Request a thesis Порівняльна характеристика методів радіомодифікації пухлини при променевому лікуванні хворих на рак слизової оболонки ротової порожнини : Сравнительная характеристика методов радиомодификации опухоли при лучевом лечении больных раком слизистой оболочки ротовой полости

Для вирішення поставлених задач дослідження були зібрані, оброблені і проаналізовані матеріали обстеження та лікування 170 хворих на рак слизової оболонки ротової порожнини ІІ–ІІІ стадії Т_1–3N_0–1М₀, які перебували на лікуванні в радіологічному відділенні Київської міської онкологічної лікарні з вересня 2003 по жовтень 2006 рр.

Оцінка результатів дослідження проводилась на основі наступного: перед лікуванням всім пацієнтам поряд із загальноклінічними обстеженнями проводили огляд та пальпацію первинного пухлинного процесу, зон інфільтрації та лімфатичного відтоку; при необхідності, рентгенографію кісток лицьового черепа та УЗД зон регіонарного метастазування. До початку лікування всім хворим обов’язково проводилась морфологічна верифікація діагнозу у вигляді гістологічного або цитологічного дослідження.

Серед досліджуваних – чоловіків було 140, жінок – 30 осіб. Пацієнти віком від 34 до 85 років. Середній вік становив 56,4±8,6 років. Переважна більшість хворих – 120 осіб (70,6%) були у віці 50–79 років.

Стадію процесу у хворих визначали за міжнародною класифікацією ТNМ. У 85 хворих (50,0%) була ІІ стадія (Т₂N₀М₀), решта пацієнтів – 50,0%
(85 чоловік) – мали ІІІ стадію (Т₃N₀М₀,Т_1–3N₁М₀).

Пухлинне ураження язика було у 92 хворих, слизової оболонки дна порожнини рота – у 39, щік – у 14, піднебіння – у 8 чоловік; пухлини розташовувались на альвеолярному відростку верхньої щелепи у 6 пацієнтів, нижньої щелепи – у 11 осіб.

У 96 хворих спостерігали ендофітний характер росту пухлини, у 74 була екзофітна форма.

У всіх пацієнтів морфологічно був плоскоклітинний рак різного ступеню диференціювання. Серед них: із зроговінням – у 135 (79,4%) осіб, без зроговіння – у 32 (18,8%) та недиференційований рак – у 1,8% (3 особи).

Всіх хворих ми розділили на п’ять груп – чотири досліджуваних (по 30 чоловік в кожній), яким опромінення проводилось із використанням різних методів радіомодифікації, та одну контрольну:

· І група – радіомодифікація з використанням локальної гіпертермії;

· ІІ група – радіомодифікацію здійснювали шляхом внутрішньопухлин-ного введення метронідазолу;

· ІІІ група – використовували термохіміорадіомодифікацію (поєднання локальної гіпертермії з внутрішньоартеріальним введенням метотрексату);

· ІV група – проводили радіосенсибілізацію малими дозами іонізуючого випромінення;

· V група – контрольна, складалася із 50 чоловік, яким проводили променеве лікування без радіомодифікації (дистанційну або поєднану променеву терапію).

Вибір варіанта променевого лікування у досліджуваних хворих залежав від локалізації та стадії захворювання, гістологічної форми пухлини та ступеню її диференціювання, а також від загального стану пацієнта.

Дистанційну променеву терапію ми застосовували у хворих всіх груп у якості самостійного курсу або як перший етап поєднаного променевого лікування. При поєднаній радіотерапії на другому етапі проводили внутрішньопорожнинне контактне опромінення – переважно при екзофітних пухлинах рухомої частини язика та передніх відділів порожнини рота з глибиною інфільтрації не більше 1 см та доступних для виконання всіх маніпуляцій, пов’язаних з підведенням до пухлини стоматостатів.

У більшості хворих (125 пацієнтів) проводилась дистанційна променева терапія (ДПТ), серед них в контрольній групі – 30 чоловік, в досліджуваних – 95; поєднане променеве лікування (ППТ) було виконане у 45 чоловік (у 20 – в контрольній групі, у 25 – в досліджуваних).

При ДПТ використовували класичне фракціонування – разова осередкова доза (РОД) становила 2–2,3 Гр. Сеанси опромінення проводили 5 разів на тиждень. Сумарна осередкова доза (СОД) на першому етапі становила 40–45 Гр (66–75 од. ЧДФ). На другому етапі обов’язково зменшували поля, і в зону опромінення включали лише первинну пухлину, відступаючи від її країв по 1 см. СОД відповідала 20–30 Гр (33–49 од. ЧДФ). При цьому, загальна СОД від двох етапів ДПТ на первинне вогнище складала 60–75 Гр (99–120 од. ЧДФ).

Між етапами променевого лікування хворим призначали перерву – переважно 2-3 тижні.

При поєднаній променевій терапії на І етапі всім хворим також виконували дистанційне опромінення за вищеописаною схемою. При наявності залишкової пухлини з глибиною інфільтрації оточуючих тканин більше 1 см – дистанційним методом додавали на первинне вогнище ще 10–15 Гр. При цьому СОД від дистанційного опромінення на пухлину становила за два етапи 50–60 Гр (82–99 од. ЧДФ). Після чого розпочинали контактну променеву терапію (КПТ).

При КПТ хворим виконували внутрішньопорожнинні аплікації 2 рази на тиждень. РОД на основу пухлини (0,5–1 см від поверхні слизової оболонки) становила 3,5–5 Гр. СОД від КПТ дорівнювала 25–35 Гр (40–56 од. ЧДФ) і підводили її з урахуванням ступеню регресії пухлини, інтенсивності променевих реакцій, а також дози, отриманої від дистанційного компоненту. Загальна СОД від двох компонентів при ППТ на первинний пухлинний осередок становила 70–80 Гр (115–130 од. ЧДФ).

Дистанційне опромінення виконували на мегавольтних гамма-терапевтичних апаратах «РОКУС», «АГАТ-Р». Контактне – проводилось на шланговому апараті АГАТ–ВУ з джерелами ⁶⁰Со високої активності дози.

При проведенні допроменевої топометричної підготовки поля опромінення визначали індивідуально для кожного хворого, з урахуванням особливостей пухлинного процесу та його індивідуальних топографо-анатомічних параметрів. Проводили комп’ютерне дозиметричне планування опромінення, розрахунок доз на "патологічний осередок" та "критичні органи".

В процесі підготовки до опромінення нами оцінені можливості вибору того чи іншого методу радіомодифікації в залежності від локалізації та розповсюдженості пухлинного процесу в порожнині рота. При цьому, враховуючи наш попередній досвід, а також оцінивши можливості виконання кожного методу радіомодифікації, ми визначили показання для їх оптимального використання, які викладені в практичних рекомендаціях.

Локальну гіпертермію проводили на апараті “Термотрон–РФ-8” (фірми Ямомото-Вініта, Японія) – високочастотній (ВЧ) ємкісній гіпертермічній установці з частотою 8 МГц. Для подачі ВЧ коливань на пухлини застосовували два круглі електроди діаметром 10 або 14 см. Їх розташування та діаметр підбирали в залежності від локалізації і глибини залягання пухлини в порожнині рота. Необхідна температура нагрівання залежала від глибини залягання та обсягу пухлини.

Тривалість процедури локальної гіпертермії складала 40–45 хвилин і проводили її до сеансу радіотерапії (перерва між процедурами не більше 15 хвилин). Температура в пухлині складала переважно 41–42 °С. Сеанси гіпертермії проводили 1–2 рази на тиждень. В середньому за курс лікування проводили 6–8 сеансів.

При проведенні термохіміорадіомодифікації сеансу локальної гіпертермії передувало внутрішньоартеріальне введення (через катетеризовану поверхневу язикову, лицеву чи скроневу артерію в залежності від локалізації пухлини) 10‑15 мг метотрексату. Внутрішньоартеріальну ХТ проводили 1–2 рази на тиждень. Гіпертермію пухлини виконували одразу після введення хіміопрепарату. Сеанс тривав 30 хвилин при температурі 42–43 °С. Потім, через 30 хвилин після її закінчення проводили опромінення пацієнтів. Кількість сеансів термохіміорадіомодифікації за курс променевого лікування становила 8–10, при сумарній дозі метотрексату 100–120 мг.

Внутрішньопухлинне введення 0,5% розчину метронідазолу здійснювали за 15–20 хвилин до опромінення з розрахунку 0,4–0,6 мл на 1 см ³ пухлинної тканини. Кількість внутрішньопухлинних введень у більшості хворих складала 4 ‑ 6, в залежності від ступеня регресії пухлини. При дистанційних методах лікування введення метронідазолу проводили після підведення дози на пухлину 10–20 Гр. У осіб, яких лікували поєднаною променевою терапією, радіомодифікацію використовували на другому етапі лікування перед кожним сеансом контактного опромінення.

Радіосенсибілізацію пухлин малими дозами іонізуючого випромінення виконували лише при дистанційному опроміненні пухлини. Так, разову осередкову дозу – 2 Гр підводили з двох зустрічних полів по 1 Гр за 2 фракції з кожного поля. При цьому, спочатку давали 0,1 Гр, а через 3 хвилини решту дози – 0,9 Гр. Ритм опромінення 5 разів на тиждень. Решта умов, включаючи сумарні осередкові дози, відповідають умовам проведення дистанційного опромінення.

Усі отримані цифрові дані були оброблені за методами варіаційної статистики із застосуванням критерію Ст’юдента та c²-критерію на ЕОМ.

Результати дослідження та їх обговорення.

Проведено порівняльний аналіз безпосередніх та віддалених результатів променевого лікування РСОРП при традиційних методиках опромінення та в залежності від методу радіомодифікації. Клінічні результати оцінки ефективності у всіх пацієнтів були підтверджені даними цитологічного дослідження після закінчення лікування.

Критеріями ефективності лікування були: повна регресія пухлини (100%), часткова регресія (> 50%), стабілізація процесу (регресія пухлини < 50%), пролонгація (прогресування) процесу.

Також, враховувалась частота та інтенсивність місцевих променевих реакцій.

При оцінці віддалених результатів були враховані показники загальної та безрецидивної 1-, 2- та 3-річної виживаності, що є показниками ефективності та якості життя хворих.

Аналіз клінічних результатів традиційного променевого лікування в залежності від методики опромінення показав, що кращі результати досягаються при використанні поєднаної радіотерапії. Так, відсоток повної регресії пухлини після завершення повного курсу лікування був більшим при ППТ – 50,0% у порівнянні з 33,3% при ДПТ. А в підгрупі хворих, пролікованих дистанційним методом переважали часткова регресія та стабілізація процесу (36,7±8,8% у порівнянні із 30,0±10,51% та 26,7±8,08% у порівнянні із 20,0±9,18%). Разом з тим, при поєднаній радіотерапії ні одразу, ні через 3 місяці після лікування не спостерігалося пролонгації пухлинного процесу на відміну від групи із дистанційним опроміненням. Це свідчить про більшу ефективність поєднаного опромінення.

Аналіз частоти та інтенсивності променевих реакцій показав, що на слизовій оболонці порожнини рота при поєднаному опроміненні на відміну від ДПТ променеві реакції носили здебільшого характер катарального епітеліїту. А острівцеві та плівчасті епітеліїти, які виникали під час ППТ спостерігались переважно в зоні контактного опромінення. Ступінь їх вираження була меншою, ніж при дистанційній радіотерапії. Також, променеві реакції, які виникали під час поєднаної променевої терапії легше піддавались медикаментозному впливу і, відповідно, скоріше відбувалося відновлення пошкоджених нормальних тканин. Тому хворі достатньо добре переносили такий метод променевого лікування, що дозволяло підвести до пухлини більші сумарні дози.

Вивчення трирічних результатів традиційного променевого лікування хворих на РСОРП показало, що кращі результати були виявлені у хворих, які отримали поєднане опромінення ніж при дистанційній радіотерапії. Так, трирічна загальна виживаність в цих підгрупах становила 35,0±10,67% та 23,33±7,72% відповідно (Р>0,05). А показники безрецидивної виживаності в цей термін були такими: 25,0±9,68% при ППТ та 16,67±6,80% при ДПТ (Р>0,05).

Така ж тенденція спостерігається і при порівнянні результатів лікування даних підгруп в залежності від стадії процесу. Кращі результати ми спостерігали як при ІІ так і при ІІІ стадії у хворих пролікованих традиційною поєднаною радіотерапією на відміну від пацієнтів після дистанційного опромінення.

Незважаючи на те, що достовірних відмінностей в підгрупах не знайдено, спостерігається тенденція до зростання показників загальної та безрецидивної виживаності у хворих, яким проводили ППТ.

Отже, порівнюючи результати традиційного дистанційного та поєднаного опромінення хворих на рак слизової оболонки ротової порожнини слід відмітити покращення як безпосередніх, так і віддалених результатів лікування при використанні поєднаної променевої терапії. Це означає, що даний метод більш повно забезпечує опромінення пухлини в порожнині рота і, разом з тим, менше променеве навантаження на оточуючі здорові тканини у порівнянні із дистанційним опроміненням.

Все це дозволяє вважати використання поєднаної гамма-терапії раціональним способом лікування хворих на рак слизової оболонки ротової порожнини. Однак, недоліками такого опромінення є: важка доступність для віддалених ділянок порожнини рота, оскільки внаслідок такого розташування пухлини технічно неможливо підвести аплікатор до осередку, а також – розміри пухлини (більш ніж 1,5–2 см), при яких аплікаційне об'ємне підведення дози може бути недостатнім.

Разом з тим, при аналізі віддалених результатів традиційного променевого лікування встановлено, що трирічний строк спостереження по всій контрольній групі пережили 27,24±6,69% хворих. При цьому летальність в кінці першого року після лікування становила 50,0±7,07%. Це узгоджується із даними Національного канцер-реєстру, за якими летальність до року в Україні від раку ротової порожнини становить 47,8%. Безрецидивна виживаність на 3-му році життя складала всього 20,0±5,66%.

В залежності від стадії захворювання ефективність лікування була такою: при ІІ стадії загальна трирічна виживаність в групі становила 29,08±9,08%, безрецидивна – 24,0±8,54%; при ІІІ стадії ці показники були відповідно: 26,67±8,84% та 16,0±7,33%.

Отримані низькі показники загальної та безрецидивної виживаності свідчать, що недоліки традиційної променевої терапії пов’язані із недостатнім опроміненням як первинного пухлинного осередку, так і зон регіонарного метастазування, а також резистентністю пухлин даної локалізації.

З метою подолання радіорезистентності пухлини і тим самим підвищення ефективності променевого лікування хворих на РСОРП нами проведена модифікація радіотерапії шляхом використання фізичних (гіпертермія, сенсибілізація малими дозами іонізуючого випромінення) та хімічних (метронідазол та метотрексат) радіомодифікаторів.

Щоб визначити найефективніший метод чи методи ми провели порівняльний аналіз результатів лікування хворих цих груп між собою, а також із хворими контрольної групи, які отримували променеве лікування без радіомодифікації.