СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПОРУШЕННЯ В СИСТЕМАХ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ВАГІТНОСТІ ТА ПОЛОГІВ У ЖІНОК ІЗ СУБКЛІНІЧНИМ ГІПОТИРЕОЗОМ: ПРОФІЛАКТИКА, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ : Структурно-функциональные нарушения в системе обеспечения БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С СГ: ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ

summary

Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено динамічне клінічне і лабораторно-інструментальне обстеження 356 жінок. Серед них у 274 вагітних верифіковано діагноз субклінічного гіпотиреозу. Обстежувані пацієнтки були розділені на групи в залежності від способу лікування наступним чином: І група (контроль) – 52 здорових вагітних жінки, 61 пацієнтка ІІ групи (порівняння) отримувала стандартну медикаментозну терапію, яка передбачала призначення вітамінних комплексів, антигіпоксичної терапії з обов'язковим включенням препа­ра­тів йоду, 66-и вагітним ІІІ групи до вищевказаного стандартного ме­дикаментозного комплексу додатково включали L-тироксин в дозі 1,9 мкг/кг/добу, у 72 вагітних ІV групи до вищевказаної комплексної медикаментозної терапії включено синтетичний імуномодулятор з анти­оксидантними властивостями імунофан по 1 мл розчину через день, на курс лікування 10 ін'єкцій, в медикаментозний комплекс 75 вагітних V групи передбачено призначення ангіопротектора з імуномодулюючими власти­востями корвітину у дозі 0,5 г/добу на 100 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно краплинно протягом 10 днів. Другу контрольну групу становили 30 здорових невагітних жінок фертильного віку.

Кожна група обстежуваних вагітних була розділена на три підгрупи в залежності від віку та терміну гестації. У віковій категорії від 19 до 28 років було 192 вагітних, до 18 років обстежено 78 і старших понад 29 років – 56 пацієнток. У І триместрі всього обстежено 93, у ІІ триместрі – 115 і у ІІІ триместрі – 118 вагітних. Дослідження стану новонароджених, перебігу пологів та морфологію плаценти проведено у 148 пацієнток.

Обов’язковий обсяг досліджень включав: вияснення анамнезу, прове­ден­ня об’єктивного обстеження органів і систем, а також ЕКГ, загальний аналіз крові (з визначенням рівня еритроцитів, гемоглобіну, лейкоцитів із лейкограмою, ШОЕ, гематокриту) та сечі, біохімічні тести: вміст білка та його фракцій, креатиніну, сечовини і білірубіну, трансаміназ (АсАТ, АлАТ), К, Na, Ca, загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щіль­ності, тригліцеридів, -ліпопротеїнів. Про стан згортального потенціалу крові судили за концетрацією фібриногену, часом рекальцифікації, протромбінового індексу. Стан щитоподібної залози характеризували пальпаторно з оцінкою розмірів за класифікацією ВООЗ (2001), а також за допомогою УЗД-обсте­жен­ня апаратом "AU BIOMEDIKA" з датчиком 7,5 МГц. Функціональний стан ЩЗ визначали за результатами концентрації ТТГ, Т4, Т3 та рівня антитіл до тиропероксидази, тироглобуліну і мікросомальної фракції у сироватці крові імуноферментним методом з використанням наборів БАТ (м. Харків). Визначення концентрації йоду проводили у разових порціях сечі згідно реакції Sandell-Кolthoff за методом Dunn et. al. в лабораторії НДІ ендокринології ім. В.П.Комісаренка (Київ).

Стан плацентарного комплексу і плода оцінювали за допомогою УЗ сканування (апарат фірми “Радмір” ULTIMA PRO-30), кардіотахографії та біофізичного профілю плода (БПП). Враховували біпаріетальний розмір голівки, довжину стегна, товщину, стан і зрілість плаценти, кількість навколоплідних вод, їх характер, частоту та характер серцебиття, стан внутрішніх органів плода. Ступінь зрілості плаценти оцінювали за G. Grannum. Ступінь плацентарної гемодинаміки визначали за доплерометрією швидкості кровоплину в артерії пуповини і оцінювали згідно з діагностичними критеріями (Наказ МОЗ України № 900 від 27.12.2006 р.).

Морфологічне дослідження плаценти (огляд, маса, площа, діаметр, товщина) проводили з різних ділянок. Оцінювали кількість котиледонів, наявність ділянок інфарктів, кальцинатів, петрифікатів та крововиливів. Гістологічні зрізи, товщиною 7-10 мкм, фарбували гематоксиліном і еозином або фуксилін-пікрофуксином за Ван-Гізоном, які розглядали під світловим та стереомікроскопом МБС-9 при збільшенні у 140-200 разів. Оцінка пато­логічних змін у плаценті проводилась на основі класифікації В.А.Цинзерлінга і співавт. (1998). Ультраструктурний аналіз гемомікроциркуляторного русла плаценти вивчали за допомогою ПЕМ-125К та РЕМ-125 з наступним фотографуванням при збільшеннях від 2000 до 25000 разів.

Центральну та периферичну гемодинаміку у вагітних вивчали за допомогою Ехо-КГ дослідження в М-, В- та D (doppler) режимах (на апараті "Алока SSD-2000" датчиком з частотою 2,5 МГц). Визначали розміри стінок лівого передсердя (ЛП), лівого шлуночка (ЛШ), правого шлуночка (ПШ) та товщину їх стінок, швидкість циркулярного скорочення міокарду (Vcf). Вираховували фракцію викиду ЛШ (ФВ), ударний (УІ) і серцевий (СІ) індекси, загальний периферичний опір судин (ЗПОС), а також частоту серцевих скороченнь (ЧСС, уд/хв) і артеріальний тиск (АТ, мм. рт. ст.). Діастолічну функцію ЛШ оцінювали за величинами максимальної швидкості потоків раннього (Е) та пізнього (А) наповнення, їх співвідношення Е/А, часу ізоволюметричної релаксації шлуночків (IVRT).

Додатково проводився морфометричний аналіз еритроцитів на гематоло­гічному аналізаторі “Micros Cobas” з визначенням середнього об'єму еритроцитів (СОЕ), середнього діаметру еритроцитів (D), товщини еритроцитів (ТЕ), показника сферичності (ПС), а також розподілу еритроцитів за формою та діаметром. Поверхневу архітектоніку еритроцитів вивчали за методикою Г.І. Козинця і співавт. (2002).

Стан імунної системи оцінювали шляхом визначення загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+) та їх субпопуляцій – Т-хелперів (CD4+) і Т-супресорів (CD8+) за допомогою мишачих моноклональних антитіл (МКА LT "Сорбент" (Москва) у реакції непрямої поверхневої імунофлюоресценції. Стан гуморального імунітету оцінювали за загальною кількістю В-лімфоцитів (CD22+), концентрацією імуноглобулінів (Ig) класів M, G, A та рівнем циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), які визначали методом селективної преципітації у 3,75 % поліетиленгліколі фотоколориметруванням (П.В.Барановський і співавт., 1982).

Оцінку про- і антиоксидантного захисту проводили шляхом визначення в сироватці крові рівня малонового диальдегіду (МДА), дієнових кон'югат (ДК), перекисоутворення (ПУ), глутатіону відновленого (ГВ) і окисненого (ГО), активності супероксиддисмутази (СОД) за модифікованими методиками (Е.Е.Дубініна, 1984), концентрацією вітамінів А і Е (Р.Ч.Черняускене і співавт.,1983).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили в створеній базі на основі комп’ютерних програм SPSS (v.13.0) Standart Version та Statistica v.6 (StatSoft, Inc., США). Для порівняння середніх значень між групами або зсуву показників до і після лікування використовували спарений і неспарений t-тест Ст'юдента або критерій Фішера. Кореляційний аналіз проводився за методом Пірсона та Спірмена, правомірність яких оцінювали за критерієм Блекмана (С.Н.Лапач і співавт., 2000).

Результати дослідження та їх обговорення. У вихідному стані в усіх пацієнток проведено аналіз супутньої екстрагенітальної патології і встановлено, що в групі здорових вагітних в еутиреозі частота запальних та імуноком­петентних хвороб (бронхіту, гастриту, пієлонефриту) діагностувалась в 2-5 разів рідше, ніж у пацієнток із субклінічним гіпотиреозом. Одночасно у в­агіт­них із СГ суттєво переважали захворювання серцево-судинної системи (вегетосудинна дистонія, пролапс мітрального клапана) та кровотворення (анемія). Крім того, в анамнезі у пацієнток із СГ достовірно частіше діагно­стували різні порушення менструального циклу (у 38,3 % проти 8,7 % в контрольній гру­­пі), самовільне переривання вагітності (27,7 % проти 11,5 %) та передчасні пологи (15,3 % проти 7,7 %). Найвираженішою патологією серед ускладнень попередніх вагітностей були плацентарна дисфункція (41,6 %), дистрес плода (44,5 %) та анемія вагітних (46,0 %), які поєдну­ва­лись між собою більше, ніж у 45 % випадків і супроводжувались зростанням частоти затримки розвитку плода у 16,1 % жінок. В контрольній групі вказана патологія зустрічалась значно рідше, відповідно у 19,2 %, 26,9 % та 23,1 % випадків (Р<0,05). Перебіг пологів у обстежених жінок за даними катамнезу ускладнювався переважно слабкістю пологової діяльності (31,4 %), що часто завершувалось оперативним розродженням (20,4 %), а у 5,8 % випадків – гіпо­тонічною кровотечею. У жінок без гіпотиреозу ці ускладнення зустрі­ча­лись відповідно у 2,7 та 1,4 рази рідше. В післяпологовому періоді у жінок із субклінічним гіпотиреозом часто спостерігали субінволюцію матки (17,5 %) та порушення лактації (31,4 %), в контрольній групі відповідно такі ускладнення відмічено лише у 3,8 % та 11,5 %, тобто у 4,6 та 2,7 рази менше (Р<0,05).

Саме порушення гормональної регуляції при вагітності у жінок із СГ могли стати причиною порушень пологової діяльності (32,1 %) у вигляді слабкості чи дискоординації, що сприяло зростанню проведення в даній групі пацієнток оперативних втручань: збудження пологової діяльності (28,8 %), кесарського розтину (19,7 %), накладання акушерських щипців (3,3 %) та ручного видалення частин посліду (23,0 %).

В післяпологовому періоді відмічалось зростання частоти виникнення гіпотонічних кровотеч (8,4 % проти 5,8 % в групі з еутиреозом), субінволюції матки (18,6 % і 9,6 %,) та порушення лактації (24,1 % і 5,8 %). Більшість дослідників (Л.В.Калугіна, 2002, М.А.Коваленко, 2001) вказують, що саме за рахунок порушення координаційного зв'язку між щитоподібною залозою і плодовим яйцем можуть виникати порушення процесів імплантації, ембріогенезу, розвитку та дозрівання плаценти і плода.

Тому, отримана статистично достовірна різниця в частоті розвитку ускладнень вагітності та пологів стала обгрунтуванням для дослідження клінічної ефективності гормонозамісної терапії тироксином у групі вагітних із субклінічним гіпотиреозом. При цьому у 128 (46,7 %) із 274 обстежених вагітних із СГ виявлено збільшення розмірів щитоподібної залози у вигляді дифузного зобу І ступеня та у 76 (27,2 %) – ІІ ступеня, що були діагностовані до вагітності. У решти 70 (25,6 %) вагітних діагноз дифузного зобу І-ІІ ступеня виставлено в ІІ триместрі вагітності. При цьому відмітимо, що лише 175 (63,9 %) вагітних пред'являли скарги різного характеру, пов'язані з дисфункцією ЩЗ.

При УЗД щитоподібної залози відсутність ознак зміни ехоструктури відмічено у 159 (58,1 %) вагітних. Неоднорідна ехоструктура ЩЗ з наявністю дрібних (діаметром від 2 до 4 мм) гіпоехогенних включень виявлена у 115 (41,9 %) вагітних із СГ. В той же час у групі жінок з еутиреозом при фізіологічному перебігу вагітності показники об'ємів лівої (4,38±0,42) см3 і правої (5,17±0,55) см3 долей, а також загальний об'єм (9,56±0,94) см3 і загальна маса (10,13±1,04) г ЩЗ залишались близькими до нормативних значень поза вагітністю. В цілому, у вагітних із СГ відмічено достовірне збільшення усіх параметрів ЩЗ вже у І триместрі: об'єм лівої долі збільшився у 2,2 рази, правої – в 1,8 рази, загальний об'єм та загальна маса – удвічі. В ІІ та ІІІ триместрах вагітності усі вказані показники стабілізувались.

Проведена оцінка функціональної активності ЩЗ в усіх групах вагітних в динаміці у кожному триместрі гестаційного періоду та після пологів виявила, що у здорових невагітних жінок рівень ТТГ і Т4 були в межах середніх значень нормативних показників. В той же час вміст загального трийод­тироніну (Т3) – (1,44±0,08) нмоль/л в окремих випадках наближався до верхніх допустимих значень норми, що можна обгрунтувати проживанням цих пацієнток у йододефіцитному регіоні та трактувати як реакцію компенсації. При фізіологічній вагітності відмічається незначна тенденція до підвищення рівня Т3 та Т4, при достовірно вищому значенні ТТГ, які, проте, не виходили за межі фізіологічної норми. В другому триместрі підвищена функціональна активність ЩЗ стабілізується.

Дослідження рівня тиреоїдних гормонів у вагітних із СГ в різні терміни гестації виявило поглиблення декомпенсації регуляторних механізмів у роботі тиротропно-тиреоїдної системи. Так, в першому триместрі на фоні підви­щеного рівня ТТГ до (5,31±0,23) мОд/мл відмічали нормальні величини рів­ня Т3 і Т4. Проте, в другому триместрі концентрація ТТГ значно зросла до (7,41±0,28) мОд/мл, що зумовило достовірне зниження рівня Т4 до (64,3±0,89) нмоль/л. Закономірно також відмічається відносно незначне зниження рівня гормонів Т3 і Т4 в третьому триместрі при подальшому зростанні ТТГ до (11,93±0,23) мОд/мл. Такі особливості взаємодії тиреоїдних гормонів можна пояснити включенням в регуляцію роботи ЩЗ гормонів, які виробляються щитоподібною залозою плода та плацентарним комплексом. Після пологів у пацієнток із еутиреозом вже протягом першого місяця відмічається швидка трансформація гормонального гомеостазу ЩЗ до норми. Одночасно, у 30 (49,2 %) пацієнток із субклінічним гіпотиреозом навіть через 6 місяців рівень ТТГ не повернувся до норми, хоча у частини пацієнток спостерігалось його достовірне зниження до (2,16±0,24) мОд/мл. В цілому була встановлена пряма кореляційна залежність вираженої тиреоїдно-тиреотропної недостатності від віку вагітних (r=0,247; Р=0,042) та терміну гестації (r=0,413; Р=0,033).

На можливий зв'язок розвитку субклінічного гіпотиреозу з йодним дефіцитом у цих обстежених вказували результати дослідження у них йодурії, яка в третьому триместрі у вагітних була нижче норми (100 мкг/л) і медіана екскреції становила 66 мкг/л, що свідчило про виражений йододефіцит. В той же час, у здорових вагітних йодурія становила 137 мкг/л, а медіана його екскреції дорівнювала 108 мкг/л. Саме ці отримані результати зниженої йодурії у вагітних із СГ та її посилення в процесі вагітності і стали обгрунтуванням для включення в програму лікування і профілактики розвитку ускладнень у цих вагітних препаратів йоду.

При цьому зауважимо, що застосування стандартної медикаментозної терапії, яка включала 200 мкг йодиду калію у 61 вагітної із субклінічним гіпотиреозом не викликало достовірних змін функціонального стану ЩЗ та гормонального статусу пацієнток у жодному терміні гестації. Тобто тире­о­троп­но-тиреоїдна система у вагітних із СГзнаходиться в стані значного функ­ціонального напруження, яке приводить до декомпенсації її функції і клінічно проявляється підвищенням ТТГ при нормальних значеннях Т3 і Т4, а також появою у значної кількості вагітних суб'єктивних і об'єктивних проявів гіпотиреозу, які не компенсуються загальноприйнятими методами терапії. Одночасно, у цих пацієнток значно частіше розвиваються різноманітні ускладнення перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду, що й стало обгрунтуванням для призначення таким вагітним гормональної замісної терапії тироксином у дозі 1,9 мкг/кг/добу.

Після лікування тироксином 66 вагітних із СГ у 37 (56,1 %) обстежених виявлено достовірне зменшення розмірів ЩЗ та об'єктивних проявів гіпотиреозу. Скарги, пов'язані з дисфункцією ЩЗ, пред'являли 29 (43,9 %) вагітних. При цьому йодурія у цих вагітних була в межах норми, медіана екскреції йоду становила 92 мкг/л. При повторному УЗД виявлено суттєве покращення ехогенної структури ЩЗ та достовірне зменшення її розмірів. В І триместрі відмічено нормалізацію об'ємів та маси долей ЩЗ. Засто­сування тироксину в ІІ та ІІІ триместрах сприяло достовірному зменшенню загального об'єму залози на 20,1 % та її маси на 13,7 %. Результати УЗД ЩЗ через 1-3 місяці після пологів свідчили про нормалізацію її розмірів та ЕХО-структури в усіх пацієнток.

Одночасно у цих вагітних суттєво покращувався гормональний стан тиреотропно-тиреоїдної системи незалежно від терміну вагітності. Так, рівень ТТГ знизився в усіх підгрупах вагітних до норми, що сприяло нормалізації синтезу вільного Т4 (98,4-104,7) нмоль/л. При цьому, найбільш виражена пози­тивна динаміка гормонального статусу ЩЗ при застосуванні тироксину відмі­че­на в ІІ триместрі, де рівень ТТГ зменшився у 2,3 рази, а вільний Т4 збіль­­шив­ся у 1,4 рази. Різке зниження ТТГ в ІІІ триместрі (у 3,8 рази) не при­во­дило до розвитку гіпертиреозу в кінці вагітності, про що свідчить ста­біль­не, у 1,4 рази збільшення рівня вільного Т4. В післяпологовому періоді че­рез 3 місяці рівень ТТГ знижувався до даних невагітних жінок, а Т3 і Т4 залишались в межах норми.

Відсутність повної нормалізації структури і функціональної активності ЩЗ у вагітних, які отримували лише замісну гормональну терапію, а також свідчення більшості дослідників про імунокомпетентний генез субклінічного гіпотиреозу, обгрунтовували доцільність включення в комплексну терапію вагітних із СГ імуномодулятора імунофану. Після курсу такого лікування у 56 (77,8 %) обстежених із 72 вагітних відмічено зменшення розмірів зоба. Скарги, пов'язані з дисфункцією ЩЗ, пред'являли лише 18,1 % пацієнток, йодурія була в межах норми і медіана екскреції становила 94 мкг/л. При повторному УЗД ЕХО-структура ЩЗ суттєво покращувалась і реєструвалась переважно однорідна, з чіткими контурами тканина залози. Разом з тим, зменшення діаметрів долей щитоподібної залози проходило повільно, а показники об'єму і маси ЩЗ у обстежених вагітних в ІІІ триместрі змінювались не достовірно, не повністю відновлювалася і функціональна активність ЩЗ. Так, нормалізацію рівня ТТГ після курсу імуномодулюючої терапії встановлено лише у 88,9 % пацієнток, переважно у І та ІІ триместрах вагітності. В ІІІ триместрі теж спостерігалось достовірне зниження ТТГ, проте його значення коливались в межах 2,06-3,58 мОд/мл. При цьому лише в І триместрі гестації відмічено нормалізацію концентрації в крові Т4 та Т3. У ІІ і, особливо, ІІІ триместрі ва­гіт­ності вище вказана комплексна терапія не приводила до повного відновлення тиреотропно-тиреоїдного гормонального гомеостазу, що можна пояснити розвитком у цих вагітних не лише функціональних, але й структурних порушень у ЩЗ. Тому в іншій групі вагітних із СГ проведено комплексне лікування з включенням кардіо­цитопротектора з імуномодулюючими властивостями корвітину.

При цьому у 67 (89,3 %) з 75 вагітних із СГ, лікованих корвітином, на­ступило достовірне зменшення розмірів ЩЗ та клінічних проявів СГ. Скарги, пов'язані з дисфункцією ЩЗ, пред'являли лише 8 (10,7 %) вагітних даної групи. Йодурія була в межах норми, медіана екскреції становила 106 мкг/л. При УЗД ЩЗ відмічено чіткість її контурів, рівномірну ЕХО-структуру тканини залози. Нормалізацію показників об'єму і маси щитоподібної залози досягнуто і в ІІІ триместрі вагітності. Структурні зміни ЩЗ супро­воджувались норма­лізацією гормональної функції тиреотропно-тиреоїдної системи в усіх термінах вагітності, про що свідчить достовірне зниження рівня ТТГ в усіх триместрах вагітності в 2,5-4,5 рази від вихідного рівня та нормалізація значень Т3 і Т4.

При УЗД стану плацентарного комплексу та плода в усіх обстежуваних вагітних із СГ виявлено суттєві порушення у вигляді передчасного старіння плаценти, підвищення ехогенності окремих ділянок, дрібнозернистість структури тканини плаценти з потовщеною нечіткою базальною мембраною, гіпоплазією на фоні порушення мікроциркуляції, петрифікації та розширених міжворсинкових просторів.

Паралельно проведена доплерометрія швидкості кровоплину в артерії пуповини відображала патологічний стан мікроциркуляції у плодовій частині плаценти. Після курсу стандартної терапії залишався патологічний сповіль­нений кровоплин, який характеризувався підвищеними систоло-діастолічним (2,69±0,11), резистентності (0,69±0,02) та пульсаційним (0,84±0,06) індек­сами. Як наслідок, лише у 37 (60,66 %) пацієнток вислуховували покращення серцебиття, збільшення рухової активності плода, частоти епізодичних дихальних рухів та індексу дихальних рухів. Суттєво зменшилась БЧСС (до 153,8±1,4 уд/хв), але ці параметри ще достовірно відрізнялись від аналогічних показників групи порівняння (Р<0,05). В загальному оцінка біофізичного профілю плода після курсу стандартної терапії зросла в середньому до 7 балів (при нормі 9 балів).

При оцінці стану новонароджених виявлено, що призначення стандартної терапії не викликало достовірного покращення оцінки плода за шкалою Апгар, зростання маси новонароджених та змін органометричних параметрів плаценти. Маса новонароджених не перевищувала 3010 г, зріст – 49 см. Маса плаценти була достовірно меншою на 17,3 % в порівнянні з пацієнтками в еутиреозі, а середня площа поверхні – на 40,9 %, при цьому плацентарно-плодовий коефіцієнт залишався в межах норми – 0,14, що свідчило про наявність синдрому затримки розвитку плода.

Вищеописані порушення у стані ФПК підтверджені морфологічними змінами у плаценті, які відображають компенсаторно-пристосувальні процеси на гормональні, окисно-відновні та імунні порушення при СГ, внаслідок чого проходить потоншення і збільшення довжини синцитіо-капілярних мембран, поява великої кількості дрібних ділянок кальцинозу базальної пластинки та строми ворсин, артеріоли і венули стовбурових і якірних опорних ворсин "замуровані" в щільну фіброзну і колагенізовану строму. Характерною особливістю неворсинчастих структур плаценти було посилення ознак дистрофії і загибелі цитотрофобласту в септах, клітинних острівцях внаслідок масивного фіброзування.

Проведення курсу стандартної медикаментозної терапії суттєво не вплинуло на гісто-морфологічну структуру плаценти у вагітних із СГ. І після лікування епітеліальний покрив ворсин був потоншеним, виявлялись великі його дефекти, заповнені фібриноїдом. В набряклій стромі ворсинок виявляли мікроциркуляторні порушення у вигляді розширених просвітів гемокапілярів та венул із стазом крові. Цитоплазма ендотеліоцитів набрякла з деструктивно зміненими органелами та осміофільними, пікнотичними ядрами. Подібні структурно-функціональні УЗД та гісто-морфологічні зміни плацентарного комплексу у вагітних із СГ підтверджені в дослідженнях Л.В.Пахаренко (2004), А.М.Лізина (2005). Автори також відмічають недостатню клінічну ефективність загальновживаної стандартної терапії для корекції вищеописаних змін, тому, пропонують застосовувати додаткові медикаментозні засоби (А.Г.Коломійцева і співавт., 1999, О.В.Грищенко і співавт., 2001, Ю.С.Пара­щук і співавт., 2002, Л.В.Пахаренко, 2003).

Результати наших досліджень свідчать, що у пацієнток, які отримували комплексну терапію з включенням тироксину, при динамічному УЗ до­слідженні плаценти через 20-30 днів після лікування у 69 % відмічено відповідність стадії дозрівання плаценти терміну вагітності. Одночасно виявлялась менша кількість гіперехогенних ділянок. Базальна мембрана була більш чіткою, розширення міжворсинкового простору та петрифікати по краю плаценти виявляли лише у окремих пацієнток. Гістологічне дослідження плацент у породіль цієї групи показало, що структурна організація елементів плаценти зазнає менших деструктивних змін. Поряд з неглибокими розладами гемодинаміки і явищами деструкції ворсин виявлялись пристосувально-компенсаторні процеси, що в цілому забезпечувало повноцінну функціо­нальну здатність плаценти. Субмікроскопічні дослідження плаценти в умовах застосування тироксину свідчать про суттєве покращення функціонування мікроциркуляторного русла і посилення функціональної активності синци­тіотрофобласту та цитотрофобласту ворсин. Однак, у значної частини породіль також виявлено склеротичні зміни ворсин плаценти, збіднення капілярної сітки, розширення і переповнення кров'ю венул, потовщення базальної мембрани з відкладанням солей кальцію та утворенням окремих вогнищ лімфо-гістіоцитарної інфільтрації.

Покращення структурно-функціонального стану плаценти після курсу гормонозамісної терапії тироксином сприяло підвищенню оцінки біофізичного профілю плода до (8,1±0,2) бала за рахунок збільшення рухової активності плода, частоти та індексу дихальних рухів, тонусу плода, об'єму навколопло­дових вод при нормалізації параметрів нестресового тесту (КТГ), що проявлялось зниженням БЧСС до (145,3±1,8) уд./хв та зростання кількості, тривалості та амплітуди акцелерацій відповідно на 34,1 %, 9,2 % та 8,1 %, децелерації поодинокі. Проте оцінка КТГ за шкалою W. Fisher становила лише (7,2±0,4) бала. Водночас при доплерометрії швидкості кровоплину в артерії пуповини у 40,9 % пацієнток залишались ознаки патологічного сповільненого кровоплину, про що свідчили підвищення індексів рези­стентності (0,67±0,01), систоло-діастолічного (2,46±0,12) та пульсаційного (0,82±0,06). В цілому, включення в комплекс лікування вагітних із СГ тироксину сприяло достовірному покращенню показників стану плода, зменшенню проявів дистресу та плацентарної дисфункції, проте дана терапія виявилась достовірно ефективною лише у вагітних вікової групи 19-28 років, а у юних пацієнток та жінок, віком понад 29 років, спостерігалась тільки тенденція до покращення стану ФПК.

Значно кращі результати лікування отримано у вагітних із субклінічним гіпотиреозом, в комплексне лікування яких крім тироксину включали імунофан або корвітин. Так, після включення до комплексної терапії з тироксином імунофану УЗД-ознаки хронічної плацентарної дисфункції виявлялись лише в ІІІ триместрі гестації і проявлялись незначною кількістю звапнень різного розміру, розміщених дифузно, що надавало плаценті вигляду дрібнозернистої структури. Базальна мембрана чітка, не потовщена, міжворсинковий простір не розширений. Товщина та зрілість плаценти в подальшому відповідали терміну гестації. Одночасно у цих породіль покращувалась гістологічна структура плаценти за рахунок збільшення кількості дрібних термінальних спеціалізованих ворсин, їх гіперкапіляризації та гіперплазії ендотелію капілярів. Появлялась велика кількість синцитіальних вузликів та витончення синцитіокапілярних мембран.

Застосування імуномодулюючої терапії в лікуванні плацентарної дисфункції у вагітних із субклінічним гіпотиреозом сприяло підвищенню оцінки біофізичного профілю плода до (8,3±0,2) бала, що супроводжувалось нормалізацією тонусу плода, об'єму навколоплодових вод, значним зростанням індексу дихальних рухів плода та частоти епізодичних дихальних рухів, достовірним зниженням БЧСС та АМО, децелерації не виявлялись, а кількість акцелерацій збільшилась на 28,3 %. Оцінка КТГ досягла (8,2±0,2) бала за шкалою W. Fisher. При доплерометрії після лікування спостерігалось достовірне зниження систоло-діастолічного індексу на 34,2 % до (1,83 ± 0,11) та пульсаційного індексу на 28,8 % до (0,66 ± 0,06). Одночасно відмічено до­стовірно нижчі значення показників БПП при СГ у пацієнток, старших 29 років.

При оцінці стану новонароджених у пацієнток, які отримали курс гормонозамісної та імуномодулюючої терапії, виявлено достовірне збільшення середньої маси дітей на 0,230 кг та покращення оцінки за шкалою Апгар до (8,1±0,2) балів. Морфологічне дослідження плаценти у цих породіль засвідчило, що її тка­нина губчаста, рівномірного кровонаповнення, петрифікати розміщувались переважно по периферії плаценти, котиледони однакової форми та розмірів, рожево-сіруватого кольору. В порівнянні з плацентою нелікованих жінок середня товщина плаценти менша на 10,9 %, взаємоперпендикулярні діаметри більші відповідно на 18,9 і 29,7 %, за рахунок чого площа поверхні плаценти наближалась до розмірів плацент контрольної групи. Середня маса плаценти становила (0,493±0,005) кг, при цьому плацентарно-плодовий коефіцієнт не відхилявся від норми і становив 0,14.

Відмітимо суттєво нижчу клінічну ефективність замісної гормональної та імуномодулювальної терапії у вагітних у ІІІ триместрі вагітності та безпосередньо після пологів в порівнянні з аналогічними даними у вагітних в І триместрі, тобто ефективність впливу даної терапії на фетоплацентарний комплекс залежала від вираженості морфологічних порушень в плаценті. Так, в І половині вагітності в процесі лікування досягнуто повного відновлення структурних та функціональних порушень у плаценті. Отримані результати обгрунтовують доцільність раннього початку (до вагітності або в І триместрі гестації) замісної гормональної терапії тироксином та імуномодулятором імунофаном у вагітних із субклінічним гіпотиреозом.

Включення до комплексної терапії кардіоцитопротектора корвітину сприяло відновленню структури плаценти незалежно від терміну гестації. Так, гістологічна структура плаценти у цих породіль мала багато ознак, притаманних плаценті жінок контрольної групи. Переважно відмічались прояви завершених компенсаторних реакцій на фоні компенсованої пла­центарної дисфункції. Застосування корвітину покращує гемомікроцир­куляцію і відновлює строму ворсинок, зменшує деструкцію і активізує морфофунк­ціональний стан синцитіотрофобласту.

Дослідження параметрів БПП у цих вагітних засвідчило про відновлення індексу дихальних рухів плода та частоти епізодичних дихальних рухів, тонусу плода та об'єму навколоплодових вод. Оцінка КТГ склала (8,9±0,2) бала за шкалою W. Fisher. Базальна ЧСС плода, амплітуда миттєвих осциляцій достовірно відрізнялись від вихідних даних і досягли рівня контрольної групи. У жодної пацієнтки не виявляли децелерацій після лікування, кількість акцелерацій збільшилась у 1,4 рази, достовірно виросла їх амплітуда і три­валість, досягаючи показників норми. Сумарна оцінка біофізичного профілю плода становила (9,1±0,2) бала. Отже, під впливом запропонованої комплекс­ної медикаментозної терапії з тироксином та корвітином параметри біо­фізичного стану плода у вагітних із СГ всіх вікових підгруп досягли величин у здорових вагітних. Після курсу лікування відмічено нормалізацію і допле­рограми судин пуповини: знизились систоло-діастолічний до (1,68±0,09) та індекс резистентності до (0,58±0,01) при нормальному значенні пульсаційного індексу (0,60±0,04). Важливо відмітити, що на відміну від загальноприйнятої терапії, запропонований курс лікування з включенням тироксину та корвітину у жінок, старших 29 років, приводив до інтенсифікації кровообігу у плаценті, тому після комплексної терапії з корвітином загальна оцінка біофізичного профілю плода у них підвищувалась до (9,0±0,2) балів. Дія корвітину також стабілізує плацентарний кровообіг та фізичний стан плода незалежно від терміну гестації, забезпечуючи стабільний симетричний розвиток плода як в першій, так і другій половині гестації.

Після включення до курсу лікування кардіопротектора корвітину середня маса новонароджених становила 3500-3700 г, довжина 51-53 см. Оцінка за Апгар перевищувала 8,5 балів, тобто, досягла рівня здорових новонаро­джених. При органометричному дослідженні плацентарна тканина губчаста, рожево-сіруватого кольору, матова, дольки плаценти однакового розміру, округлої форми, рівномірного кровонаповнення. Товщина плаценти рівномірна, менша від аналогічного розміру у нелікованих пацієнток у 1,3 рази. Форма плаценти наближена до круга, середня маса становила (0,532±0,005) кг, а плацентарно-плодовий коефіцієнт 0,13.

З метою уточнення механізмів лікувального ефекту запропонованих програм лікування вагітних із субклінічним гіпотиреозом нами проведено дослі­джен­ня їх впливу на стан гемодинаміки, імунної системи та активності ВРОЛ в усіх групах вагітних із субклінічним гіпотиреозом.

Більшість дослідників вказують на підвищений ризик серцево-судинної патології у хворих на субклінічний гіпотиреоз (Н.Б.Зелінська, 2002; G.Kahaly, 1998,2000; I.Klein et al., 2001; R.Luboshitzky et al., 2002), чому в значній мірі сприяє дисліпідемія та порушення окиснення ліпідів (Л.А.Панченкова і співавт., 2000; Л.В.Гаркунова, 2005; L.H.Duntas et al., 2002). У нашому дослі­дженні при співставленні основних показників кардіогемодинаміки у здорових вагітних та у вагітних із субклінічним гіпотиреозом вже у вихідному стані останніх відмічено суттєве зниження УІ, СІ, ЧСС і Vcf, що супрово­джувалось достовірним зниженням ФВлш і зростанням КДТ в лівому та правому шлуночках, що проявлялось переважно гіподинамічним типом регуляції гемодинаміки. Зміни параметрів діастолічної функції серця класифікувались як тип порушення релаксації (у 57,4 % вагітних) або псевдонормальний (у 36,1 % пацієнтів). Можна припустити, що системний вазоспазм, який розвивається на фоні суттєвого зниження систолічної та діастолічної функції серця приводить до погіршення мікроциркуляції в органах вагітної та плода, що й може бути причиною розвитку плацентарної дисфункції, дистресу і гіпотрофії плода. В цих умовах плід додатково страждає від циркуляторної гіпоксії за рахунок включення компенсаторних механізмів у матері (підвищення ЗПОС, АТ в легеневій артерії, тощо), спрямованих на компенсацію порушень гемодинаміки та збереження вагітності, але не на розвиток плода.

Після курсу стандартного лікування відмічено тенденцію до зростання УІ, СІ та ЧСС, але усі показники достовірно відрізнялись від контролю і не змінювали типу гемодинаміки, що встановився у цих пацієнток. Серцево-судинні порушення вказували на тривалий перебіг дистрофічних процесів в міокарді, які не піддаються загальноприйнятій терапії. Одночасно нами не відмічено суттєвої різниці в ефективності стандартної програми лікування в залежності від терміну вагітності. Більше того, дана терапія не впливала на стан діастолічної функції серця.

Під впливом комплексного лікування з включенням тироксину у вагітних із СГ спостерігається суттєве покращення параметрів як центральної, так і периферичної гемодинаміки, яке проявляється збільшенням УІ та СІ, Vcf, ФВлш, що приводить до зниження КДТлш, нормалізації ЗПОС та АТ в легеневій артерії. Одночасно дана програма лікування приводила до покращення діастолічної функції серця за рахунок зменшення ІVRTлш, прискорення швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка і зменшення передсердного його компоненту. Найбільшу ефективність такої програми лікування відмічено у юних вагітних та в групах пацієнток в першому і другому триместрах вагітності. Разом з тим, даний медикаментозний комп­лекс виявився недостатньо ефективним в плані корекції систолічної та діасто­лічної дисфункції серця у вагітних, старших 29 років, та в третьому триместрі вагітності. Про недостатню гемодинамічну ефективність гормо­нозамісної терапії у вагітних, хворих на СГ, свідчать і результати інших науковців (Л.А.Панченкова і співавт., 2000; С.Б.Шустов і співавт., 2000; Ю.П.Сич і співавт., 2003; Л.В.Гаркунова, 2005; J.Franklyn et al., 1997; F.M.Bengel et al., 2000; E.A.Biondi Palmieri et al., 2000), що пояснюють дистрофічними та структурними змінами в серцево-судинній системі і підкреслюють необхід­ність застосування додаткових медикаментозних впливів у цих жінок.

Враховуючи можливий імунокомпетентний та перекисно-окисний механізми пошкодження кардіоваскулярної системи у вагітних із СГ, нами апробовано лікувальні комплекси з включенням імунофану та корвітину. При цьому встановлено, що під впливом курсу замісної гормональної в поєднанні з імуномодулювальною (імунофан) терапією наступало покращення параметрів і систолічної, і діастолічної функції міокарда. Особливо ефективним таке лікування було у юних вагітних та в першій половині вагітності. Разом з тим, даний медикаментозний комплекс виявився недостатньо ефективним в плані корекції діастолічної дисфункції серця у вагітних, старших 29 років, та в третьому триместрі вагітності.

У групі вагітних із СГ, в терапію яких разом з тироксином включали корвітин, спостерігали нормалізацію параметрів систолічної функції міокарда незалежно від віку вагітних та терміну гестації, що в кінцевому результаті супроводжувалось відновленням ХОК, ЗПОС та АТ в легеневій артерії. Одночасно вказана терапія суттєво покращувала параметри діастолічної функції серця, про що свідчило вкорочення ІVRT та збільшення співвід­ношення Е/А за рахунок підвищення швидкості раннього діастолічного наповнення шлуночка і зниження його пізнього діастолічного (передсердного) компоненту, що покращувало умови мікроциркуляції в організмі вагітної в цілому та матково-плацентарній системі зокрема.

Досягнуті клінічний та гемодинамічний ефекти корвітину у вагітних із субклінічним гіпотиреозом можна пояснити його вираженими цитопро­тективними та антиоксидантними властивостями. Так, в дослідженнях Мойбенко О.О. (2002), Пархоменко А.Н. і співавт. (2004) було встановлено, що корвітин впливає на модуляцію активності різних ферментів, які беруть участь у деградації фосфоліпідів, в тому числі здатний впливати на вільно­радикальні процеси шляхом регуляції клітинного біосинтезу оксиду азоту, протеїназ, трансмембранний перенос іонів К+ і Na+, а також спроможний відновлювати нормальне функціонування мембранних іонних каналів за рахунок збереження клітинного гомеостазу та енергетичного метаболізму клітин в стані гіпоксії саме за рахунок його антиоксидантних властивостей. Інгібуюча дія корвітину на мембранотропні ферменти, насамперед, на 5-ліпоксигеназу, позначається на гальмуванні синтезу лейкотрієнів LTC4 і LTB4. Особливий інтерес викликає здатність корвітину підвищувати рівень оксиду азоту в ендотеліальних клітинах, що пояснює його ангіопротекторну дію, тобто, препарат відновлює регіональний кровообіг і мікроциркуляцію без помітних змін тонусу судин, збільшуючи реактивність мікросудин.

Іншим важливим патогенетичним порушенням, яке виникає при зниженні функції ЩЗ і є одним із факторів недостатньої киснево-транспортної функції плацентарного комплексу, було порушення в роботі системи крові і зниження її кисневої ємності. До цього приводило достовірне пропорційне зниження середньої концентрації гемоглобіну і його вмісту в еритроциті у вагітних із СГ на 31,5 % і 31,2 %. Крім того, виявлено і суттєві порушення форми та функціонального стану еритроцитів, достовірне збільшення кількості незворотньо змінених передгемолітичних форм еритроцитів (куполоподібних, у вигляді "спущеного м'яча", дегенеративних). Це може бути причиною їх зниженої спорідненості до кисню, схильності до передчасного гемолізу та швидкого "старіння", що не лише сприяє розвитку анемії у вагітних із субклінічним гіпотиреозом, але й зумовлює резистентність до загально­прийнятої антианемічної терапії, а також сприяє розвитку гемомікроцирку­ляторних порушень у плацентарному комплексі та посиленню дистресу плода. Причиною розвитку різних форм анемій у хворих на субклінічний гіпотиреоз вважають депресію кістково-мозкового кровотворення або аутоімунне пригнічення кровотворення (І.І.Дедов і співавт., 2000; П.А.Воробьев, 2001; М.Ю.Коломоєць і співавт., 2005; L.H.Duntas et al., 1999; D.C.Cooper, 2001). В нашому дослідженні також встановлено достовірний кореляційний зв'язок між рівнем ТТГ та кількістю еритроцитів (r=-0,359; р=0,021), що під­тверджує вірогідність розвитку анемії у вагітних з порушенням функції ЩЗ.

Після проведення стандартної програми лікування показники гемограми у вагітних із СГ дещо покращились, але не досягли показників вагітних із еутиреозом. У всіх обстежуваних залишались достовірно зниженими середня концентрація гемоглобіну і вміст гемоглобіну в еритроциті. При цьому по­казники гемограми в пацієнток, старших 29 років, та в ІІІ триместрі гестації виявились більш порушеними, ніж в групах вагітних до 18 років, 19-28 років та в І половині вагітності.

Включення в лікування вагітних із субклінічним гіпотиреозом тироксину сприяло покращенню параметрів гемограми, що проявлялось достовірним збільшенням кількості еритроцитів на 8,7 %, зменшенням дегенеративних незворотніх форм еритроцитів, відновленням їх структури і нормальної форми та збільшенням рівня гемоглобіну в крові, що в цілому забезпечувало зростання функціональної здатності червонокрівців. В той же час, у пацієнток, старших 29 років, відновлення гемограми під впливом лікування проходило повільніше, ніж у інших вікових групах вагітних. Кількість еритроцитів та рівень гемоглобіну в кінці курсу лікування у них були достовірно нижчими від відповідних параметрів у вагітних середньої вікової групи.

Проведення комплексної терапії з включенням до лікування вагітних із СГ тироксину та імунофану сприяло достовірному покращенню показників не лише червоного, а й білого ростка крові. Проте, незважаючи на збільшення загальної кількості еритроцитів і переважного відновлення їх архітектоніки, у даній групі вагітних залишались значна деструкція клітин, зниження їх спорідненості до кисню, схильність до передчасного гемолізу та швидкого "старіння", тобто, дана терапія повністю не усувала проявів анемічного і гіпоксичного синдромів. Найкраща ефективність даного виду терапії констатована у юних вагітних та у ІІ триместрі.

Лікувальний комплекс з корвітином, використаний у 75 вагітних із СГ, сприяв повній нормалізації показників гемограми у 61 (81,3 %). У вагітних, старших 29 років, лікування дало позитивний ефект у 58,3 %, що майже в два рази перевищувало ефективність результатів традиційної терапії. На нашу думку відновлення показників клітинного складу крові та архітектоніки еритроцитів в усіх вікових групах вагітних та незалежно від терміну гестації наступає за рахунок відновлення структурно-функціонального стану клітин крові на молекулярному та мембранному рівнях і зменшення кількості дегенеративних форм еритроцитів (В.В.Рапян і співавт., 1993; М.Ю.Коломоєць і співавт., 2005; В.М.Ходоровський, 2006).

У вагітних із СГ виявлено розвиток вторинного імунодефіциту, що проявилось достовірним зниженням рівня CD3+-лімфоцитів, переважно за рахунок їх субпопуляції CD8+-супресорів, та збільшенням рівня імуно­глобулінів G, М та А. Зростання коефіцієнту імунорегуляції та концентрації ЦІКів у цих вагітних свідчили про порушення регуляторного впливу Т-лімфоцитів на функцію гуморальної ланки імунітету і можливість розвитку аутоімунного процесу. Посилення вторинного імунодефіцитного стану корелювало зі збільшенням віку вагітних (r = 0,476; Р = 0,027), особливо у жінок, старших 29 років, та із збільшенням терміну вагітності (в ІІІ триместрі гестації) (r = 0,589; Р = 0,031). Тому ефективність стандартної терапії у цих пацієнток виявилась достовірно нижчою, ніж у вагітних юного віку та в І-ІІ триместрах гестації. Повна нормалізація показників Т- і В-ланок імунітету пройшла лише у 16 (24,2 %) вагітних із СГ та у 23 (34,8 %) пацієнток частково. Недостатнім виявився і імуномодулювальний ефект гормоно­замісної терапії тироксином, особливо у групах вагітних старшого віку та в пізніх термінах гестації. Про недостатню імуномодулювальну ефективність гормонозамісної терапії при гіпотиреозі свідчать і результати досліджень Г.В.Казановічюса (1998), Б.А.Бахметьєва (1999), А.В.Єпішина і співавт. (2002). Тому, з метою ліквідації вторинного імунодефіцитного синдрому у вагітних із субклінічним гіпотиреозом, нами застосовано імунофан та корвітин.

Після курсу лікування з включенням тироксину та імунофану наступало повне відновлення імунного статусу у вагітних різних вікових груп та незалежно від періоду гестації і від ступеню патологічних змін клітинної та гуморальної ланок імунної відповіді, тобто, вказане лікування на відміну від стандартної загальноприйнятої терапії ефективне у всіх вагітних із СГ. Зауважимо також, що на відміну від інших імуномодуляторів, імунофан здійснює імунорегулюючу дію на клітини периферичної імунної системи незалежно від продукції простагландинів, тому не викликає підвищення збудливості матки і може застосовуватися у вагітних в різні періоди гестації (В.І.Покровський і співавт., 1998; В.В.Лебедєв і співавт., 1999).

Аналіз впливу запропонованого комплексу лікування з корвітином, який також має імуномодулювальні властивості, виявив, достовірну нормалізуючу динаміку на всі показники клітинної та гуморальної ланок імунної системи незалежно від віку та терміну гестації. Вищеописаний імунотропний ефект біофлавоноїду корвітину пояснюється його кромоглікатподібним ефектом (пригнічення стимульованої секреції гістаміну) та інгібуванням фосфодіестераз циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), які беруть участь в секреції медіаторів запалення і аутоімунно-алергічних реакціях (Мойбенко О.О., 2002; І.С.Чекман, 2003; М.В.Беришвілі, 2007).

Оскільки під час вагітності відбувається інтенсифікація всіх метаболічних процесів, в тому числі активація реакцій перекисного окиснення ліпідів, що пов'язано з ростом та формуванням плода і приводить до подвійного метаболічного навантаження на організм жінки, то при СГ диспропорція в системі ПОЛ/АОСЗ значно посилюється і встановлення активності ПОЛ на досить високому рівні може негативно вплинути на функціональний і морфологічний стан окремих органів та систем як матері, так і плода (А.Р.Бабаянц, 1987; О.В.Мерцалова, 2000; М.В.Беришвілі, 2007; G.L.Muzia et al., 1999). Ці дані підтверджено і проведеним нами кореляційним аналізом, який свідчить про пряму залежність вираженості активності ПОЛ та при­гнічення антиокси­дантного захисту від тривалості субклінічного гіпотиреозу у вагітних (r=0,511; Р = 0,024) та терміну гестації (r = 0,627; Р = 0,019).

Дослідження параметрів ПОЛ і АОСЗ після курсу стандартної терапії та її поєднання з тироксином засвідчило про їх неспроможність відновити баланс між активними проміжними продуктами окиснення та антиоксидантною системою захисту. Більшість показників ПОЛ, а саме рівні МДА, ДК та ГО залишались в надмірній кількості і достовірно відрізнялись від контролю. Відмічено незначне зростання активності глютатіонової та СОД-залежної систем, які були неспроможні дезактивувати велику кількість утворених вільних радикалів. В міру зростання віку пацієнток та терміну гестації спостерігалося посилення активації процесів ПОЛ і недостатність функціо­нальних можливостей відновлення АОСЗ, наступали значні функціональні та структурні зміни в мембранах органел і клітин, тому загальноприйнята і гормонозамісна терапія вже не могли суттєво вплинути на патогенетичні ланки цих порушень. І лише під впливом комплексного лікування з вклю­ченням тироксину та імунофану активність ПОЛ у вагітних із СГ знизилася до рівня контрольної групи, хоча функціональний стан глютатіонової та СОД-залежної АОСЗ не відновились до величин норми. При цьому, показники ліпопероксидації та антиоксидантного захисту в результаті курсу лікування із застосуванням імунофану нормалізувалися у 51 (70,8 %) вагітної, що достовірно вище в порівнянні з результатами стандартної терапії (P<0,05). Одночасно, у 5 пацієнток динаміка параметрів ПОЛ та АОСЗ була недостовірною відносно вихідних даних, а у 2 з них спостерігалась навіть певна активація ПОЛ. Ймовірно, що такі зміни були пов'язані з більш глибокими та стійкими метаболічними порушеннями у цих вагітних, викликаними деструктивними процесами, зв'язаними з запізнілим призначенням терапії та тривалістю хвороби, тому помірний і опосередкований антиоксидантний ефект даної медикаментозної терапії виявився недостатнім. Опосередкований антиоксидантний ефект імунофану досягався внаслідок стабілізації впливу на мембрани фагоцитів та лімфоцитів і попередження виникнення оксидативного "вибуху" (В.І.Покровський і співавт., 1998; В.В.Лебедєв і співавт., 1999).

Після включення корвітину до комплексної терапії вагітних із СГ параметри активності ПОЛ відновлювалися до рівня в контрольній групі вагітних і суттєво не відрізнялася від даних у здорових жінок (Р>0,05). Одночасно зафіксовано достовірне підвищення функціональної активності глютатіонової, вітамінної і СОД-залежної антиоксидантних систем захисту організму. Разом з тим відмітимо, що антиоксидантна ефективність вказаної терапії у групі вагітних в ІІІ триместрі була дещо нижчою, на що вказувала суттєво вища концентрація МДА і ДК, а також нижча активність ретинолової та СОД-залежної антиоксидантної системи після курсу комплексної терапії з корвітином. В цілому під впливом рекомендованої програми лікування з включенням тироксину та корвітину спостерігається виражене пригнічення процесів ПОЛ і активація АОСЗ у вагітних, хворих СГ в усіх виділених вікових та гестаційних підгрупах (Р<0,05). Виражений антиоксидантний ефект корвітину пов'язують з його впливом на модуляцію активності різних ферментів, що беруть участь у деградації фосфоліпідів, в тому числі здатності впливати на вільнорадикальні процеси шляхом регуляції клітинного біосинтезу оксиду азоту, протеїназ, а також спроможність відновлювати нормальне функціонування мембранних іонних каналів, зберігаючи таким чином гомеостаз та енергетичний метаболізм клітин в стані гіпоксії. Препарат забезпечує тривалий фармакологічний та клінічний ефект, що може бути пов'язано з його активними метаболітами, зокрема з халконом, що значно підвищує плинність ліпідів клітинних мембран (Е.А.Коваль, 2003; А.Н.Пархоменко і співавт., 2002, 2004).

В цілому можна заключити, що диференційоване застосування запро­понованих нами програм ведення вагітності та лікування ускладнень у жінок із субклінічним гіпотиреозом показало значно вищу їх клінічну ефективність у порівнянні з результатами стандартного лікування, що сприяло достовір­ному зниженню частоти розвитку таких ускладнень вагітності, як плацентарна дисфункція, дистрес плода, анемія, прееклампсія, аномалії пологої діяльності та ін. (табл.1). При цьому зауважимо, що найбільш ефективним комплексом виявилась програма лікування з включенням біофлавоноїду корвітину, який крім вираженого антиоксидантного ефекту володіє значною імуномо­дулювальною та кардіоцитопротекторною дією.