КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ЛІКУВАННЯ ТА МЕДИЧНА РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ З ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ, ПОЄДНАНИМ З НЕАЛКОГОЛЬНИМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ НА ТЛІ ТУБЕРКУЛЬОЗУ ЛЕГЕНЬ : Клинико-патогенетические особенности, ЛЕЧЕНИЕ И Медицинская реабилитация больных с хронической Обструктивные заболевания легких, соединенных с неалкогольный стеатогепатит НА ФОНЕ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ

summary

Матеріали та методи дослідження. Під спостереженням знаходилось 108 хворих на ХОЗЛ, поєднане з НАСГ на тлі ТЛ, віком від 20 до 59 років, в тому чис­лі 77 (71,3%) чоловіків та 31 (28,7%) жінок. I стадія ХОЗЛ встановлена у 29 па­цієнтів (26,8%), II – у 69 (63,9%) і  ІІІ – у 10 (9,3%) обстежених хворих. Діагноз ХОЗЛ та ступінь тяжкості його перебігу встановлювалися згідно з Наказом МОЗ Украї­ни № 128 від 19.03.2007 р. на підставі скарг, анамнестичних, клінічних, рент­ге­но­ло­гічних да­них і результатів спірографії. При цьому І стадія (легкий ступінь) ХОЗЛ діаг­нос­ту­валась при об’ємі форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) - ³80% на­леж­них, ІІ стадія (помірний ступінь) при ОФВ1³50%, але <80% від належних, ІІІ ста­дія (тяжкий ступінь) при ОФВ1 <50% від належних.

НАСГ діагностували за допомогою комплексного клініко-лабораторного та со­но­графічного обстеження згідно з Наказом МОЗ України № 271 (2005). Кри­те­ріями встановлення НАСГ були: гепатомегалія; гіпер- та дисліпідемія; по­мір­не підвищення активності сироваткових амінотрансфераз, при цьому коефіцієнт де Рітіса (АсАТ/АлАТ) був < 1; наявність ознак жирової інфільтрації пе­чінки при сонографічному дос­лід­женні. Всі хворі підлягали обстеженню на наяв­ність в кро­ві маркерів вірусів гепа­ти­тів В та С – НВsAg та НВеАg - радіоімунним методом, анти-НВс, анти-НВе та анти-НСV за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА); при позитивних результатах вони виключалися з подальшого дослідження. Для визначення морфо­ло­гіч­ного (сонографічного) стану печінки здійснювали УЗД органів черевної порож­нини з використанням апарату “Aloka SSD-630” (Японія) та абдомінальних датчиків.

За даними комплексного клініко-мікробіологічного, рентгенологі­чного та інст­ру­ментального дослідження у всіх пацієнтів встановлений також вперше діаг­нос­то­ва­ний ТЛ, та вони віднесені до І категорії диспансерного спостереження згідно існуючих на­казів МОЗ України. Для детальної характеристики стану дихальних шля­хів та за­бо­ру бронхо-альвеолярного секрету хворим проводилось фібро­брон­хо­ско­пічне обсте­ження за допомогою апарату „ЛОМО” (Спб, РФ) та виконувалось спі­ро­гра­фіч­не дос­лід­жен­ня на мікропроцесорному портативному спірографі СМП-21/01-„Р-Д” (НПП „Мо­ни­тор”, Ростов-на-Дону, РФ).

Всіх хворих було поділено на дві групи, рандомізовані за віком, статтю та ха­рак­тером перебігу поєднаної патології бронхолегеневої системи та печінки: основ­ну (56 осіб) та зіставлення (52 пацієнти). Пацієнти в обох групах отримували комп­лекс лі­ку­вальних заходів: бронходілятатори – комбівент або беродуал по 2 інга­ля­цій­ні до­зи 3 рази на добу (згідно Наказу МОЗ України № 128 (2007) „Про зат­вер­джен­ня клінічних протоколів надання  медичної допомоги за спеціальністю „Пуль­монологія”), гепатопротектори - ессенціале Н та карсіл або силібор, а також про­ти­ту­беркульозні препарати згідно Наказу МОЗ України № 385 (2006) „Про зат­вердження Інструкцій щодо надання  допомоги хворим на туберкульоз”: стан­дарт­ни­ми режимами хіміотерапії за 1 клінічною категорією. Протитуберкульозні пре­па­ра­ти (ізоніазид, стрептоміцин, рифампіцин, етамбутол, піразинамід) призначалися в ре­ко­мендованих добових дозах. Пацієнтам основної групи додатково проводили курс внутрішньобро­нхеального введення флуімуцил-антибіотику ІТ по 500 мг на до­бу 3 рази на тиждень, всього 10 введень. Одночасно цим хворим призначали усе­ре­дину альфа-ліпон по 0,9 г одноразово вранці впродовж 2-3 місяців та фітозасіб – 40% екстракт ехінацеї пурпурової рідкий спиртовий по 30 крапель 3 рази на добу впро­довж 15-20 днів поспіль. В періоді медичної реабілітації всі хворі отримували флуі­муцил по 1 таблетці (600 мг) в день впродовж всього періоду диспансерного спос­тереження, ізоніазид та піразинамід в добових дозах протягом 6 місяців, гепатопротектори – карсіл або силібор впродовж того ж періоду. Основній групі хворих додатково призначали екстракт ехінацеї пурпурової по 30 крапель 3 рази на добу протягом 15 діб поспіль та альфа-ліпон по 0,9 г на добу впродовж 2 місяців поспіль, з повторним курсом введення даних препаратів в осінньо-зимовий період.

До комплексу лабораторного обстеження, крім загальноприйнятих дос­лі­джень, вхо­дило вивчення функціонального стану печінки уніфікованими методами: виз­на­ча­ли рівень білірубіну сироватки, активність сироваткових амі­но­транс­фе­раз (АлАТ і АсАТ), екскреторних ферментів - лужної фосфатази (ЛФ), гама-глу­та­міл­транс­пеп­ти­да­зи (ГГТП), показник тимо­лової проби, рівень холестерину, β-лі­по­про­теї­дів, білку та біл­кових фракцій у сироватці крові. Вивчали загальну активність клю­чо­во­го фер­мен­ту анаеробного гліколізу – лактатдегідрогенази (ЛДГ) – КФ (1.1.1.27) у кро­ві, а також її ізо­фер­ментний спектр (ЛДГ_1-5) методом електрофорезу в ага­роз­но­му ге­лі на при­строї ПЕФ-3. При цьому обчис­лювали рівень анодних «аеробних» фрак­цій ЛДГ₁₊₂, про­міжної (ЛДГ₃) та катодних «анаеробних» фракцій ЛДГ₄₊₅. Па­цієн­там про­во­ди­лось визначення загального рівня холестерину (ХС), холестерину лі­по­про­теїнів низь­кої щільності (ХС ЛПНЩ), холес­те­рину ліпопротеїнів дуже низької щіль­ності (ХС ЛПДНЩ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), триг­ліце­ри­дів (ТГ). Ліпіди досліджувались на авто­ана­лі­за­торі «Corona» (LKB, Шве­ція) з ви­ко­рис­тан­ням ферментативних наборів фір­ми «Boehringer Mannheim» (Німеччина).

При аналізі стану загального (системного) імунітету проводили вивчення кіль­кос­ті Т- (CD3+), В-лімфоци­тів (CD22+), субпопуляцій Т-хелперів/індукторів (CD4+) та Т-супресорів/кілерів (CD8+) у цитотоксичному тесті з комерційними мо­но­кло­наль­ни­ми антитілами класів CD3+,CD4+,CD8+,CD22+ виробництва НВЦ «Мед_­Био­Спектр» (РФ – Москва). Обчислювали імунорегулято­рний індекс як спів­від­ношення CD4/CD8. Функ­ціональну активність Т-клітин оцінювали в реак­ції бласт­трансформації лім­фо­ци­тів (РБТЛ) при їх постановці мікрометодом з використанням в якос­ті не­спе­ци­фіч­но­го мітогену ФГА. Концентрацію циркулюючих імунних комп­лек­сів (ЦІК) вивчали ме­тодом преципітації в розчині поліетиленгліколю (ПЕГ) з мо­ле­ку­ляр­ною масою 6000 дальтон; молекулярний склад ЦІК – шляхом дифе­рен­ці­йо­ваної пре­ципітації в 2%, 3,5% і 6% розчинах ПЕГ (Фролов В.М. та співавт.,1990). Вва­жа­ли, що за рівнем ЦІК, особливо найбільш патогенних (середньо­мо­ле­ку­ляр­ної та дрібномолекуля­рної фрак­цій), можна судити про вираженість синдрому іму­но­ток­си­ко­зу (Векслер Х.М., 1990). Фагоцитарну активність моноцитів (ФАМ) дос­ліджували ори­гінальним ча­шеч­ко­вим методом (Фролов В.М.  та співавт., 1989). При цьому аналізували наступні по­каз­ники ФАМ: фагоцитарне число (ФЧ), фа­го­ци­тарний індекс (ФІ) та індекс пе­ре­трав­лення (ІП). В якості об’єкту фагоцитозу вико­рис­то­ву­ва­ли живу добову культуру Staph. aureus (штам 505). Рівень ЦК у крові – ІL-1β, ФНПα, ІL-2, ІL-4 та ІL-6 виз­на­ча­ли з вико­рис­­тан­ням сертифікованих в Україні тест-систем виробництва ТОВ „Про­теї­новий кон­тур” - РrоСоn (РФ-СПб), а саме РrоСоn ІL-1β, РrоСоn TNFα, РrоСоn ІL-2, РrоСоn ІL-4, РrоСоn ІL-6. Дос­лід­жен­ня проводили на імуно­фер­мент­но­му ана­лі­за­то­рі PR 1200 ви­ро­бництва фірми Sa­no­fi Diagnostics Pasteur (Франція) з ви­ко­рис­тан­ням інст­рук­ції виробника.

Для аналізу стану місцевого імунітету дихальних шляхів проводили дослідження бронхо-альвеолярного секрету (БАС), в якому вивчали кількість клітин (бронхіального епітелію, альвеолярних макрофагів – АМ, нейт­рофільних грануло­ци­тів – Нф, лімфоцитів – Лф), їх відносний вміст, життєздатність епітеліоцитів та АМ, а також функціональний стан АМ. Цитохімічні показники функціо­нальної актив­ності АМ визначали в тесті з нітросинім тетразолієм (НСТ), розрахо­вуючи се­ред­ній цитохімічний коефіцієнт (СЦК) по L. Kaplow.

Для оцінки вираженості СМІ дос­лі­д­жу­вали концентрацію „середніх мо­ле­кул” (СМ) у сироватці крові (Нико­лай­чик В.В. и соавт., 1991). Стан лі­по­пе­рок­си­да­ції ана­лі­зували за вмістом у крові кін­це­вого продукту перекисного окислення лі­пі­дів (ПОЛ) – ма­ло­нового діаль­де­гі­ду (МДА) і проміжних - дієнових кон’югат (ДК) та по­каз­ника пе­ре­кис­ного гемо­лі­зу ерит­роцитів (ПГЕ). Функціональний стан фер­ментної лан­ки сис­теми АОЗ вив­ча­ли виходячи з  активності каталази (КТ) та су­пер­оксид­дис­му­тази (СОД). При цьому обчис­лю­ва­ли інтегральний індекс Ф, що ві­доб­ра­жає спів­від­но­шен­ня ПОЛ та АОЗ, за фор­му­лою: Ф=СОД*КТ/МДА (Чеварі С. та співавт., 1991). Оцінку по­казників енер­ге­тич­ного метаболізму проводили за рів­нем аде­ні­но­вих сполук в ге­мо­лі­за­ті від­ми­тої сус­пензії еритроцитів хворих ме­то­дом тон­ко­ша­ро­вої хроматографії з виз­на­чен­ням вмісту АТФ, АДФ і АМФ (Рубин В.И. и соавт., 1992).

Статистичну обробку отриманих результатів дослідження здійснювали на пер­сональному комп’ютері AMD Athlon 3600+ за допомогою одно- і бага­то­фак­тор­ного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм Microsoft Office 2003, Microsoft Exel та Statistica). При статистичній обробці матеріалу обчис­лювали середню арифметичну (М) та її помилку (m). При вивченні мож­ли­во­го взаємо­зв'язку між двома ви­бірками для оцінки ступеня її сили визначали кое­фі­цієнт лі­ній­ної коре­ляції (r). Достовірність відмінностей середніх величин двох ви­борок оці­ню­вали на підставі критерію (t) Ст’юдента з урахуванням його пара­мет­рів, прий­ня­тих у медико-біологічних дослідженнях.

Отримані результати та їх обговорення. Клінічна картина ХОЗЛ, спо­лу­че­но­го з НАСГ на тлі ТЛ, в обох групах спостереження характеризувалася поперед усього наяв­ністю чітко виражених інтоксикаційного та астено-невротичного синд­ро­мів. При цьому пе­ре­важна більшість пацієнтів скаржилися на виражену загальну слаб­кість (100%), під­вищену стомлюваність та зниження працездатності (100%), схуд­не­ння (97,2%), „про­фузну” нічну пітливість (83,3%), підвищення температури ті­ла, пе­ре­важно у дру­гій половині дня (73,1%), зниження апетиту (94,4%), по­верх­не­вий сон (75,9%), дратівливість (68,5%), дифузний головний біль (97,2%). У більшості обсте­жених відмічені також скарги з боку бронхолегеневої системи: ка­шель з виді­лен­ням сли­зо­во­го або слизово-гнійного харкотиння (85,2%), рідко – су­хий (14,8%), за­диш­ка змі­ша­ного експіраторно-інспіраторного характеру (100%), іно­ді не­інтен­сив­ний пос­тій­ний біль у міжлопатковій ділянці та/або латеральних від­ді­лах грудної кліт­ки (18,5%). При аускультації легень виявлено жорстке дихання (98,1%), ло­кальні дріб­но- і се­редньо­каліберні вологі (74,1%) та сухі хрипи (91,7%) різ­ні за темб­ром й інтен­сивністю над майже всією поверхнею грудної кліт­ки. У час­ти­ни хво­рих пер­ку­тор­но визначали притуплення легеневого звуку над ді­лян­ка­ми ту­бер­ку­льоз­но­го ура­ження (24,1%), майже у третини (29,6%) пацієнтів – коробковий звук у ниж­­ньо­­лате­раль­них відділах. Зі скарг, що мали безпосереднє відношення до па­то­ло­гії печінки, обс­те­же­ні відзначали помірну тяжкість у правому підребер’ї (58,3%), гір­ко­ту або ме­та­ле­вий присмак у роті (43,5%), нудоту (38,9%). При об’єк­тив­ному обстеженні у хво­рих вияв­ляли субіктеричність склер (31,5%), те­ле­ангі­екта­зії в неве­ли­кій кількості або роз­ширення дрібних венозних судин та капілярів зде­біль­шого на шкірі бокових по­вер­хонь тулуба (59,3%), інколи також на обличчі, паль­мар­ну еритему (79,6%), мар­муровість долонь та передпліч (76,8%), матовість ніг­тьо­вих лож (57,4%). У пе­ре­важ­ної більшості хворих відмічалася обкладеність язи­ка щіль­ним білим або брудним жов­туватим нальотом. У всіх пацієнтів мало місце по­мір­но виражене збільшення пе­чін­ки, яка виступала на 2-4 см з-під ребе­рного краю, край печінки був частіше тупий, заокруглений, у 53,6% хво­рих – чутливий при пальпації.

При бронхоскопічному дослідженні у всіх обстежених хворих виявлено не­спе­ци­фічний ендобронхіт, причому дифузне ураження слизової оболонки бронхів зуст­рі­чалось у 81,5% обстежених, тобто в середньому в 4,4 рази частіше ніж обме­же­не (18,5 %). Гнійний характер запального процесу у бронхах спостерігався час­ті­ше (63,9%) ніж катарально-гнійний (21,3 %) або катаральний (14,8 %). Атро­фіч­ний не­спе­цифічний ендобронхіт виявлений у 16,7% пацієнтів. Туберкульоз брон­хів вста­нов­лений у 33,3% па­цієнтів, туберкульоз гортані - у 20,4% обстежених. За да­ни­ми сонографічного дослідження органів че­ревної порожнини, в обстежених хво­рих виявлено збіль­ше­н­ня роз­мірів печінки (100%), її гіперехогенність (100%) та нерівномірна луно­щіль­ність (73,1%), в окремих ви­падках розширення вну­тріш­ньо­печінкових жовч­них про­токів (13,9%). У 47,2 % хворих від­мічались ознаки хро­ніч­ного запа­лен­ня під­шлун­кової за­ло­зи: неоднорідність її лу­но­структури, під­ви­ще­на гідро­філь­ність та не­чіт­кість контуру, іноді роз­ширення протоки залози). У 66,7 % обсте­же­них вияв­ле­но пато­ло­гічні зміни з боку жовчного мі­хура (ЖМ) у вигляді пот­овщення сті­нок до 3 мм та біль­ше, деформації ЖМ перетинками та наяв­ності кон­цент­ро­ва­ної жовчі (дет­ри­ту) у його порожнині.

При біохімічному обстеженні хворих з ХОЗЛ, сполученим з НАСГ на тлі ТЛ, встановлені зсуви з боку показників, що характеризують функціональну акти­вність печінки: вміст загального білірубіну в сироватці крові був підвищений в се­ре­дньому в 1,4 ра­зи відносно норми (Р<0,05), переважно за рахунок фракції зв'я­за­но­го (пря­мо­го) бі­лі­рубіну, активність АлАТ у сироватці була вище норми в середньому в 2,8 ра­зи (1,57±0,06 мкмоль/л∙год; Р<0,01) в основній групі та в 2,77 рази в групі зіс­тав­лен­ня (1,55±0,05 мкмоль/л∙год; Р<0,01); АсАТ – відповідно в 2,5 рази (1,13±0,09 мкмоль/л∙год; Р<0,01) та 2,45 рази (1,1±0,08 мкмоль/л∙год; Р<0,01).Відмічено під­ви­щен­ня по­каз­ни­ка ти­мо­лової проби в основній групі в 1,7 рази (6,8±0,3 од.; P<0,05) та в групі зіставлення – в 1,64 рази (6,6±0,2 од.; P<0,05). У пере­важ­ної біль­шості хво­рих (57,4%) відмічались також лабораторні ознаки помірно ви­ра­женого синд­рому внут­ріш­ньо­печінкового холе­ста­зу, що проявлялось підвищенням актив­но­сті екскре­тор­них фер­мен­тів у сиро­ват­ці кро­ві: ЛФ в середньому в 1,5 рази (P<0,05) та ГГТП в 1,4 ра­зи (Р<0,05), концентрації хо­лестерину – в 1,8 рази  (Р<0,01) та вмісту b-лі­по­про­теї­дів – в 1,9 ра­зи (Р<0,01). Вод­но­час активність ЛДГ_заг у сироватці крові хворих була під­ви­щена в середньому в 1,3 рази (Р<0,05) і становила 2,69±0,08 мкмоль/л·с в основ­ній групі та 2,66±0,09 мкмоль/л·с в групі зі­ставлення. Ана­ліз ізоферментного спектра ЛДГ (КФ 1.1.1.27) за­свідчив наявність знач­ного під­ви­щен­ня у крові хворих як абсо­лют­ного, так і від­но­сного вмісту фракції ЛДГ₃ в середньому в 2,58 рази в основ­ній гру­пі та 2,62 рази в гру­пі зіс­тав­лен­ня та су­ми ізоферментів ЛДГ₄₊₅ до 19,9±1,5 % (Р<0,01) та 19,6±1,6 % (Р<0,01) відповідно, при суттєвому зменшенні активності „аеробних” фракцій ЛДГ₁₊₂. Вод­но­час ліпідний спектр крові у хворих ха­рак­те­ри­зу­вав­ся підвищенням рів­ня атерогенних фрак­цій лі­пі­дів (ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ) на тлі зни­жен­ня вміс­ту анти­ате­ро­ген­них (ХС ЛПВЩ) до (0,71±0,05) ммоль/л (Р<0,05) в основній гру­пі та до (0,74±0,06) ммоль/л в групі зіставлення (Р<0,05).

До початку проведення лікування в обстежених хворих відмічалась Т-лім­фо­пенія, при цьому кратність зниження відносної кількості Т-клітин (СD3⁺) скла­да­ла 1,36 рази в основній групі (Р<0,01) та 1,39 рази в групі зіставлення (Р<0,01); кіль­кість СD4⁺-лімфоцитів (Т-хелперів/індукторів) була знижена в се­ре­дньому до (35,2±1,6) % в основній групі та до (35,6±1,8) % в групі зіставлення (Р<0,01), при цьо­му іму­но­ре­гу­ляторний індекс СD4/СD8 до­рів­нював 1,78±0,03 в основній групі та 1,76±0,02 в групі зіставлення, що було вірогідно нижче норми (Р<0,05). Вира­же­не зниження по­казника РБТЛ з ФГА – в середньому в 1,65 рази в основній гру­пі па­цієн­тів (39,7±1,7 %; Р<0,01) та 1,68 рази в групі зіставлення (38,9±1,6 %; Р<0,01) свід­чило про суттєве зменшення функціональної активності Т-клітин. Вод­ночас у обсте­же­них хворих мало місце пригнічення функціонального стану МФС, що прояв­лялось зни­женням показників ФАМ: ФІ в середньому в 1,86 рази в основ­ній гру­пі та 1,8 ра­зи в групі зіставлення (Р<0,01), ФЧ – в 1,78 рази та 1,81 ра­зи, по гру­пах спос­те­ре­жен­ня (Р<0,01), ІП – в 2,13 рази та 2,19 рази відповідно (Р<0,01).

У пацієнтів з ХОЗЛ, сполученим з НАСГ на тлі ТЛ, в цей період обстеження вияв­лено дисбаланс ЦП крові у вигляді суттєвого підвищення концентрації про­за­паль­них ЦК: ІL-1β в середньому в 2,4 рази (Р<0,01), ІL-2 в 3,2 рази (Р<0,001), ІL-6 – у 3,9 рази (Р<0,01), ФНПα в 2,8 рази (Р<0,01) на тлі відносної недостатності про­ти­за­паль­ного ЦК – ІL-4, вміст якого у крові збільшився лише до (56,4±2,5) пг/мл в основ­ній групі та (54,8±2,2) пг/мл в групі зіставлення, що було більше норми в серед­ньому в 1,2 рази та 1,16 рази відповідно (Р<0,05). Виходячи з цього, коефіцієнти, що відо­бра­жають спів­відношення ЦК з прозапальною й проти­за­паль­ною активністю, були сут­тєво збіль­шені: індекс ІL-2/ІL-4 в середньому в 3,5 рази (Р<0,01), ІL-1β/ІL-4 –у 2 рази (Р<0,01), ФНПα/ІL-4 – у 2,4 рази (Р<0,01) та ІL-6/ІL-4 – у 3,3 рази (Р<0,01).

У переважної більшості обстежених хворих рівень ЦІК у сироватці крові був під­вищений – в основній групі в середньому в 1,78 рази відносно норми (Р<0,01) до 3,34±0,14 г/л, в групі зіставлення - в 1,77 рази (3,32±0,13 г/л; Р<0,01), при цьому підвищення концентрації ЦІК відбувалося здебільшого за ра­ху­нок найбільш па­тогенних середньомолекулярних (11S-19S) та дрібно­мо­ле­ку­ляр­них (<11S) ЦІК. Так, абсолютний вміст середньомолекулярної фракції (11S-19S) в основній групі був вище норми в середньому в 2,3 рази (1,29±0,08 г/л; Р<0,01) та в групі зіс­тав­лен­ня - в 2,23 рази (1,27±0,06 г/л; Р<0,01); дріб­но­мо­ле­ку­ляр­них ЦІК – в 1,98 рази (0,93±0,06) г/л та 1,96 рази (0,92±0,05 г/л) від­по­відно (Р<0,01). Це свідчило про наяв­ність в обстежених хворих вираженого синдрому імуно­ток­си­козу.

При цитологічному дослідженні в БАС пацієнтів обох груп до початку ліку­ван­ня виявлялося збільшення загального вмісту клітин, переважно за рахунок під­ви­щен­ня абсо­лют­но­го числа клітин бронхіального епітелію, AM, Нф та Лф. Дійсно, кіль­кість клі­тин брон­хіального епітелію була вище норми в 4,4 рази (Р<0,01) в основній гру­пі та в 4,36 ра­зи (Р<0,01) – в групі зіставлення, АМ - в 2,5 рази (Р<0,05) та 2,48 ра­зи (Р<0,05) від­по­відно, вміст Нф підвищився в основній групі в 18,9 рази (Р<0,001) та в гру­пі зіставлення в 18,7 рази (Р<0,001), Лф - в 11,8 рази (Р<0,001) та 11,6 рази (Р<0,001) від­по­від­но. Слід зауважити, що збільшення абсолютної кількості клі­тин­них еле­мен­тів БАС суп­роводжувалося їх вираженою диспропорцією за рахунок знач­ного зро­стан­ня від­нос­ного вмісту Нф та Лф на тлі суттєвого зменшення відсотку епі­те­ліаль­них клі­тин та АМ. При ХОЗЛ, поєднаному з НАСГ на тлі ТЛ, за­реєст­ро­ва­но та­кож зни­жен­ня жит­тє­здат­ності епітеліоцитів БАС в середньому в 1,31 рази в основній гру­пі (Р<0,05) і в 1,27 ра­зи в гру­пі зіс­тавлення; та AM в 1,47 рази (Р<0,05) і 1,45 рази (Р<0,05) від­по­від­но. Крім того, був зни­же­ним відсоток AM, здатних відновлювати ніт­ро­синій тет­ра­зо­лій в НСТ-тес­ті, – в 1,4 ра­зи в основній групі (Р<0,05) та 1,3 рази в гру­пі зіс­тав­лення (Р<0,05). Одночасно вияв­лені значні порушення фа­го­цитарної актив­но­сті АМ в БАС, зок­ре­ма ФІ був мен­шим за норму в основній групі в 1,6 рази (Р<0,05) та в гру­пі зістав­лен­ня – в 1,5 рази (Р<0,05), ФЧ - в 1,84 рази (Р<0,01) та в 1,8 рази (Р<0,01) відповідно.

При вивченні показників енергетичного метаболізму встановлено, що в обох групах хворих вміст у крові найбільш важливої макроергічної сполуки – АТФ був істо­тно знижений – в середньому в 2,05 рази (Р<0,01) в основній групі та 2,07 рази (Р<0,01) – в групі зіставлення. Рівень АДФ і, особливо АМФ, в крові обстежених, нав­паки, був достовірно вищим щодо референтної норми. Внаслідок вка­заних зсувів з боку концентрацій АТФ, АДФ та АМФ в крові хворих на  ХОЗЛ, спо­лу­чене з НАСГ на тлі ТЛ, інтегральний коефіцієнт ЕЗЕ був істотно зни­же­ним: в осно­вній групі в середньому в 2,92 рази (Р<0,01), тобто до 0,78±0,05; та в гру­пі зіста­влення – в 2,82 рази (Р<0,01), дорівнюючи 0,81±0,06, що свідчить про змен­шен­ня енергозабезпеченості органів і тканин обстежених хворих і падінні при хронічній поєднаній патології ди­хальної системи та печінки за­галь­ного енер­ге­тичного потенціалу організму. Про високу інтенсивність ендогенної інток­си­ка­ції та роз­виток клініко-біохімічного СМІ у хворих на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ на тлі ТЛ, свід­чило підвищення вмісту СМ у сироватці крові в основній групі в середньому в 4,8 рази (2,52±0,17 г/л; Р<0,001) та в групі зіставлення – в 4,7 рази (2,46±0,16 г/л; Р<0,001). Водночас виявлено збільшення концентрації у крові хворих про­дук­тів ПОЛ – МДА та ДК, а також показ­ника ПГЕ. Так, вміст МДА у крові па­цієн­тів основної групи був у 2,61 рази ви­ще за норму (8,6±0,27 мкмоль/л; Р<0,01) та в гру­пі зіс­тавлення – в 2,64 рази (8,7±0,22 мкмоль/л; Р<0,01). Рівень ДК у кро­ві обстежених був під­ви­ще­ним у се­ре­д­ньому в 2,84 рази в основній групі (Р<0,01) та 2,93 рази в групі зіставлення (Р<0,01). Показник ПГЕ до початку лікування у хворих основ­ної групи був вище норми в се­ред­ньому в 2,9 рази (10,1±0,48 %; Р<0,01) та в групі зіс­тав­лення – в 3,1 рази (10,7±0,32 %; P<0,01). Водночас в обстежених хворих вста­нов­ле­но пригнічення актив­ності ферментної лан­ки системи АОЗ. Так, активність СОД в осно­вній групі була ниж­че норми в серед­ньому в 2,08 рази (14,0±1,1 МО/мгHb; P<0,001) та в групі зіставлення – в 2,11 рази (14,2±1,3 МО/мгHb; P<0,001) на тлі різ­но­спря­мованих зсувів з боку актив­ності КТ. Дійсно, у 19,6% пацієнтів основної групи та 19,2% групи зіставлення актив­ність цього ферменту була вище норми, у 10,7% хво­рих основ­ної групи та 9,6% групи зіставлення активність КТ від­по­ві­да­ла ме­жам норми, але у пере­важ­ної більшості хво­рих, тобто у 69,7 % та 71,2% від­по­від­но активність КТ була вірогідно ниж­че норми. Тому узагальнений показник актив­ності КТ був нижче нор­ми в 1,63 раз­и в основній групі (240±9,8 МО мг/Hb; P<0,01) та в 1,6 рази в групі зіставлення (245±10,3 МО мг/Hb; P<0,01). Виходячи з цього, закономірним було зниження інте­грального показника Ф, що відображає спів­відношення між про- та анти­окси­дант­ними властивостями крові, до 390,7±15 в основній групі (P<0,001) та 399,9±17 в групі зіставлення (P<0,001).

Вивчення динаміки клінічного перебігу коморбідної хвороби легень та печінки довело позитивний вплив включення комбінації флуімуцил антибіотику ІТ, альфа-ліпону та екстракту ехінацеї пурпурової до комплексу лікувальних заходів у пацієнтів з ХОЗЛ, сполученим з НАСГ, на тлі ТЛ. Так, у переважної більшості пацієнтів основної групи протягом 3-4 тижнів знижувалася температура тіла, зменшувалася інтенсивність кашлю і кіль­кість харкотиння, зникали астено-невротичні явища. Че­рез 1 місяць у 75,0% хворих основної групи та лише в 44,2% пацієнтів групи зістав­лення (Р<0,05) нормалізувалась температура тіла, значно зменшився кашель, пацієн­ти прибавляли в масі. Наприкінці 2-го місяця лікування така позитивна динаміка від­мічалась в 98,2% хворих основної групи та 82,7 % хворих групи зіставлення. В основ­ній групі, у якій застосовували запропоновану комбінацію препаратів, клінічні прояви хвороби зазнавали суттєвого регресу вірогідно швидше - у середньому через (1,04±0,12) міс., ніж  у групі зіставлення - через (1,7±0,1) міс. (Р<0,05). Водночас у 26,9 % хворих групи зіставлення спостерігалися повторні загострення ХОЗЛ в періоді проведення основного курсу протитуберкульозної терапії. У більшості хворих (78,6%) основної групи під впливом комплексного лікування з включенням запропоно­ваної комбінації препаратів зникали тяжкість у правому підребер’ї, гіркота у роті, змен­шились розміри печінки. У частини пацієнтів (19,6%) основної групи зберігалась симптоматика ураження печінки, що була виявлена до початку лікування, але по­дальшого прогресування патологічного процесу під час тривалого лікування гепато­токсич­ними протитуберкульозними засобами не відбувалось, і лише у 1,8% хворих основної групи спостерігалось загострення НАСГ, яке потребувало тимчасового при­пинення лікування протитуберкульозними препаратами. У хворих групи зіставлен­ня на момент завершення основного курсу лікування ХОЗЛ, сполученого з НАСГ на тлі ТЛ, в 23,1% випадків виявлялося загострення та в 3,8% навіть прогресування па­то­логічного процесу в печінці, що проявлялось підвищенням рівня прямого біліру­бі­ну у крові, зростанням активності сироваткових амінотрансфераз та показника тимо­ло­вої проби; в клінічному плані спостерігалось збільшення гепатомегалії та збере­жен­ня чутливості печінкового краю при пальпації, наявність субіктеричності склер.

Встановлено, що кінцева ефективність комплексного лікування ТЛ у хворих основ­ної групи була суттєво вищою, ніж у пацієнтів групи зіставлення, зокрема не­га­тивація мокротиння спостерігалась у 53 хворих (94,6%) основної групи, що в 1,26 ра­зи більше, ніж в групі зіставлення – 39 осіб (75,0%), загоєння порожнин розпаду в леге­нях від­булось у 45 пацієнтів (80,4%) основної групи, і тільки 27 (51,9%) групи зіста­влення (Р<0,05). Середній термін припинення бактеріовиділення у хворих основної групи скла­дав (1,9±0,08) міс, у групі зіставлення - (2,6±0,1) міс. При цьому порож­нини дест­рукції легеневої тканини загоювались в середньому впродовж (3,9±0,1) міс. в основній групі та (5,8±0,2) міс. в групі зіставлення. Отже, у хворих основної групи відмічено скорочення термінів знебацилення в 1,37 рази (Р<0,05) та рубцювання порожнин розпаду в 1,49 рази (Р<0,05) стосовно групи зіставлення.

Проведене лікування у пацієнтів основної групи сприяло в більшості випадків відновленню показників клітинної ланки імунітету, а саме забезпечувало нормалізацію як загальної кількості імунокомпетентних клітин у периферійній крові хворих, так і співвідношення між основними регуляторними субпопуляціями СD4/СD8 (2,04±0,02; Р>0,05), а також забезпечувало відновлення функціональної активності Т-лімфоцитів за даними РБТЛ з ФГА (63,3±2,2 %; Р>0,05). В основній групі хворих також відмічалась чітко виражена позитивна динаміка показників ФАМ, які в цей період обстеження відповідали нижній межі норми (ФІ - 25,6±2,1%; ФЧ - 3,9±0,04; ІП - 23,9±1,2%; Р>0,05). Рівень ЦІК в сироватці крові пацієнтів основної групи наприкінці лікування знизився до верхньої межі норми (1,92±0,06 г/л; Р>0,05) та в більшості випадків відбулась нормалізація їх молекулярного складу. Водночас запропонована комбінація препаратів сприяла ліквідації дисбалансу цитокінового профілю крові: вміст ІL-1β складав 21,2±1,4 пг/мл (Р>0,05); ФНПα - 42,7±2,1 пг/мл (Р>0,05); ІL-6 - 28,7±1,8 пг/мл (Р>0,05); ІL-4 - 49,6±1,8 пг/мл (Р>0,05). Під впливом комплексної терапії, що проводилася, у хворих основної групи відмічена виражена позитивна динаміка морфологічних та цитохімічних показників БАС. Так, загальна кількість клітин у БАС пацієнтів основної групи знизилася відносно вихідного показни­ка в середньому в 3,4 рази (Р<0,05) та складала (6,82±0,28)×10⁵/мл, кількість клітин бронхіального епітелію (45,56±1,87) %, АМ (43,54±1,64) % та Лф (8,89±0,53) % зни­зилась до меж норми (Р>0,05). У пацієнтів групи зіставлення вивчені імунологічні показники під впливом загальноприйнятої терапії також покращились, але залиша­лись вірогідно від’ємними від норми та показників пацієнтів основної групи (Р<0,05).

У переважної більшості хворих основної групи концентрація продуктів ПОЛ – МДА (3,5±0,22 мкмоль/л; Р>0,1) і ДК (7,1±0,2 мкмоль/л; Р>0,05) у крові та показника ПГЕ (4,4±0,3 %; Р>0,05) нормалізувалися, тоді як у групі зіставлення, незважаючи на деяку позитивну динаміку даних показників, їхній рівень залишався вірогідно вище норми та відповідних показників у основній групі, що свідчило про збереження у пацієнтів з групи зіставлення підвищеного рівня ліпопероксидації: МДА (5,8±0,28 мкмоль/л; Р<0,05) і ДК (10,2±0,3 мкмоль/л; Р<0,05) та ПГЕ (8,5±0,25 %; Р<0,05). Після завершення лікування у переважної більшості пацієнтів основної групи відбулось також відновлення антиоксидантних властивостей крові, а саме активність СОД та КТ підвищилася до нижньої межі норми (Р>0,05), але у хворих групи зіставлення активність ферментативної ланки системи АОЗ залишалася вірогідно нижче як стосовно норми, так і відносно показників основної групи (СОД - 19,3±1,5 МО/мгHb; Р<0,05 та КТ - 314±10,5 МО/мгHb; Р<0,05).

Повторне біохімічне дослідження після завершення лікування дозволило встановити чітко виражену позитивну динаміку показників енергетичного метаболізму у хворих на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ, на тлі ТЛ основної групи, що характеризувалася суттєвим підвищенням рівня АТФ в крові і зменшенням вираженості дисбалансу між рештою компонентів аденілової системи – АДФ і АМФ, нормалізацією показника ЕЗЕ (2,17±0,05; Р>0,05). В групі зіставлення, яка одержувала лише загальноприйняту терапію, позитивні зсуви з боку показників аденілової системи були суттєво менш виражені, ніж в основній групі, тому вміст аденінових нуклеотидів у крові та показник ЕЗЕ (1,26±0,04; Р<0,01) залишались вірогідно від’ємним як стосовно норми, так і відносно значень даних показників в основній групі. Під впливом проведеної терапії у хворих основної групи спостерігалося суттєве покращення стану ліпідного обміну, що проявлялося вірогідним зниженням рівня ХС – до 5,12±0,28 ммоль/л (Р<0,05), ТГ – до 2,11±0,15 ммоль/л (Р<0,05), ХС ЛПНЩ – до 3,05±0,18 ммоль/л (Р<0,05) на тлі підви­щен­ня вмісту ХС ЛПВЩ до 1,12±0,11 ммоль/л (Р<0,05). В групі зіставлення показники ліпідного обміну мали суттєво меншу тенденцію до поліпшення та залишались відмінними від норми (Р<0,05).

Після завершення основного курсу лікування, в періоді диспансерного нагля­ду з метою прогнозування можливості загострення ХОЗЛ, сполученого з НАСГ на тлі ТЛ, було проведено комплексне клінічне та лабораторно-інструментальне дослід­жен­ня з використанням найбільш інформативних та доступних у щоденній клі­ніч­ній практиці показників. У більшості хворих (63,9%) в цей період обстежен­ня зберігалися кашель з виділенням невеликої кількості харкотиння, задишка при фі­зич­ному навантаженні, поодинокі сухі хрипи, скарги на тяжкість у правому підре­бер’ї, а також на загальну слабкість, зниження працездатності та емоційного то­ну­су. У цих пацієнтів виявлялося зниження ОФВ1 на 10 % та більше відносно попе­ред­нього обстеження, підвищення фракції середньомолекулярних ЦІК до 1,4 г/л та вище, збільшен­ня кон­центрації СМ до 1,7 г/л та більше. Це свідчило про ймовірність розвитку чер­го­во­го загострення ХОЗЛ в сполученні з НАСГ, що потребує проведення профі­лак­тич­них реабілітаційних заходів у таких пацієнтів. Цих хворих було поділе­но на дві під­групи: першу (35 осіб), яка в періоді диспансерного нагляду отримува­ла в комплексі медичної реабілітації екстракт ехінацеї пурпурової та альфа-лі­пон та другу (34 особи), які вживали лише загальноприйняті засоби. Встановлено, що застосуван­ня ком­бінації ехінацеї пурпурової та альфа-ліпону у переважної біль­шості хворих (91,4 %) першої підгрупи забезпечувало практично повну нормалі­зацію функціо­наль­них проб печінки, ліквідацію СМІ, а також відновлення співвід­ношення про- та антиоксидантних властивостей крові, суттєво покращувало іму­нологічні по­каз­ни­ки, а саме сприяло зниженню концентрації ЦІК у крові та лікві­дації дисбалансу ЦК. У 94,3% пацієнтів цієї підгрупи тривалість досягнутої клініко-ла­бо­ра­тор­ної ре­мі­сії складала 1 рік та більше (тривалість диспансерного нагляду); протягом цьо­го пе­ріоду вивчені імунологічні та біохімічні показники бу­ли близькі до нор­маль­них зна­чень, загострення ХОЗЛ, сполученого з НАСГ, на тлі ТЛ не було від­мі­че­но. У дру­гій підгрупі тривалість клініко-біохімічної ремісії про­тягом 1 року від­мі­че­но у 52,9 % хворих, тобто в 1,78 рази менше (Р<0,05). У 29,4 % хворих другої під­групи три­ва­лість ремісії складала від 6 до 8 міс., у 17,6 % осіб – менш 6 міс.

Таким чином, отримані дані дозволяють вважати патогенетично доцільним та клінічно перспективним включення флуімуцил-антибіотику ІТ в комбінації з альфа-ліпоном та екстрактом ехінацеї пурпурової до комплексу лікування та екстракту ехінацеї пурпурової і альфа-ліпону – до реабілітаційних заходів у хворих на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ, на тлі ТЛ.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та вирішення актуальної нау­ко­вої задачі в галузі медицини, а саме внутрішніх хвороб, - встановлення особ­ли­вос­тей клінічного перебігу сполученої патології  - ХОЗЛ в поєднанні з НАСГ на тлі ТЛ, пог­либ­лення уявлень щодо спільних ланок патогенезу цих захворювань, в то­му чис­лі функціонального стану бронхолегеневої системи та печінки, ролі мета­бо­лічних та іму­нологічних порушень у розвитку даної коморбідної патології. До­ве­дена ефек­тив­ність комбінації флуімуцил-антибіотику ІТ, альфа-ліпону та екстракту ехінацеї пур­пу­рової в лікуванні та медичній реабілітації хворих з цією поєднаною патологією.

1.  Клінічна картина ХОЗЛ у сполученні з НАСГ на тлі ТЛ в період заго­стрен­ня патологічного процесу характеризувалася поєднанням інтокси­ка­цій­ного, астено-невротичного, бронхолегеневого та гепато­мега­ліч­но­го синд­ро­мів. I стадія ХОЗЛ встановлена у 29 па­цієнтів (26,8%), II – у 69 (63,9%) і ІІІ – у 10 (9,3%) обстежених хворих; Ι ступінь стеатозу печінки (за сонографічними ознаками) спостерігався у 27 пацієнтів (25,0 %), ΙΙ – у 48 (44,4 %) та ΙΙΙ – у 33 хворих (30,6%).

2.  У пацієнтів зі сполученою хронічною патологією легень та печінки у вигляді ХОЗЛ у поєднанні з НАСГ на тлі ТЛ, виявлений вторинний імуноде­фі­цит­ний стан, що проявлявся вираженими пору­шеннями з бо­ку Т-клітинної ланки імунітету, при­гніченням функціональної актив­ності МФС, нако­пи­ченням у крові найбільш патогенних середньо- та дрібно­мо­ле­кулярних фракцій ЦІК, порушенням цитокінового профілю крові.

3.  У хворих з загостренням ХОЗЛ у поєднанні з НАСГ на тлі ТЛ виявлені порушення мукозального імунітету БАС, які полягали у збільшенні цитозу та вираженій диспропорції клітинних елементів за рахунок значного зростання відносного вмісту нейтрофілів на тлі суттєвого змен­шен­ня відсотку епітеліальних клітин та АМ і деякого підвищення лімфоцитів, зниженні життєздатності епіте­ліо­ци­тів, AM у БАС та змен­шенням відсотку AM, здатних відновлювати НСТ на тлі значного пригнічення фагоцитарної актив­ності АМ у БАС.

4.У пацієнтів з ХОЗЛ у сполученні з НАСГ на тлі ТЛ виявлено порушення функ­ціонального стану печінки: гіпербілірубінемія переважно за рахунок фрак­ції пря­мо­го білірубіну, збільшення активності АлАТ в середньому в 2,8 рази та АсАТ - в 2,5 рази, показника тимолової проби - в 1,7 рази. У 57,4% хворих реєст­ру­вався помірно ви­ражений синдром внутрішньо­печінкового холестазу, який ха­рак­теризувався в ла­бо­ра­торному плані підвищенням актив­нос­ті екскреторних фер­ментів - ЛФ - в 1,5 рази та ГГТП - в 1,4 рази, вмісту холестерину в крові у 1,8 ра­зи та b-ліпопротеїдів - в 1,9 рази. Поряд з цим виявлено зниження енерго­за­без­пе­ченості організму хворих у вигляді зни­жен­ня вмісту АТФ у крові, падіння ЕЗЕ, зсувів з боку ізоферментних фракцій ЛДГ: під­вищення ЛДГ₃ в 2,61 рази та суми „печінкових” фракцій ЛДГ₄₊₅ в середньому в 3,2 рази при суттєвому змен­шен­ні рівня „аеробних” фракцій ЛДГ₁₊₂.

5.  При ХОЗЛ у сполученні з НАСГ на тлі ТЛ відмічалися дисліпідемія, збіль­шення вмісту у крові СМ у середньому в 4,75 рази, тобто наявність ви­ра­же­ного СМІ, інтенсифікація процесів ліпопероксидації та накопичення в крові про­дук­тів ПОЛ (вміст МДА підвищений в середньому в 2,6 рази та ДК – в 2,9 рази) на тлі пригнічення активності ферментів системи АОЗ: кратність зниження актив­нос­ті СОД становила 2,1 рази та КТ – 1,6 рази стосовно норми.

6.  Включення комбінації флуімуцил-антибіотику ІТ, альфа-ліпону та ЕЕП до комплексу лікування хворих з загостренням ХОЗЛ у сполученні з НАСГ на тлі ТЛ сприяло зниженню та навіть ліквідації проявів інтоксикаційного, астено-невро­тич­но­го та бронхолегеневого синд­ро­мів і ознак ураження печінки. Спостерігалось та­кож ві­ро­гідне поліпшення спі­ро­графічних та сонографічних даних, імунологічних по­каз­ни­ків: ліквідація Т-лім­фопенії, відновлення функціо­нальної активності Т-клі­тин, під­ви­щення по­казників ФАМ, зниження рівня ЦІК у крові та нор­ма­лі­за­ція їх мо­ле­ку­ляр­ного складу, ліквідація дисбалансу ЦК та відновлення по­каз­ників міс­це­во­го іму­ні­тету дихальних шля­хів, а також позитивна динаміка біо­хімічних по­каз­ни­ків (нор­ма­лізація „печінко­вих” проб, фракційного складу лі­підів крові, зниження вміс­ту СМ, відновлення балансу ПОЛ-АОЗ, зникнення порушень енергетичного мета­болізму).

7.  Проведення медичної реабілітації за допомогою альфа-ліпону та ЕЕП в пе­ріо­ді диспансерного нагляду у 91,4 % хворих забезпечувало позитивну динаміку біо­хімічних показників крові, які характеризують функціо­наль­ний стан печінки, лік­ві­дацію СМІ, нормалізацію співвідно­шення ПОЛ-АОЗ, суттєво поліпшує іму­но­ло­гічні показники – сприяє зниженню кон­центрації ЦІК у крові, ліквідації дис­ба­лан­су ЦК. У 94,3% пацієнтів, які вживали альфа-ліпон та ЕЕП, тривалість до­сяг­ну­тої клініко-ла­бо­раторної ремісії складала 1 рік та більше; протягом цього періоду вив­чені імуноло­гічні та біохімічні показники були близькі до нормальних значень, за­гост­рення ХОЗЛ у сполученні з НАСГ на тлі ТЛ не було відмічено. У другій під­групі при застосуванні лише загальноприйнятих засобів тривалість клініко-біо­хі­міч­ної ремісії протягом 1 року відмічено у 52,9 % хворих, тобто в 1,7 рази менше.