програм методами, прийнятими в біології і медицині        (С.Н.Лапач та співавт., 2000). Враховуючи невідповідність розподілів досліджуваних числових параметрів нормальному закону (Гауса), використовували непараметричні методи математичної статистики, зокрема перцентильний підхід.

Результати досліджень та їх обговорення.

Проведений клініко-статистичний аналіз частоти плацентарної недостатності при цукровому діабеті у жінки за даними 111 історій пологів пологового відділення ОКЛ м.Львова за 10 років показав, що протягом всього періоду спостереження зберігається незмінно високою частота ПН, яка коливалась від 50,0 до 90,0 % і в середньому за 10  років  склала 72,1 %.

Для визначення факторів ризику та ролі ПН у порушенні перебігу вагітності, пологів та стану новонародженого при цукровому діабеті у жінки подальший клініко-статистичний аналіз проведено по групам жінок з проявами ПН (80 жінок) та без (31 жінка).

У групі з ПН дещо менший відсоток жінок віком до 20 років (7,5 проти 12,9 %), 2 (2,5 %) жінки цієї групи біли старші за 40 років, тоді як у групі без цього ускладнення  жінок такого віку не було. Серед жінок з ПН було достовірно більше повторновагітних (61,3  проти 38,7 %, р < 0,05). Акушерсько-гінекологічний анамнез  був обтяженим у 48 (60,0 %) жінок з ПН проти 13 (41,9 %) – без ПН (р < 0,05).

Тяжкий ступінь ЦД відмічено у 83,5 % проти 58,1 % жінок без ПН           (р < 0,05), декомпенсація  ЦД – у 35,0 проти 19,4 % відповідно (р < 0,05), тривалість діабету більше 10 років – у половини жінок з ПН проти 19,4 % без                    (р < 0,05). Цьому відповідала і суттєво вища частота ускладнень діабету               (р < 0,05).

 Вагітність при наявності плацентарної недостатності супроводжувалась суттєво вищою частотою ускладнень. Так, відмічена в три рази вища частота маловоддя (11,3 проти 3,2 %,  р < 0,05) та прееклампсії (73,8 проти 29,0 %,          р < 0,05). Суттєво вищою була також частота загрози переривання вагітності (70,0 проти 41,9 %, р < 0,05) та дистресу плода (75,0 проти 48,4 %, р < 0,05).

Дуже важливо підкреслити той факт, що у жінок без плацентарної недостатності не спостерігалось жодного випадку перинатальної смертності, тоді як при цьому ускладненні вагітності стався 1 (1,25 %) пізній викидень,         7 (8,75 %) випадків антенатальної загибелі плода, 2 (2,5 %) – інтранатальної і         3 (3,75 %) дитини загинули в ранньому неонатальному періоді.

Тобто, при плацентарній недостатності у жінок, хворих на ЦД, перинатальна смертність склала 162,5 ‰ (антенатальна – 87,5 ‰, інтранатальна – 25,0 ‰, неонатальна – 37,5 ‰). Найбільшу питому вагу у структурі перинатальної смертності складає антенатальна смертність (58,3 %), що вказує на те, що резервом зниження перинатальної смертності при цукровому діабеті є підвищення ефективності лікування плацентарної недостатності.

Ускладнений перебіг вагітності негативно позначився на стані дітей при народженні. Суттєво більше дітей від матерів з ПН народилось в стані асфіксії різного ступеня тяжкості (81,3 проти 61,3 %, р < 0,05), при цьому у стані тяжкої асфіксії було в 2 рази більше новонароджених.  Ознаки мікросомії у дітей достовірно частіше зустрічались при ПН у матері (39,4 проти 9,7 %, р < 0,05). 

Отже, факторами ризику розвитку ПН при цукровому діабеті у жінки можна вважати повторні вагітності (61,3  проти 38,7 % без ПН, р < 0,05), обтяжений акушерсько-гінекологічний анамнез  (60,0 проти 41,9 %, р < 0,05),  тяжкий ступінь основного захворювання (83,5 проти 58,1 %, р < 0,05), декомпенсація  ЦД (35,0 проти 19,4 %, р < 0,05), тривалість діабету більше 10 років (50,0 проти 19,4 %, р < 0,05),  наявність ускладнень діабету: ангіопатія сітківки, нейропатія, нефропатія (77,5 проти 45,2 %, р < 0,05).

При патоморфологічному дослідженні плацент виявлено ряд структурних особливостей, вираженість яких залежала від ступеня тяжкості та стадії компенсації ЦД. Макроскопічно  маса більшості плацент була збільшена за рахунок повнокров'я судин та набряку в стромі ворсин і збільшення кількості ішемічних інфарктів, що гістологічно відповідає некрозам епітелію ворсин з крововиливами в міжворсинчастий простір. Мікроскопічно, поряд із гострим порушенням кровообігу вогнищевого характеру, у вигляді крововиливів по поверхні децидуальної оболонки та під нею, під хоріонічну оболонку, а також  крововиливи в міжворсинчастий простір, спостерігається відставання у формуванні ворсинчастого хоріона у вигляді варіантів незрілості за типом проміжних диференційованих ворсин, хаотично склерозованих ворсин та дисоційованого розвитку котиледонів, що призвело до скорочення дифузної поверхні ворсинчастого хоріону, площі синцитіотрофобласта і обсягу міжворсинчастого простору і сприяло виникненню хронічної плацентарної недостатності. 

У плацентах від жінок з фізіологічним перебігом вагітності, у ІІІ триместрі, при імуногістохімічному дослідженні на РСNА, відмічалася слабо виражена та помірна експресія (1 – 2 бали) в ядрах синцитіотрофобласту ворсин різного калібру та клітин строми ворсин. Розповсюдженість реакції – 1 бал.

У 78,6 % плацент жінок з цукровим діабетом відмічаються більш виразні проліферативні процеси, як в синцитії, фібробластах строми ворсин, так і в ендотелії судин, що підтверджується виразною та помірною експресією PCNA (2-3 бали) в ядрах клітин строми, синцитію і ендотелію судин. Розповсюдженість реакції від 2 до 3 балів.

 Таким чином, на фоні виявлених змін в структурах плацентарного бар'єру відмічається високий ступінь експресії та розповсюдженості PCNA, в ядрах епітелію, клітин строми та ендотелію судин, що свідчить про порушення процесів регенерації. Більш виражена проліферативна активність у стромі та епітелії судин, і менше – у ендотелії  фетальних судин можливо свідчить про недостатність компенсаторно-адаптивних процесів в ендотелії і є однією з патологічних ланок порушення стану і розвитку плода, формування мікросомії.

Для перевірки припущення, що при ЦД проявом декомпенсованої плацентарної недостатності є формування мікросомального типу плода, окремо виділено групу жінок, у яких пізніше діагностовано мікросомальний тип розвитку плода.

Дослідження рівню в крові вагітної основних плацентарних гормонів в динаміці вагітності виявили порушення функціональної активності фетоплацентарного комплексу при мікросомії плода.

У цих жінок протягом вагітності не спостерігалось стабільного росту плацентарного лактогену, характерного для здорових жінок та жінок 2 групи, що вказує на дисфункцію плацентарного комплексу. У тих жінок, у яких відбулась антенатальна загибель плода спостерігались знижені значення плацентарного лактогену з 14 до 20 тижнів гестації (нижче 30 перцентиля), що може вказувати на виснаження функціональних можливостей плаценти.

У жінок 1 групи у терміні 21 тиждень значення прогестерону почали знижуватись і до 32-34 тижня досягали рівня 25 перцентиля, тоді як у жінок 2 групи його значення було не менше нормативу. У тих жінок, у яких відбулась антенатальна загибель плода, починаючи з 8-10 тижня вагітності, рівні прогестерону не підвищувались вище 25 перцентиля і відмічались епізоди падіння його рівня нижче 15 перцентиля, що вказує на функціональну неспроможність плаценти.

Протягом всього терміну вагітності у жінок 1 групи рівень естріолу був стабільно зниженим, що вказує на більш суттєві порушення стану плацентарного комплексу і, що особливо важливо, на страждання плода. Різке зниження до 10 перцентиля і нижче рівня естріолу спостерігалось у жінок, у яких пізніше сталась загибель плода.