Request a thesis ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЕННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА : ПАТОГЕНЕТИЧНІ ПІДХОДИ ДО ВИБОРУ РАЦІОНАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ІЗ ЗБЕРЕЖЕНОЮ СИСТОЛІЧНОЮ ФУНКЦІЄЮ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА

Обстежено 264 хворих на ХСН IIА-IIБ ст. із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка II-IV ФК (165 чоловіків і 99 жінок), середній вік (54,5±1,2) літ. У всіх хворих ХСН розвивалася на фоні хронічної ІХС (дифузний або постінфарктний кардіосклероз) в поєднанні з гіпертонічною хворобою (II, III стадія).

Серед обстежених чоловіків у віці 56 років і більш було 55,1%, тоді як серед жінок – 83,8%. При цьому питома вага включених в дослідження чоловіків і жінок у віці 56 років і більш від всієї групи обстежених склала 65,9%. Слід зазначити, що аналогічна ситуація спостерігається і в популяції, де ХСН із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка частіше зустрічається у віці після 55 років, при цьому переважаюча частина хворих – це жінки. В нашому дослідженні загальна кількість чоловіків (165 чол.) значно превалювала над кількістю включених в дослідження жінок (99 чол.), переважно за рахунок більш значимої кількості чоловіків у віці до 55 років (74 чол.) в порівнянні з жінками (16 чол.), тоді як у віці 56 років і більш кількість включених в дослідження чоловіків і жінок була приблизно рівною (91 і 83 чол., відповідно). Високий відсоток чоловіків у віці до 55 років (44,9%), хворих на ХСН, в порівнянні з жінками (16,2%), обумовлений тим, що якраз в цій віковій групі частіше зустрічається ІХС серед чоловіків, у тому числі інфаркт міокарда, що і було відзначено в нашому дослідженні. Так, в даній віковій групі, серед чоловіків 60,8% мали в анамнезі гострий інфаркт міокарда, тоді як серед жінок лише 25%. У віковій групі 56 років і більш гострий інфаркт міокарда в анамнезі у чоловіків і жінок зустрічався з приблизно рівною частотою (27,5 і 26,5%, відповідно).

У 96 хворих (36,4% від загальної групи хворих) однією з причин розвитку ХСН з’явився перенесений гострий інфаркт міокарда, з них 51,1% доводився на вік до 55 років переважно за рахунок чоловіків, як було відзначене вище. Дифузний кардіосклероз з’явився однією з причин розвитку ХСН у 168 хворих (63,6%), з них 24,4% доводилося на вік до 55 років.

Слід зазначити, що стабільна стенокардія напруги відмічалася у 86% хворих, з них в поєднанні з постінфарктним або дифузним кардіосклерозом у 34,5 і 51,5%, відповідно. Серед осіб, страждаючих стабільною стенокардією напруги, найбільш часто зустрічався III ФК – у 138 хворих, тоді як II ФК був виявлений у 74 хворих, а IV – у 15 хворих.

При вивченні ліпідного спектру крові гіперхолестеринемія і дисліпопротеідемії атерогенних типів (IIА, IIБ, IV) виявлені у 92 хворих (34,8 %).

Однією з найчастіших причин розвитку діастолічної дисфункції ЛШ, яка приводить до виникнення і прогресування ХСН, є порушення ритму і провідності серця. Серед обстежених хворих фібриляція передсердь зустрічалася у 45 чоловік (17%), з них у 6 чоловік (2,3%) була виявлена пароксизмальна форма фібриляції передсердь. Часта шлуночкова екстрасистолічна аритмія (більше 10-12 екстрасистол в хвилину) зареєстрована у 72 хворих (27,3%), суправентрикулярна екстрасистолічна аритмія – у 48 хворих (18,2%). Синдром «слабкості» синусового вузла спостерігався у 15 хворих (5,7%). Серед порушень провідності найбільш часто у обстежених пацієнтів зустрічалися повна або неповна блокада лівої ніжки пучка Гісу – 76 хворих (28,8%), блокада правої ніжки пучка Гісу – 24 хворих (9,1%), порушення атріовентрикулярної провідності – 64 хворих (24,2%). Поєднання порушень ритму і провідності зустрічалися у 118 хворих (44,7%).

Діастолічна дисфункція міокарда ЛШ з порушенням його активної релаксації була виявлена у 62,1% хворих, з псевдонормалізацією трансмітрального кровотоку – у 33,3% хворих, а рестриктивний тип діастолічної дисфункції мав місце у 4,6% хворих.

В обстеженій групі хворих хронічна патологія легенів виявлена у 32 хворих. Хронічні захворювання нирок і сечовивідних шляхів мали місце у 45 пацієнтів. Ожиріння I-II ст. було виявлено у 72 хворих. На цукровий діабет II типу страждали 45 хворих.

Контрольну групу склали 32 порівнюваних по статі та віку практично здорових осіб (середній вік (53,8±1,4) літ).

Включені в дослідження хворі були рандомізовани у три групи. Рандомізація проводилася за допомогою методу послідовних номерів з використанням таблиці випадкових чисел. Перша група одержувала лікування лозартаном – 86 хворих. З них 42 з II ФК ХСН і 44 з III-IV ФК ХСН. В другій групі хворі одержували терапію лозартаном в комбінації з одним з трьох ББ: метопролол, карведілол, бісопролол. До цієї групи увійшли 88 хворих (44 – II ФК, 44 – III-IV ФК). Третю групу склали 90 хворих (44 – II ФК, 46 – III-IV ФК), що одержували ІАПФ еналаприл в комбінації з одним з трьох вказаних вище ББ. Лозартан застосовували в добовій дозі 25-75 мг, еналаприл – 10–20 мг, метопролол – 25–100 мг, карведілол – 12,5–50 мг, бісопролол – 2,5–10 мг. Усі хворі одержували базисну терапію. Тривалість спостереження склала 3 місяці. Всі групи хворих були розділені на дві підгрупи: хворі з ФВ≥50 % і хворі з ФВ=41%-49 %. Таким чином, до першої групи увійшло 46 хворих з ФВ≥50% і 40 хворих з ФВ=41-49%, в другу групу – 43 і 45 хворих, відповідно, а в третю групу – 42 і 48 хворих, відповідно.

Всім хворим було проведено комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг, анамнезу захворювання, об'єктивних і додаткових методів дослідження. Клініко-інструментальні і біохімічні методи дослідження були проведені до початку терапії і через 3 місяці лікування. Кількісні визначення рівнів ангіотензину II, альдостерону, ендотеліну-1 (ЕТ-1), тромбоксану В₂, цГМФ, 6-кето-ПГФ 1a в плазмі крові і фактору некрозу пухлин-α (ФНП-α), інтерлейкіну-1β (ІЛ-1β), ІЛ-4, ІЛ-6, p53 і sCD95 в сироватці крові проводили з використанням твердофазного імуноферментного методу. Вміст катехоламінів (адреналін і норадреналін) в крові визначали флюорометричним методом. Визначення протеїназ і їх інгібіторів (нетрипсіноподібні протеїнази (НТПП), α-1-інгібітор протеїназ (α-1-ІП), кальпаїни, тонін, α-2-макроглобулін (α-2-МГ)) проводили з використанням високочутливих ферментних методів. Параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки і ремоделювання ЛШ визначалися методом ехокардіоскопії і доплерехокардіоскопії. Для вивчення функції ендотелію використовували пробу з реактивною гіперемією. Системний аналіз проводився за допомогою методу кореляційних структур. Для розробки критеріїв прогнозу розвитку, прогресування і ісходів захворювання була використана методика, запропонована Зосімовим А.М. і Голіком В.П., 2005. З метою розробки критеріїв прогнозу ефективності терапії хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка була використана неоднорідна послідовна процедура Вальда-Генкина.

Морфологічні матеріали і методи дослідження. Матеріалом морфологічних досліджень послужили серця хворих з ознаками ХСН, загиблих як від кардіогенних причин, так і внесерцевих причин (досліджувані групи), а також серця осіб, загиблих унаслідок випадкових причин (група порівняння). В першу групу включено 15 померлих з ознаками ХСН із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка (середній вік (61,3±1,1) літ), тоді як другу групу склали 21 померлих з наявністю ознак ХСН з систолічною дисфункцією (середній вік (62,5±0,9) літ) (за даними прижиттєвих інструментальних методів дослідження, проведених до початку розвитку патологічних станів, що привели до смерті хворого). Група порівняння – 17 осіб, загиблих унаслідок випадкових причин (черепно-мозкова травма) без ознак ХСН (за результатами секційного дослідження), середній вік - (59,4±0,7) літ.

Морфологічні методи дослідження: забарвлення гематоксиліном і еозіном, пікрофуксіном по ван Гізон, по Лі, по Більшовському-Грос, по Ніслю, по Гоморі, гліоксиловий метод, тетразолієва реакція, типування колагену непрямим методом Кунса з моноклональними антитілами (МКА) до колагену I, III, IV типів, імунноморфологічне дослідження прямим методом Кунса з МКА до CD95, МСА639 (ендотелін), імунногістохімічне дослідження непрямою імунопероксидазною реакцією з МКА до каспази-3.

Результати дослідження та їх обговорення.

В результаті дослідження морфо-функціональних особливостей сердець померлих хворих з ХСН виявлено, що морфологічна картина сердець померлих хворих з ХСН із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка характеризується меншими склеротичними змінами в порівнянні з хворими на ХСН з систолічною дисфункцією, що виявляється в меншому відносному об'ємі сполучнотканинного компоненту, меншої вираженості імунногістохімічних реакцій з МКА до колагену I і III типів. В серцях померлих хворих з ХСН із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка відмічається виражена активація апоптотичних процесів по порівнянню не тільки з контролем, але і з групою хворих на ХСН з систолічною дисфункцією, що характеризується великим відносним об'ємом серцевих кліток в стані апоптозу, більшою активністю імунногістохімічних реакцій з МКА до CD95, каспази-3. Як у хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка, так і у хворих на ХСН з систолічною дисфункцією спостерігається виражена васкулярно-ендотеліальна дисфункція, при якій спостерігається зниження синтезу ендотеліну в крупних і середніх судинах, відкладення колагену I і III типів в судинних стінках, порушення синтезу оксиду азоту, причому в останній групі ці зміни більш виражені. У хворих на ХСН как із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка, так і з систолічною дисфункцією відмічаються інволютивні зміни вегетативної нервової системи, що проявляються зниженням активності нейрогістохімічних реакцій, активацією склеротичних процесів. У хворих з систолічною дисфункцією ці процеси більш виражені.