Request a thesis НЕДОСТАТНІСТЬ ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ: КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено ретроспективний аналіз 1827 амбулаторних карток жінок репродуктивного віку з безпліддям (732 картки) та зі звичним невиношуванням (1095 карток) в анамнезі. В подальшому на основі аналізу кривих базальної температури, вмісту прогестерону в сироватці крові в лютеїнову фазу циклу та ультразвукової оцінки стану ендометрію відібрано 520 жінок (з них 180 з безпліддям та 340 зі звичним невиношуванням), які підлягали детальному обстеженню протягом трьох менструальних циклів. В результаті цього діагноз НЛФ був підтверджений у 342 жінок (118 з безпліддям та 234 зі звичним невиношуванням), що склали основну групу дослідження та були розподілені за віком на 3 групи: І група – 90 пацієнток раннього репродуктивного віку (18-24 роки), ІІ група – 147 жінок активного репродуктивного віку (25-34 роки) та ІІІ групу склали 105 жінок пізнього репродуктивного віку (35 та більше років). Контрольна група включала в себе 112 практично здорових жінок репродуктивного віку без соматичної та гінекологічної патології з тривалістю лютеїнової фази більше 11 діб та нормальним рівнем прогестерону, які також були розподілені за віком – Ік, ІІк та ІІІк.

Обстеження жінок проводилось на базі центрів репродуктивної медицини „REMEDI” (м. Одеса та м. Вінниця), Клініки „ИСИДА – IVF” (м. Київ), жіночої консультації №2 м. Вінниці та Центру планування сім’ї Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, клінічних лікарень № 9 та №16 м. Києва. Основним джерелом інформації, окрім облікової медичної документації, була спеціально розроблена анкета, що передбачала поглиблене вивчення соціального, психосоматичного, гінекологічного та ендокринного статусу обстежених жінок, морфофункціональних особливостей ендометрію та яєчників.

Обстеження жінок проводилося з урахуванням п’ятиланцюгової системи регуляції репродуктивної функції (кора головного мозку-гіпоталамус-гіпофіз-яєчники-матка).

Загальне обстеження пацієнток проводилось з визначенням антропометричних даних – росту, ваги, та обчислення індексу маси тіла (ІМТ) – співвідношення маси тіла в кілограмах і довжини тіла в метрах, зведеної в квадрат. Вміст жирової тканини визначали методом біоімпедансного аналізу (Kottler D., 1997) за допомогою вагів Tanita-TBF-543. Ріст волосся оцінювали на 11 ділянках тіла в балах за шкалою Феррімана-Галвея (1961).

Об’єм менструальних крововтрат оцінювали за допомогою методу візуальної оцінки, що запропонований Янсенем (клінічні протоколи). Дослідження психологічного статусу проводили шляхом визначення рівня особистісної та реактивної тривожності за шкалами С.Д. Спілбергера (1978). Для визначення емоційного стану у жінок обстежених груп та їх самооцінки використовували методику САН (Самопочуття ‑ Активність – Настрій). Стан вегетативної нервової системи (ВНС) оцінювався за допомогою системи експрес-аналізу варіабельності серцевого ритму «Кардіо-Спектр» (АОЗТ «Солвейг»).

Для клінічної оцінки гормональної функції яєчників та підтвердження факту овуляції протягом трьох менструальних циклів використовували тести функціональної діагностики.

Для визначення гормонів використовувався імуноферментний та радіоімунний методи. Базальні рівні фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, естрадіолу та пролактину, визначалися на 2-4 день менструального циклу. Рівень прогестерону визначали двічі з інтервалом в один день в середню лютеїнову фазу, починаючи з 7 дня від становлення факту овуляції або 8 дня від піку ЛГ. Пік ЛГ гормону встановлювали за допомогою тест-смужок SOLO mini з точністю 99,9%.

Рівень адренокортикотропного гормону (АКТГ), ДГЕА, ДГЕАС, кортизолу та кортикотропін-рилізінг гормону визначали в плазмі крові за допомогою методу імуноферментного аналізу. Таким же чином визначали рівень тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтиронину (Т₃) та тироксину (Т₄).

Стан карбогідратного метаболізму визначали за рівнем глюкози натще, рівнем С-пептиду та проводили тест толерантності до глюкози.

Функціональний стан матки та яєчників оцінювали за допомогою сонографічного дослідження разом з доплерівським картуванням, яке проводилося на апараті Voluson-730 pro з використанням абдомінального та вагінального трансдьюсерів відповідно фазам менструального циклу (на 5-6 день, на 12-14 день, та тричі після підтвердження факту овуляції в лютеїнову фазу). Характер кровотоку в спіральних артеріях визначався в пізню проліферативну фазу менструального циклу та оцінювався за класифікацією Апплебаума (1993).

Кровообіг в маткових артеріях оцінювався тричі: протягом проліферативної фази, напередодні овуляції та в середині лютеїнової фази шляхом вимірювання індексів резистентності (ІР) та пульсаційних індексів (ІП).

З метою оцінки рецептивності матки, в середині лютеїнової фази проводилось визначення її біофізичного профілю за бальною шкалою Апплебаума (1995). Основою метода є оцінка суми показників ультразвукового та допплерівського дослідження. Визначалися: 1) товщина ендометрію; 2) поділ ендометрію на шари; 3) скорочення міометрію; 4) ехогенність міометрію; 5) кровоток в матковій артерії (індекс пульсації); 6) кровоток в ендометрії та 7) кровоток в міометрії в В-режимі.

Морфологічний стан ендометрію оцінювали за комплексним гістологічним, гістохімічним, морфометричним та імуногістохімічним дослідженням біоптатів ендометрію на 7 добу після овуляції або 8 добу після піку ЛГ, а також від жінок групи порівняння (без гінекологічної та соматичної патології), що отримували штриховими зішкрябами ендометрію та методом аспіраційної біопсії.

Експресію антигену TNF-α, TGF-B, рецепторів естрогенів, прогестерону, тромбоспондину та інтерлейкіну-4 визначали непрямим стрептавідин-пероксидазним методом. Всі мікрофотографії виконані за допомогою фотоцифрової апаратури Olympus DP50 і зберігаються в базі даних. Морфологічне та морфометричне дослідження препаратів проведено на базі морфологічної лабораторії Інституту педіатрії, акушерства і гінекології (зав. відділом доктор медичних наук, професор Задорожна Т.Д.) та кафедрі патологічної анатомії ВНМУ ім. М.І. Пирогова (зав. кафедрою, доктор медичних наук, професор Біктіміров В.В.).

Для аналізу ролі окремих факторів ризику у виникненні НЛФ ми використали логістичну регресію. Основне рівняння логістичної регресії для такого плану має вигляд:

Prob(Y=1)=(1+Exp(-(b₀+b₁x₁+b₂x₂+…+b_px_p)))^-1

Prob(Y=0)=1 - Prob(Y=1),

де х – незалежні змінні (фактори ризику, діагностичні дані),

Y-бінарна залежна змінна,

Prob(Y=1)-функція вірогідності того, що Y приймає ціле значення 1,

Prob(Y=0)-функція вірогідності того, що Y приймає ціле значення 0,

Exp – експонента,

b_і– коефіцієнт регресії на і-й змінній.

Знаходження параметрів моделі здійснювалось на основі методу максимальної правдоподібності за методом квазі-Ньютона з функцією втрат виду

å [YlnŶ+(1-Y)ln(1-Ŷ)], де

Y- НЛФ,

Ŷ- модельна оцінка вірогідності виникнення НЛФ.

Оцінка параметрів моделі, як і тестування гіпотез щодо їх властивостей здійснювалось в середовищі пакету Mathcad 2000 Professional s/n EN902006DS2125B (персональна версія, ліцензована Dan Kirshner & Oleksandr Ocheredko, US).

Отримані дані опрацьовані з використанням класичних методів варіаційної статистики, при груповому порівнянні відносних та середніх величин використаний критерій Стьюдента з поправкою Бонферроні. Ефекти вважали достовірними при р<0,05. Кореляційний зв’язок оцінений за коефіцієнтом Пірсона.

Результати дослідження та їх обговорення. При проведенні ретроспективного аналізу на етапі формування груп виявлено, що питома вага НЛФ в структурі невиношування складає 21,36%±2,68%, а в структурі безпліддя – 16,12%±3,38%.

Проведений анамнестичний аналіз показав, що жінки з НЛФ достовірно частіше вказували на ранній або пізній початок менархе та більш тривалий термін його встановлення (1,5-3 роки). Так, на пізнє менархе (після 16 років) вказували 17 жінок І групи (18,88%±4,12%), 26 жінок ІІ групи (17,68%±3,15%) та 19 жінок ІІІ групи (18,10%±3,76%), що вірогідно вище за показники у здорових жінок контрольної групи (відповідно 0%±0,09%, 2,22%±1,39% та 0%±0,09%, р<0,05). Крім того, жінки основної групи частіше вказували на наявність стресових ситуацій та соматичних захворювань в період становлення менструальної функції. Так, стресові ситуації в цей період відмічали 38 жінок (42,22%±5,21%) раннього репродуктивного віку, 65 жінок (44,21%±4,10%) активного репродуктивного віку та 46 жінок (43,8%±4,84%) пізнього репродуктивного віку, що достовірно перевищувало відповідно показники у здорових жінок (18,75%±3,69%, 24,44%±4,06% та 20,0%±3,78%, р_1-4,2-5,3-6<0,05). Соматичні захворювання в період пубертату мали місце у 39 (43,3%±5,22%) жінок раннього, 63 (42,85%±4,08%) – активного та 48 (45,71%±4,86%) – пізнього репродуктивного віку з НЛФ, що вірогідно перевищувало показники груп здорових жінок (відповідно, в ранньому, активному та пізньому репродуктивному віці – 21,85%±3,90%, 22,22%±3,93% та 22,85%±3,97%, р<0,05).

При аналізі структури перенесених гінекологічних захворювань у жінок з НЛФ звертає на себе увагу висока частота запальних захворювань та гінекологічних операцій, особливо серед жінок активного репродуктивного віку (відповідно, 57,8%±2,67% та 15,64%±3,0%).

В структурі екстрагінетальної патології у жінок з НЛФ переважали дисгормональні захворювання молочних залоз та захворювання щитоподібної залози. При аналізі структури дисгормональних захворювань молочних залоз (ДЗМЗ) виявлені певні вікові закономірності. Так, якщо серед пацієнток раннього репродуктивного віку ДЗМЗ зустрічались у кожної третьої пацієнти (35,55%±5,05%), серед жінок активного віку – у кожної другої (54,42%±4,11%), то у пацієнток пізнього репродуктивного віку – у переважної більшості пацієнток (70,47%±4,45%), тобто мало місце проградієнтне зростання питомої ваги ДЗМЗ з віком, різниця також вірогідна і по відношенню до показників групи здорових жінок (3,12%±1,63%, 4,44%±1,95%, 5,7%±2,19%, р<0,05).

Аналіз особливостей клінічного перебігу НЛФ у обстежених жінок показав, що у переважної більшості жінок менструальний цикл мав регулярний характер, при цьому найбільша частка жінок з регулярним циклом відмічена в групі активного репродуктивного віку (92,51%±2,17%). Натомість, у 26,53%±4,65% жінок в ранньому та у 20,95%±3,97% жінок в пізньому репродуктивному віці відмічався нерегулярний цикл, що достовірно перевищувало відповідні показники групи жінок активного репродуктивного віку (7,48%±2,49%, р<0,05).

Характерною ознакою неповноцінної лютеїнової фази менструального циклу є наявність тривалих передменструальних кровомазань, що мали місце у 37,7%±5,11% пацієнток раннього репродуктивного віку, 39,45%±4,03% пацієнток активного репродуктивного віку та 38,0%±4,74% жінок пізнього репродуктивного віку.

Нами виявлені певні закономірності середньої довжини менструального циклу (МЦ) та об’єму менструальної крововтрати. В ранньому репродуктив-ному віці характерними ознаками НЛФ є статистично вірогідне подовження менструального циклу (33,8±1,0 дні), подовження тривалості кров’яних виділень (7,3±1,1 дні) при нормальному об’ємі крововтрат (122,5±14,2 балів). В пізньому репродуктивному віці характерними клінічними ознаками НЛФ є подовження тривалості кров’яних виділень (7,9±1,4 дні) при вірогідно збільшеному об’ємі крововтрат (177,6±9,4), однак при скороченому менструальному циклі (23,6±0,7 днів).

Нами встановлено, що всім жінкам з НЛФ притаманні ти чи інші прояви відносної естрогенної домінантості (роздратованість, депресія, тривога, втомлюваність, зниження лібідо, головний біль, масталгія, мастодонія, наявність ПМС, набряки, затримка рідини, безсоння). Найбільш частими з яких є мастодинія (у 69%±2,50%), масталгія (57,89%±2,67%), набряки та затримка рідини (у 85,96%±1,88%).

В ході вивчення механізмів розвитку НЛФ нами проаналізовані зміни гормонального гомеостазу. У всіх жінок з НЛФ незалежно від віку виявлено абсолютну гіпогестагенію в ІІ фазу менструального циклу. Так, середні показники рівня прогестерону в ІІ фазу циклу становили 12,01±3,62 нмоль/л, 14,31±2,53 нмоль/л та 13,04±2,33 нмоль/л у жінок відповідно І, ІІ та ІІІ групи, що було вірогідно нижче за показники у здорових жінок: 25,05±2,23 нмоль/л, 30,34±2,12 нмоль/л та 29,4±2,56, відповідно, в ранньому, активному та пізньому репродуктивному віці (р<0,05).

Середні показники базального рівня ФСГ, ЛГ та естрадіолу у жінок з НЛФ всіх вікових груп знаходились в межах нормальних значень, але при аналізі співвідношення ФСГ/ЛГ, як прогностичного маркеру фертильності виявлені деякі вікові особливості. Так, найбільша питома частка жінок з нормальним співвідношенням ФСГ/ЛГ=1 та нормоестрогенією спостерігалась серед жінок активного та раннього репродуктивного віку. Натомість, в пізньому репродуктивному віці частіше спостерігалось підвищення цього співвідношен-ня, що є проявом зниження індексу фертильності (39,0%±4,76%). Серед пацієнток раннього та пізнього репродуктивного віку переважали жінки з гіпоестрогенією.

В усіх трьох вікових групах пацієнток з НЛФ спостерігалась частина жінок (23,0%±4,44% в ранньому репродуктивному віці, 21,0%±3,36% в активному та 24,0%±4,17% в пізньому репродуктивному віці) з підвищеним співвідношенням ЛГ/ФСГ, що стало підставою для детального обстеження даного контингенту жінок на предмет виявлення овуляторної форми полікістозу (Ротердамський консенсус, 2004). Переважна більшість з цих жінок (84,2%±1,97%) мали надмірний вміст жирової тканини, вісцеральний розподіл жиру та підвищений рівень тестостерону і наднирникових андрогенів (ДГЕА, ДГЕАС).

З метою виявлення інсулінорезистентності у даного контингенту жінок був оцінений стан карбогідратного метаболізму за допомогою тесту толерантності до глюкози. Результати проведеного тесту виявили майже двократне підвищення рівня глюкози, інсуліну та С-пептиду через годину та повну нормалізацію цих показників через 120 хвилин у здорових жінок та пацієнток з НЛФ і непорушеним карбогідратним метаболізмом. Натомість, у тих жінок з НЛФ, що спричинена овуляторною формою полікістозу, рівні глюкози, інсуліну та С-пептиду після глюкозного навантаження достовірно перевищували показники здорових жінок та не поверталися до референтних значень через 2 години. Це дозволило нам вперше довести роль овуляторної форми полікістозу яєчників в ґенезі НЛФ. Інсулінрезистентність є основним інтегральним механізмом, навколо якого формується ланцюг метаболічних і гормональних порушень, з формуванням оваріальної дисфункції та порушенням лютеогенезу.

При аналізі показників пролактину виявлено, що у третини жінок з НЛФ спостерігалася абсолютна гіперпролактинемія (у 32%±4,92% пацієнток раннього репродуктивного віку, 39%±4,02% - активного репродуктивного віку та 29%±4,43% - пізнього репродуктивного віку).

Аналіз функції щитоподібної залози не виявив вікових особливостей тиреоїдної дисфункції у жінок з НЛФ та показав наявність гіпотиреозу у 31 пацієнтки (9,06%±1,55%) основної групи. У переважної більшості жінок з гіпотиреозом (90,32%±5,31%) спостерігалась підвищена концентрація антимікросомальних антитіл, що є свідченням аутоімунного порушення функції щитоподібної залози.