ВПЛИВ КОМБІНОВАНОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ НА ЕНДОТЕЛІАЛЬНИЙ ДИСБАЛАНС, ЗМІНИ ДОБОВОГО ПРОФІЛЮ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ ТА ЦЕНТРАЛЬНОЇ ГЕМОДИНАМІКИ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

summary

Матеріал і методи дослідження.  До дослідження включено 114 хворих на ГХ  1 і 2  ступеня, з яких у 56 була діагностована 1 ступінь захворювання (1-а група) і у 58 – 2 ступінь (2-а група). З метою контролю була обстежена група здорових відповідної статі та віку у кількості 30 осіб.

Критеріями включення у дослідження були наявність ГХ 1-2  ступеня згідно до класифікації  Української асоціації кардіологів (2008).

Встановлення діагнозу ГХ і визначення її ступеня проводилось за даними клінічних, інструментальних та ряду біохімічних досліджень. Обов’язковою була згода хворих на участь у дослідженні.

При необхідності з метою виключення симптоматичних АГ проводились компютерна томографія та ангіографія судин нирок.

Відповідно до поставленої мети і завдань роботи, обстежені хворі за ступенем АГ були розподілені на дві групи:

    1 група – ГХ 1 ступеня – систолічний артеріальний тиск 140-159 мм рт.ст., діастолічний – 90-99 мм рт.ст.;

    2 група – ГХ 2 ступеню – систолічний артеріальний тиск                        160-179 мм рт.ст., діастолічний – 100-109 мм рт.ст.

В залежності від типу ремоделювання лівого шлуночка  хворі розподілялись на три групи: нормальна геометрія, концентрична гіпертрофія, ексцентрична гіпертрофія.

У групі обстежених пацієнтів переважали хворі у найбільш працездатному віці 30 – 59 років (95,7%). Більшу частину обстежених – 67 осіб (57,8%) склали чоловіки, меншу – 49 (42,2%) жінки.

Згідно до мети та завдань дослідження у групі хворих на ГХ 1 ступеня у комплекс лікування включався фозіноприл («фозікард», Балканфарма-Дубниця АТ, Болгарія, в співробітництві з Актавіс АТ, Ісландія, затверджено наказом Міністерства охорони здоров′я України від 22.01.2007 № 18, реєстраційне посвідчення № UA/4844/01/01, UA/4844/01/02, UA/4844/01/03), який призначався один раз на добу в дозі 5-10 мг, а при його недостатній ефективності в комплекс лікування включався фозіноприл (20 мг) у сполученні з гідрохлортіазидом (12,5 мг) («фозікард Н» Балканфарма-Дубниця АТ, Болгарія, в співробітництві з Актавіс АТ, Ісландія, затверджено наказом Міністерства охорони здоров′я України від 22.01.2007 № 18, реєстраційне посвідчення  № UA/4844/01/01, UA/4844/01/02, UA/4844/01/03). При гіпертонічній хворобі 2 ступеня в комплекс лікування включалось  призначення фозіноприлу (20 мг) у сполученні з гідрохлортіазидом (12,5 мг) («фозікард Н»). Курс лікування складав 6 місяців.

В роботі були використані такі методи дослідження як ехокардіографія, «офісне» вимірювання АТ та його добовий моніторинг. Ехокардіографічні дослідження проводили за загальноприйнятими методиками на апараті ”Sonos” (Німеччина). Добове моніторування артеріального тиску проводилося за допомогою вимірювача “ВАТ 41-2” («ІКС-ТЕХНО», Україна).

Діастолічна функція ЛШ визначалась по даним імпульсної доплерехокардіографії шляхом дослідження динаміки його наповнення за кривою трансмітрального кровотоку.

Дослідження судинорухової (вазоактивної) функції ендотелію проводили вранці натще в стані спокою хворого на протязі 15 хвилин у положенні лежачи на спині. Сканування плечової артерії проводилось вище ліктьового суглоба через максимальний діаметр плечової артерії. При цьому визначався вихідний діаметр плечової артерії та швидкість кровотоку у ній, а після компресії манжеткою тонометра з тиском на 40 – 50 мм рт.ст. вищим за систолічний на протязі 5 хв. досліджувались абсолютні і відносні показники змін діаметра плечової артерії і швидкості кровотоку. З метою стандартизації показників проби розраховувався коефіцієнт чутливості ендотелію до напруги зсуву за методикою Іванової О. В. (1998), який дозволяє уточнити вираженість змін діаметра артерії і швидкості кровотоку від гемодинамічних змін, викликаних силою гемодинамічного удару.

Аналіз показників системи гемостазу: компонентів антикоагулянтної  та фібринолітичної систем проводився шляхом дослідження активності протеїну С  і  антитромбіну ІІІ, плазміногена та ІТАП-1, які визначались методом хромогенних субстратів для чого були використані набори реактивів Реа Хром АТ III тест, Реа Хром Протеїн-С тест, Реа Хром Плазміноген тест НПО "Ренам", Росія та  coatest PAI-1 Antigen ELISA Kit, Австрія. Кров для визначення активності вищеназваних факторів брали до та після стандартного венооклюзивного тесту (Затейщиков Д. А., Добровольский А. Б., 1992). Застосування венооклюзивного тесту призводить до стимуляції утворення тромбіну та активації факторів коагуляції, що призводить до підсилення споживання протеїну С і антитромбіну ІІІ. На фоні активації протеїну С інактивується ендотеліальний ІТАП-1, що в свою чергу стимулює споживання плазміногена у локусах утворення фібрину. Таким чином, за даними змін факторів у першій та другій пробах досліджувалась антикоагулянтна функція ендотелію та активність факторів, що її визначають.

Стан симпатико-адреналової системи досліджувався за даними добової екскреції адреналіну і норадреналіну, які визначались за уніфікованою методикою Е. Ш. Матліної і співавт. (1976) за допомогою спектрофотометра фірми "Hitachi " (Японія).

Кров для радіоімунних і біохімічних досліджень брали вранці, натще з кубітальної вени.         

Ефективність антигіпертензивної терапії визначалась за  даними добового моніторингу та «офісних» вимірювань АТ. Це дало можливість встановити тривалість гіпотензивного ефекту фозіноприлу та його комбінації з гідрохлотиазидом і  визначити правильні режими  їх  дозування.

Отримані результати оброблялись методами варіаційної статистики і кореляційного аналізу. Статистична обробка отриманих даних проводилась по стандартних програмах на персональному комп’ютері з використанням пакету прикладних програм «Statistica” for Windows 6.0» (№ ліцензії АХХR712D833214FAN5).

Результати дослідження та їх обговорення. Вивчення  показників внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда ЛШ  у хворих на ГХ  показало їх залежність  від ступеня важкості ГХ, наявності гіпертрофії ЛШ та  характеру  його  ремоделювання.

Проведені дослідження показали, що рівень "офісних" значень АТ відповідав загальноприйнятим даним класифікації ГХ в залежності від її ступеня. Водночас, найбільш високі показники систолічного та діастолічного АТ відмічались у групі хворих з концентричною гіпертрофією ЛШ (40,5%, р<0,001 та 46,4%, р<0,001); у групі хворих з ексцентричною гіпертрофією – займали проміжну позицію і їх зростання відносно контролю складало, відповідно – 37,4%, р<0,001 і 28,9%, р<0,001, і у пацієнтів з нормальною геометрією ЛШ підвищення систолічного і діастолічного АТ складало 31,0% (р<0,001) і 23,7% (р<0,001).

Визначення ехокардіографічних показників свідчило, що з наростанням важкості захворювання спостерігалось  зростання кінцевого діастолічного об’єму (КДО) (1-а групи індекс КДО переважав дані здорових на 9,1% (р<0,05); 2-а група – на 9,6% (р<0,05). Порівняння індекса КДО при різних варіантах ремоделювання ЛШ показало, що ексцентричний варіант гіпертрофії перебігає з наростанням його порожнини (26,1%, р<0,001). Слід також відмітити, що більш високі значення КДО ЛШ при ексцентричній гіпертрофії були наслідком об’ємного навантаження за рахунок, напевно, включення механізму Франка-Старлінга, що і призводило до зростання ударного індексу (УІ) та серцевого індексу (СІ) на тлі більш високих показників частоти серцевих скорочень (ЧСС).

Аналіз УІ та СІ свідчив про тенденцію до їх зростання при ГХ 1 ступеня на фоні зниження фракції викиду (ФВ) ЛШ і швидкості циркулярного скорочення волокон міокарда (Vcf^-1) та достовірного підвищення загального периферичного судинного опору (ЗПСО) (53,1%, р<0,001). У обстежених 2-ї групи зміни УІ мали протилежну направленість, а СІ практично не відрізнявся від даних контролю на фоні істотного зростання ЗПСО (66,5%, р<0,001). Водночас у групі пацієнтів з ексцентричною гіпертрофією УІ та СІ достовірно перевищували як дані контролю (УІ – на 12,1%, р<0,001; СІ – на 17,2%, р<0,001), так і дані хворих з нормальною геометрією (8,8%, р<0,001 і 13,3%, р<0,01) та концентричною гіпертрофією ЛШ (13,5%, р<0,001 і 13,3%, р<0,01). При цьому показники Vcf^-1 та ФВ ЛШ досить тісно корелювали з індексом маси міокарда (ММ) ЛШ (r_Vcf = - 0,564, р<0,02; r_ФВ = - 0,479, р<0,01). При цьому найбільш істотне підвищення ЗПСО відмічалось при концентричній гіпертрофії ЛШ.

Дослідження показників маси міокарда (ММ) ЛШ та товщини міокарду задньої стінки (ТМЗС) і міжшлуночкової перетинки (МШП) свідчило про їх зростання з прогресуванням ступеня ГХ. Так, у пацієнтів з ГХ 1 ступеня індекс ММ ЛШ відносно контролю зростав на 16,6% (р<0,02), у пацієнтів з ГХ             2 ступеня – на 37,1 % (р<0,001); ТМЗС та МШП, відповідно, на 28,6% (р<0,001) і 22,0% та 15,7% (р<0,001) і 22,5%. Проведені дослідження також показали, що найбільш високі показники індекса ММ ЛШ відмічались у пацієнтів з концентричною гіпертрофією ЛШ (23,3%, р<0,001) та у пацієнтів з ексцентричною гіпертрофією (19,0%, р<0,001) ЛШ. Вказані зміни були, напевно, обумовлені як достовірним зростанням ТМЗС ЛШ і МШП, а при ексцентричній гіпертрофії – і збільшенням КДО.

Як відомо, гіпертрофія міокарда є компенсаторним наслідком підвищеного навантаження на міокард ЛШ, і водночас лівого передсердя (ЛП), в систолу та діастолу, що є фактором адаптації і проявляється зростанням показників кінцевого систолічного меридіонального стресу (КСМС) та кінцевої діастолічної напруги стінки (КДНС) ЛШ, які в певній мірі визначаються характером змін геометрії ЛШ.

У хворих на ГХ з нормальною геометрією ЛШ відмічалось зростання діаметра ЛП на 7,1% і КСМС відносно здорових на 14,7% (р<0,02) та КДНС ЛШ на 33,3% (р<0,001), а при концентричній та ексцентричній гіпертрофії ЛШ зміни даних показників, відповідно, складали: 17,9% (р<0,001), 36,5% (р<0,001) і 46,0% (р<0,01) та 14,3%, 63,1% (р<0,001) і 36,9% (р<0,01).

При аналізі показників вазоактивної функції ендотелію до проведення компресійного тесту в залежності від ступеня ГХ відмічалась прогресивна тенденція до зменшення вихідного її діаметра відносно контрольної групи. При цьому найбільш істотне його зменшення спостерігалось при концентричній гіпертрофії ЛШ і в меншій мірі – при ексцентричній гіпертрофії та нормальній геометрії ЛШ. При другому скануванні після декомпресії величина діаметра плечової артерії найбільш суттєво збільшувалась при нормальній геометрії ЛШ та ексцентричній його гіпертрофії і в меншій мірі він зростав при концентричній гіпертрофії. Приріст діаметра плечової артерії також був найменшим при концентричній (0,1±0,1 мм, р<0,001; 2,6±0,1%, р<0,001) та ексцентричній гіпертрофії ЛШ (0,2±0,1 мм, р<0,01; 5,1±0,2%, р<0,001).

Початкова швидкість кровотоку при ГХ 1 ступеня практично не відрізнялась від даних у контрольній групі здорових, а при ГХ 2 ступеня мала тенденцію до зниження. Швидкісні показники кровотоку у плечовій артерії після проведення компресійної проби мали тенденцію до збільшення, однак при порівнянні їх з даними контрольної групи здорових відмічалось їх достовірно менші параметри в обох группах, як в залежності від ступеня ГХ (1 ступінь – 29,3%, р<0,001%; 2 ступінь – 49,3%, р<0,001), так і в залежності від типу ремоделювання ЛШ (нормальна геометрія ЛШ – 12,2%, р<0,05; ексцентрична гіпертрофія – 67,4%, р<0,001; концентрична гіпертрофія –  34,8%, р<0,001).

Порушення судинорухової функції  ендотелію у хворих на ГХ супроводжується істотними змінами інтегрального коефіцієнта чутливості ендотелію до напруги зсуву. Так у обстежених з ГХ 1 та 2 ступеня коефіцієнт чутливості ендотелію відносно контрольної групи здорових був достовірно знижений (відповідно – 20,8%, р<0,001; 34,1%, р<0,001), а у останніх – був знижений і відносно пацієнтів з ГХ І ступеня (16,7%, р<0,01).

Таким чином, проведені дослідження свідчать, що проба з реактивною гіперемією при проведенні компресійного тесту на плечовій артерії є маркером, який може виявити порушення вазодилатуючої функції ендотелію вже на ранніх етапах розвитку ГХ.

Стан ендотелійзалежних компонентів антикоагулянтної та фібринолітичної ланок  системи гемостазу  у хворих на ГХ відносно контрольної групи здорових до проведення венооклюзійного тесту характеризувались достовірним зниженням рівня протеїну С  при зростанні важкості ГХ (ГХ 1  ступеня – 8,1%, р<0,05; ГХ 2 ступеня – 12,1%, р<0,001). Аналіз даного показника після проведення венооклюзійного тесту свідчив про зниження рівня протеїну С в усіх групах. При цьому різниця у активності протеїну С після венооклюзійного тесту з наростанням важкості захворювання відносно даних до венооклюзійного тесту знижувалась (1-а група – 3,7%;         2-а група – 2,0%). При цьому у хворих на ГХ 2 ступеня даний  показник  був достовірно знижений і відносно хворих 1-ї групи (2,9%).

При аналізі динаміки активності протеїну С в залежності від змін геометрії ЛШ відмічалось, що найбільш низький його показник відносно контролю до та після проведення венооклюзійного тесту відмічався у хворих з концентричною гіпертрофією ЛШ (відповідно – 15,6%, р<0,001). В групах хворих з нормальною геометрією ЛШ та ексцентричною гіпертрофією активність протеїну С до проведення венооклюзійного тесту також була зниженою відносно контролю. При цьому різниця у його показниках до та після проведення  венооклюзійного тесту була достовірно меншою в усіх групах.

Аналогічні тенденції відмічались і при дослідженні активності антитромбіну ІІІ. Так при аналізі даного показника в залежності від ступеня важкості гіпертонічної хвороби відмічалось, що рівень антитромбіну ІІІ до проведення венооклюзивного тесту зменшувався відносно контролю з наростанням ступеня ГХ (ГХ 1 ступеня: до ВОТ – 8,7%, р<0,05;  ГХ 2 ступеня  – 14,4%, р<0,001). При цьому найбільш низька активність антитромбіну ІІІ відмічалась при концентричній (19,1%, р<0,02) і ексцентричній гіпертрофії (13,0%, р<0,001) ЛШ.

Водночас, стан ендотелійзалежних показників фібринолітичної ланки характеризувався  збільшенням вихідного рівня ІТАП-1 (1-а група – 33,9%, р<0,001; 2-а група – 48,2%, р<0,001) та рівня плазміногена. Після проведення венооклюзійного тесту відмічалось збільшення рівня ІТАП-1 та активності плазміногену порівняно з даними до ВОТ у хворих на ГХ 2 ступеня (відповідно – 7,8% та 1,3%).

Аналіз змін активності ІТАП-1 та рівня плазміногена при різних варіантах ремоделювання ЛШ показав, що найбільш високі їх рівні відносно контролю відмічались при концентричній та ексцентричній гіпертрофії (ІТАП-1 – 41,1%, р<0,001; плазміноген – 3,9%). У пацієнтів з нормальною геометрією лівого шлуночка також відмічалась тенденція до збільшення даних критеріїв, однак вона була виражена у меншому ступені і, відповідно, становила: для ІТАП-1 – 18,8%, р<0,01; для плазміногена – 1,0%.

Проведений кореляційний аналіз також показав зворотню залежність між рівнем ММ ЛШ та активністю протеїну С і антитромбіну ІІІ (r = - 0,379 та          r = - 0,401, р<0,05)  та пряму кореляційну залежність з ІТАП-1 і плазміногеном (r = + 0,342 та r = + 0,386)

Таким чином, проведені дослідження вихідного стану ендотелійзалежних факторів системи гемостазу  свідчить про пригнічення  активності компонентів антикоагулянтної ланки  та активацію компонентів  фібринолітичної ланки системи гемостазу, які прогресують з наростання її важкості та маси міокарда ЛШ, що може бути  одним з проявів  ендотеліальної дисфункцій у хворих на ГХ та маркером її важкості.

Вивчення вихідної активності симпатико-адреналової системи показало наявність підвищення їх активності з прогресуванням ступеня ГХ.

Вивчення змін добової екскреції адреналіну та норадреналіну від типу ремоделювання ЛШ показало, що при нормальній геометрії рівень добової екскреції адреналіну відносно здорових був підвищений на 32,2% (р<0,001), норадреналіну – на 16,3% (р<0,01); при концентричній гіпертрофії ЛШ, відповідно, на 64,3% (р<0,001) і 50,3% (р<0,001) і при ексцентричній гіпертрофії – на 88,1% (р<0,001) і 70,9% (р<0,001).

Таким чином, проведені дослідження свідчать, що найбільш істотні зміни гуморальних чинників відмічаються при концентричному та ексцентричному варіантах ремоделювання ЛШ, які мають найбільш високі показники добової екскреції катехоламінів.

Водночас було встановлено, що рівні добової екскреції адреналіну та норадреналіну вірогідно корелювали з показником КДТ у ЛШ (r =+ 0,476; p<0,02; r =+ 0,429; p<0,05). Проведений кореляційний аналіз також показав, що рівень адреналіну та норадреналіну корелював з індексом часу гіпертензії переважно в денний період часу (r_{сист.АТ адреналін} = + 0,529, р<0,01; r_{сист.АТ норадреналін} = + 0,562, р<0,01; r_{діаст. АТ адреналін} = + 0,458, р<0,05; r_{діаст. АТ норадреналін} = + 0,563, р<0,02).

Таким чином, активність симпатико-адреналової системи є, напевно, одним з істотних гуморальних факторів, які впливають на розвиток гіпертрофії міокарда ЛШ, характер його ремоделювання та варіабельність артеріального тиску.

Аналіз курсового лікування фозіноприлом та фозіноприлом Н при ГХ 1 та 2 ступеня показав, що ЧСС в обох групах достовірно знижувалась (1-а група – 3,6%,  р<0,01, 2-а група – 3,8%, р<0,05) на тлі істотного антигіпертензивного ефекту даних засобів. Так рівень «офісних» значень систолічного АТ у пацієнтів на ГХ 1 ступеня знижувався на 14,6% (р<0,001), а діастолічного – на 11,7%, (р<0,001); у хворих на ГХ 2 ступеня, відповідно, на 22,9% (р<0,001) та на 13,6% (р<0,001). Таким чином, антигіпертензивний ефект фозіноприлу зростав із збільшенням ступеня ГХ.

Дослідження змін показників добового моніторингу АТ на тлі лікування фозіноприлом та фозіноприлом Н показало, що у пацієнтів з ГХ 1  та 2 ступеня відносно даних до лікування зниження середньодобових показників систолічного та діастолічного АТ, відповідно, складало 9,9% (р<0,05)/12,3% (р<0,02) і 9,6% (р<0,05)/10,7% (р<0,05), середньоденних – 10,0% (р<0,001)/13,1% (р<0,01) і 9,2% (р<0,02)/10,4% (р<0,05), середньонічних – 9,8% (р<0,01)/10,9% (р<0,05) і 10,7% (р<0,02)/13,4% (р<0,02). Наведені дані свідчать, що фозіноприл і фозіноприл Н достовірно знижували як показники систолічного, так і більш істотно – діастолічного АТ у всі часові проміжки дослідження, що дало змогу досягти цільових його рівнів: при ГХ 1 ступеня на тлі проведення монотерапії досягнено у 39,8% хворих, тоді як при комбінованій терапії  у хворих ГХ 1 це складало  65,2%, а  у групі хворих з ГХ 2 відповідно – 56,4%, що є  дуже важливим для попередження уражень органів-мішенів. При цьому найбільш істотні зміни відмічались у групі обстежених пацієнтів з концентричною гіпертрофією ЛШ у нічний період, що є дуже важливим позитивним моментом для хворих night-peakers, тобто осіб з нічною гіпертензією.

Дослідження змін "навантаження тиском" показало, що фозіноприл та фозіноприл Н досить істотно знижували і індекси часу гіпертензії, при чому його антигіпертензивний ефект зростав із прогресуванням важкості захворювання. Проведений аналіз змін "навантаження тиском" під впливом лікування фозіноприлом при нормальній геометрії ЛШ, концентричній та ексцентричній гіпертрофії ЛШ також дозволив виявити достовірне та істотне зниження даних показників.

Аналіз складових добового профілю АТ показав, що на тлі лікування фозіноприлом та фозіноприлом Н спостерігалось і достовірне зниження варіабельності АТ. Проведені дослідження показали, що у хворих 1-ї групи варіабельність денних значень систолічного та діастолічного АТ знижувалась, відповідно, на 18,3% (р<0,01) і 10,3%; нічних – на 17,8% (р<0,01) і 18,5% (р<0,01) і середньодобових – 18,6% (р<0,01) та 14,7% (р<0,02). При співставленні даних показників до та після лікування у хворих на ГХ 2 ступеня відмічався також істотний його вплив на середньодобову (19,3%, р<0,01), денну (18,0%, р<0,01) та нічну (18,4%, р<0,01) варіабельність систолічного та діастолічного (відповідно – 13,9 %, р<0,01; 12,6%, р<0,02; 17,4%, р<0,01) АТ.

Дослідження впливу фозіноприлу та фозіноприлу Н на показники варіабельності АТ в залежності від типу ремоделювання лівого шлуночка показали, що у всіх групах достовірно знижувалась варіабельність денних, нічних та середньодобових значень систолічного і  діастолічного АТ.

Як відомо, варіабельність артеріального тиску є незалежним фактором ризику ураження органів-мішенів. Так, отримані нами дані свідчать про наявність прямого кореляційного зв’язку варіабельності артеріального тиску з масою міокарда лівого шлуночка (r_{сист. АТ} = + 0,596, р<0,05; r_{діаст.АТ}  = +0,531, р<0,01). При цьому зниження варіабельності артеріального тиску на тлі лікування фозіноприлом слід розглядати як позитивний антигіпертензивний ефект, що рівномірно розподіляється на протязі доби при однократному прийомі препарату.

На  тлі лікування фозіноприлом Н у хворих на ГХ 2 ступеня також відмічалась нормалізація показників УІ ЛШ на фоні зменшення індекса КДО ЛШ та ЗПСО в обох групах (1-а група – на 6,9%, р<0,01 і 30,8%, р<0,001;         2-а група – на 4,1% і 25,4 %, р<0,001).

При аналізі показників кровообігу в залежності від типу ремоделювання ЛШ було відмічено, що у хворих з нормальною геометрією ЛШ УІ відносно даних до лікування практично не змінювався, у хворих з концентричною гіпертрофією мав тенденцію до зростання (6,1%, р<0,02), а у обстежених з ексцентричною гіпертрофією він знижувався (4,9%, р<0,05). Водночас індекс КДО у всіх групах зменшувався (відповідно – на 1,5%; 4,5%, р<0,001; 9,9%, р<0,001), що, напевно, було наслідком розвантаження ЛШ по шляхах відтоку і підтверджувалось достовірним зниженням ЗПСО (нормальна геометрія – на 31,2%, р<0,001; концентрична гіпертрофія – на 23,3%, р<0,001 і ексцентрична гіпертрофія – на 21,5%, р<0,001).

Позитивні зміни на тлі лікування фозіноприлом супроводжувались і покращенням функціонального стану міокарда та розвантаженням ЛП найбільш істотно виражені у пацієнтів з концентричною та ексцентричною гіпертрофією.

Курсове лікування фозіноприлом та фозіноприлом Н призводило до зменшення ТМЗС і МШП та ММ. Водночас відмічалось і збільшення відношення КДО/ММ ЛШ та достовірне зменшення КСМС і  КДНС (1-а група – 12,5%, 15,6% (р<0,02) і 15,2% (р<0,01), 2-а група – 27,3%, р<0,05; 14,4%, р<0,01; 16,3%, р<0,05), яке свідчило про істотне зниження перед- та післянавантаження на тлі лікування фозіноприлом. При аналізі даних показників в залежності від характеру змін геометрії ЛШ було відмічено, що індекс ММ ЛШ та ТМЗС при концентричній гіпертрофії зменшувалась найбільш істотно, що відносно до даних до лікування складало, відповідно, 7,9% (р<0,01) і 12,6% (р<0,001). В даній групі також і найбільш істотно зменшувались показники КСМС (14,0%, р<0,02) і КДНС – 17,1%.

Дослідження впливу фозіноприлу та фозіноприлу Н на функцію наповнення ЛШ в залежності від ступеня ГХ та особливостей геометрії ЛШ показало, що в усіх групах відносно даних до лікування відмічалась тенденція до нормалізації показників швидкості раннього діастолічного наповнення та зменшення максимальної швидкості наповнення передсердь. Так у пацієнтів з ГХ 1 ступеня зростання Е відносно даних до лікування склало 7,9% (р<0,05),   Еі – 7,7% (р<0,01); у з ГХ 2 ступеня – 11,8% (р<0,05) і 9,8% (р<0,01), а зменшення  максимальної швидкості наповнення передсердь, відповідно:         А – 5,2%, Аі – 4,4%; 10,3% (р<0,02) та 8,6%. Водночас рівень кінцевого діастолічного тиску (КДТ) на тлі лікування суттєво знижувався в усіх групах обстежених: хворі на ГХ 1 ступеня 14,7% (р<0,05); хворі на ГХ 2 ступеня – 17,4% (р<0,05). Найбільш суттєво дані зміни були виражені при концентричній гіпертрофії (18,9%, р<0,05) та ексцентричній гіпертрофії ЛШ (18,2%, р<0,05).

Таким чином, проведені нами дослідження свідчать, що у хворих з  ГХ відмічаються істотні порушення системної гемодинаміки та структурно-функціональної перебудови міокарда, які залежать не тільки від її ступеня, а і характеру ремоделювання ЛШ. Вказані зміни, напевно, обумовлені рівнем АТ, збільшенням ММ ЛШ, порушенням його діастолічного наповнення. При цьому процесу ремоделювання сприяло і підвищення КДТ та високі параметри КСМС і КДНС. Водночас процес ремоделювання охоплював і ЛП. Проведені дослідження впливу лікування фозіноприлом та фозіноприлом Н свідчать, що фозіноприл призводив до істотного зниження "офісних" показників АТ, покращення внутрішньосерцевої гемодинаміки та сприяв нормалізації діастолічної функції ЛШ і, як наслідок, зменшував показники ММ ЛШ.

ВИСНОВКИ

У дисертації надано теоретичне узагальнення результатів і досягнуто рішення наукового завдання – на підставі клінічних досліджень встановлені особливості змін внутрішньосерцевої гемодинаміки в залежності від характера ремоделювання лівого шлуночка серця, визначена роль гуморальних розладів, вазоактивної функції плечової артерії і ендотелійзалежних факторів системи гемостазу в  формуванні гіпертонічної хвороби та  вплив  терапії фозіноприлом і фозіноприлом Н на вказані патогенетичні фактори.

1. Дослідження ехокардіографічних показників у хворих на гіпертонічну хворобу показало  достовірне зростання індексу маси міокарда (особливо при концентричній гіпертрофії лівого шлуночка – на 23,3%, р<0,001 і ексцентричній гіпертрофії лівого шлуночка – на 19,0%, р<0,001) на фоні достовірного збільшення  кінцевого діастолічного об′єму лівого шлуночка, кінцевого систолічного меридіонального стресу і кінцевої діастолічної напруги міокарда і зменшення фракції викиду лівого шлуночка та  швидкості циркулярного скорочення волокон міокарда. У хворих на ГХ, як 2,  так і 1 ступеня, встановлено достовірне погіршення діастоличної функції лівого шлуночка, особливо при його ексцентричній гіпетртрофії. 

2. У хворих на ГХ встановлені суттєві  порушення судинорухової функції  плечової артерії  та  зміни показників антикоагулянтної та фібринолітичної ланок системи гемостазу, наявність і вираженість яких в значній мірі асоціювалась з  характером  ремоделювання лівого шлуночка.

3. Тривала терапія фозіноприлом та фозіноприлом Н у хворих на гіпертонічну хворобу супроводжується достовірним зниженням добової екскреції адреналіну і норадреналіну (при ГХ 1 ступеня – 21,1%, р<0,01 і 17,3%, р<0,02; при ГХ  2  ступеня – 31,6%, р<0,001 і 25,0%, р<0,001).

 4. За  даними  добового моніторингу артеріального тиску під впливом лікування у пацієнтів з гіпертонічною хворобою 1  та 2  ступеня відмічалось вірогідне зниження середньодобових показників систолічного та діастолічного артеріального тиску (відповідно на 9,9% (р<0,05)/12,3% (р<0,02) і 9,6% (р<0,05)/10,7% (р<0,05), зниження індексів часу гіпертензії (1-а група – на 34,6% (р<0,001) і 34,0% (р<0,001); 2-а група – на 34,1% (р<0,001) і  39,9% (р<0,001) та його варіабельності. 

5. Проведений аналіз змін показників антикоагулянтної та фібринолітичної ланок системи гемостазу в залежності від типу ремоделювання лівого шлуночка під впливом фозіноприлу і фозіноприлу Н свідчив про вірогідне збільшення активності  антитромбіну ІІІ у хворих з концентричною (6,2%, р<0,05) і ексцентричною гіпертрофією (8,0%, р<0,05) та зменшення вмісту інгібітора тканинного активатора плазміногена-1 (концентрична гіпертрофія – 16,0%, р<0,02; ексцентрична гіпертрофія – 13,9%, р<0,001) і активності плазміногена (концентрична гіпертрофія – 38,0%, р<0,001; ексцентрична гіпертрофія – 34,8%, р<0,001)

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для проведення ефективної терапії гіпертонічної хвороби доцільно проводити контроль рівня добової екскреції адреналіну і норадреналіну.

2. З метою визначення прогнозу уражень органів-мішеней у хворих на гіпертонічну хворобу рекомендується проводити визначення функціонального стану судинного ендотелію шляхом дослідження вазоактивної функції плечової артерії та антикоагулянтних і фібринолітичних факторів плазми крові.

3. Для досягнення цільових рівнів артеріального тиску, покращення внутрішньосерцевої гемодинаміки, функціонального стану міокарда лівого шлуночка та антикоагулянтної і фібринолітичної ланок плазми крові у хворих на ГХ рекомендується призначати фозіноприл (фозікард) один раз на добу в дозі 5-10 мг при гіпертонічній хворобі 1 ступеня.

4. При недостатній ефективності монотерапії при гіпертонічній хворобі   1 ступеня в комплекс лікування необхідно включати фозіноприл  (20 мг) у сполученні з гідрохлортіазидом (12,5 мг) (фозікард Н). При гіпертонічній хворобі 2 ступеня у комплекс лікування включається призначення фозіноприлу (20 мг) у сполученні з гідрохлортіазидом (12,5 мг) (фозікард Н).

5. Доцільно впровадити в практику хворих на гіпертонічну хворобу дослідження  показників судинорухової функції і гемостазу (протеіну С, інгібітора тканинного активатора плазміногена-1).

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.               Марченко О. О. Зміни показників добового моніторингу артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу під впливом фозіноприлу /                    О. О. Марченко // Український медичний альманах. – 2008. – Т. 11, №1 (додаток). – С. 94-96. (Роботу виконано самостійно).

2.               Марченко О. О. Вплив фозіноприлу на вазоактивну функцію плечової артерії у хворих на гіпертонічну хворобу / О. О. Марченко // Вісник проблем біології і медицини. – 2008. – Вип. 2. – С. 101-103.  (Роботу виконано самостійно).

3.               Марченко О. О. Особливості змін внутрішньосерцевого кровообігу та функціонального стану міокарда під впливом фозіноприлу у хворих на гіпертонічну хворобу / О. О. Марченко // Актуальні питання медичної науки та практики : зб. наук. праць. – Запоріжжя, 2008. – Вип. 73, Кн. 1, Т. 2. – С. 74-79. (Роботу виконано самостійно).

4.               Марченко О. О. Антигіпертензивна активність  фозіноприлу та фозіноприлу Н в процесі лікування хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від типу геометрії лівого шлуночка / О. О. Марченко // Актуальні питання медичної науки та практики : зб. наук. праць. – Запоріжжя, 2008. – Вип. 74. – С. 114-118. (Роботу виконано самостійно).

5.               Марченко О. О. Динаміка коагуляційної та фібринолітичної ланок системи гемостазу і фібринолізу у хворих на гіпертонічну хворобу в процесі лікування фозіноприлом / О. О. Марченко // Проблеми військової охорони здоров’я : зб. наук. праць УВМА. – К., 2008. – Вип. 23. – С. 210-216.  (Роботу виконано самостійно).

6.               Кошля В.  І. Зміни артеріального тиску та центральної гемодинаміки під впливом фозікарду у хворих на гіпертонічну хворобу / В. I. Кошля,                    С. М. Дмитрієва, О. О. Марченко  та ін. // Актуальні питання медичної науки та практики : зб. наук. праць. – Запоріжжя, 2009. – Вип. 75, Кн. 1. –  С. 64-67. (Здобувач самостійно здійснював підбір літератури та її узагальнення, обстеження хворих та осіб контрольної групи, аналіз отриманого матеріалу, разом зі співавтором  розроблено загальний план статті та сформульовані висновки).

7.               Марченко О. О. Вплив фозіноприлу та фозіноприлу Н на стан центральної  гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу / О. О. Марченко // Український кардіологічний журнал. – 2008. – Додаток 1. – С. 43. (Роботу виконано самостійно).

8.               Марченко О. О. Динаміка варіабельності артеріального тиску під впливом фозіноприлу та фозіноприлу Н у хворих на гіпертонічну хворобу /                     О. О. Марченко // Актуальні питання медицини і фармації : матеріали III науково-практичної конференції молодих вчених (Запоріжжя, 7 жовтня         2008 р.). – Запоріжжя, 2008. – С. 27-28. (Роботу виконано самостійно).

9.               Марченко О. О. Особливості змін ендотелійзалежних факторів системи гемостазу та фібринолізу під впливом фозіноприлу у хворих на гіпертонічну хворобу / О. О. Марченко // Лікування та реабілітація у загальній практиці – сімейній медицині : матеріали II Укр. респ. наук.-практ. конф. (Одеса, 15-16 травня 2008 р.). – Одеса, 2008. – С. 50-51.  (Роботу виконано самостійно).

10.            Марченко О. О. Особливості змін ехокардіографічних показників лівого шлуночка під впливом фозіноприлу у хворих на гіпертонічну хворобу /            О. О. Марченко // Сімейна медицина на шляху до високої якості надання первинної медико-санітарної допомоги : матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю (Харків, 29-30 квітня 2008 р.). – Х., 2008. – С. 45-46.  (Роботу виконано самостійно).

11.           Кошля В. І.  Стан  діастолічної  функції  лівого  шлуночка  у  хворих  на  гіпертонічну  хворобу  та  його  зміни  під  впливом  фозіноприлу / В. I. Кошля, С. М. Дмитрієва, О. О. Марченко  та ін. // Український кардіологічний журнал : IХ  Національний  Конгрес  кардіологів, (Київ,     24-26 вересня 2008 р.). – 2008. – Додаток 2. – С. 86. (Здобувач самостійно здійснював підбір літератури та її узагальнення, обстеження хворих та осіб контрольної групи, аналіз отриманого матеріалу, разом зі співавтором  розроблено загальний план статті та сформульовані висновки).