Цитокіновий профіль пароксизмів фібриляції передсердь у хворих на ішемічну хворобу серця і серцеву недостатність : Цитокиновый профиль пароксизмов фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточности

summary

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 151 хворого на ІХС, ускладнену хронічною СН І-IV ФК, які знаходились на стаціонарному лікуванні в кардіологічному та терапевтичному відділеннях Сумської міської клінічної лікарні №1. Середній вік хворих складав 61,65±1,85 років, серед яких чоловіків було 87 (57,6%), жінок – 64 (42,3%). В основну групу було включено 115 хворих з пароксизмальною і персистуючою формами ФП на тлі ІХС, що ускладнена СН.

Групу порівняння представили 36 хворих на хронічні форми ІХС та СН без порушень серцевого ритму. До контрольної групи ввійшло 20 практично здорових осіб, зіставлених за віком і статтю.

В ході дослідження було проведено первинне обстеження хворих, рандомізація пацієнтів на групи та повторне обстеження через 6 місяців. Клінічне обстеження включало аналіз скарг, анамнезу і даних фізікального обстеження. Лабораторними методами визначали загальний аналіз крові (гемоглобін, еритроцити, кольоровий показник, лейкоцити, лейкоцитарна формула, тромбоцити), біохімічне дослідження крові (загальний білок та білковий спектр плазми крові, фібриноген, холестерин (методом Ілька), β-ліпопротеїди, печінкові проби, креатинін, сечовина, електроліти), протромбіновий індекс, лактатдегідрогеназу (методом Севела).

Концентрації цитокінів в плазмі крові визначались  методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням наборів реактивів ФНП-α, ІЛ-8 та ІЛ-4 ТОВ “Укрмедсервіс” (Донецьк). Кров для дослідження брали в першу добу виникнення нападу ФП. У хворих з ГКС забір крові здійснювали до розвитку гострого інфаркту міокарду (ГІМ). Повторне дослідження проводили на 7 добу після відновлення  синусового ритму.

Серед інструментальних методів використовували ЕКГ (частота скорочень шлуночків (ЧСШ) під час нападу, частота серцевих скорочень (ЧСС) синусового ритму, дисперсія інтервалу QT  та коригований інтервал QT), рентгенологічне обстеження органів грудної порожнини. Ехокардіографічне та доплерехокардіографічне дослідження проводили на апараті «Sigma 1500 imagik» фірми «Cotron» за допомогою датчика 2,5 МГц в «В» та «М» режимах.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі даних анамнезу, клініко-інструментального і лабораторного обстеження. Стадії ХСН встановлювали за класифікацією Стражеска-Василенка (1935), функціональний клас – відповідно до критеріїв Нью-Йоркської асоціації серця NYHA (1964), визначення варіанта СН відбувалось за критерієм величини фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ), згідно з яким при ФВ<45% діагностували порушення систолічної функції ЛШ. Серед обстежених хворих основної групи ФК ІІ був встановлений у 44 (38,2%) хворих, ФК ІІІ – у 63 (54,7%) та IV ФК – у 8 (7,1%) пацієнтів. Верифікацію пароксизмальної та персистуючої форми ФП проводили у відповідності до рекомендацій Робочої групи по порушенням серцевого ритму Українського наукового товариства кардіологів (2003 р). Серед обстежених хворих пароксизмальна форма ФП виявлялась у  62 (53,9%) пацієнтів, персистуюча – у 53 (46,1%). Пацієнтів з ознаками активного запального процесу, онкологічними захворюваннями, порушеннями імунного статусу та зі зниженою ФВ ЛШ (менше 45%) в дослідження не включали.

В залежності від проявів ІХС хворі основної групи були поділені на 2 підгрупи: І підгрупу склав 61 хворий з нападами ФП на тлі стабільних форм ІХС, в ІІ ввійшло 54 хворих з ФП, яка виникала на тлі гострого коронарного синдрому.

Всі хворі отримували базисну терапію, яка включала статини, інгібітори АПФ, дезагреганти, антикоагулянти та антиангінальні засоби. Достовірної різниці в призначенні базисних препаратів між групами не було. За варіантом антиаритмічної терапії пацієнти були рандомізовані на групи спостереження: 30 пацієнтів отримували аміодарон (кордарон фірми «Sanofi-Aventis», Франція) в режимі насичення 150 мг внутрішньовенно – 30 хв, 1 мг/хв – 6 годин, з наступним переходом на пероральний прийом препарату в дозі 1200 мг на добу  до досягнення сумарної дози 10 г та поступовим зниженням дози в підтримуючому режимі до 200-300 мг на добу; інша група хворих (п=85)  одержувала комбінацію аміодарону з бісопрололом. Бісопролол (конкор фірми «Нікомед») призначався з початкової дози 2,5 мг на добу з наступним індивідуальним титруванням, під час нападу ФП відбувалось внутрішньовенне введення аміодарону з подальшим переходом на пероральний прийом в дозі 600 мг на добу в насичуючому режимі, а потім – на тривале застосування  в дозі 150-300 мг на добу. Кожного хворого було обстежено при надходженні  і перебуванні в стаціонарі, ефективність терапії оцінювали через 6 місяців.

Статистичну обробку  проводили загальноприйнятими методами варіаційної статистики з використанням Microsoft Excel  та професійного програмного пакета Statistica 6,0 for Windows. Дані представлені у вигляді середніх значень та стандартної похибки середньої величини. Достовірною вважали ймовірність помилки менше 5% (р<0,05). Для виявлення взаємозв’язків між ознаками використовували кореляційний аналіз з визначенням коефіцієнту кореляції Пірсона.

Результати дослідження та їх обговорення. Результати дослідження показали, що ступінь вираженості СН у хворих на ІХС, що ускладнена нападами ФП, достовірно перевищувала таку  пацієнтів без аритмічних ускладнень  (p<0,05): в основній групі СН І стадії діагностували у 21 (18,2%) хворого, СН ІІ А -  у 79 (68,6%), а СН ІІ Б стадії – у 15 (13,2%) обстежених. В той час, як в групі порівняння ознаки СН І стадії спостерігались у 13 хворих (38,8%), ІІ А стадії – у 22 (61,1%) та ІІ Б – у 1 пацієнта (2,7%). Суттєво відрізнявся і середній ФК СН, який в основній групі складав 2,7±0,05 і достовірно перевищував показник  хворих без порушень серцевого ритму 2,08±0,21 (p<0,05).

Показники кардіогемодинаміки хворих з нападами ФП  характеризувались  значним ступенем гіпертрофії лівих камер серця та зменшенням скоротливої здатності ЛШ в порівнянні з контролем, що позначилось на достовірно більших значеннях ЛП, МШП, ЗСЛШ, КСР, КДР, КСО, КДО (p<0,05) та зменшенні ФВ ЛШ (p<0,05). У пацієнтів основної групи виявлена достовірна різниця в показниках по відношенню до групи зрівняння: ЛП – на 10,9% (4,59±0,03 і 4,14±0,05 см; p<0,05), МШП (2,4%), ЗСЛШ (1,7%), КСР – на 7,5% (3,85±0,04 і 3,58±0,03 см; p<0,05) КДР – на 5,6%, (5,46±0,04 і 5,17±0,04 см  p<0,05), КСО – на 18,6%, (65,47±1,51 і 55,2±1,26 мл, p<0,05), КДО - на 8,9% (146,4±2,27 і 134,4±2,52 мл, p<0,05) та зменшення ФВ ЛШ – на 6,1% (55,4±0,45 і 58,8±0,66%, p<0,05). Встановлено, що максимально виражений ступінь дилатації лівих камер серця спостерігався у хворих з нападами ФП при ГКС, що проявлялось достовірною різницею показників в порівнянні з І підгрупою: ЛП – на 6,1% (4,85±0,05 і 4,57±0,05 см p<0,05), КСР – на 4,7% (3,94±0,05 і 3,76±0,05 см, p<0,05) та КСО – на 10,2% (68,8±2,04 і 62,4±2,15 мл, p<0,05). Виявлено позитивні кореляційні зв’язки між стадією СН та змінами інтракардіальних показників,  а саме: ЛП (r=0,27; p<0,05),  КСО (r=0,5; p<0,05) і КДО (r=0,51; p<0,05); між ФК СН та ЛП (r=0,45; p<0,05), КСР (r=0,48; p<0,05), КДР (r=0,31; p<0,05), КСО (r=0,44; p<0,05) і КДО (r=0,32; p<0,05). Крім того, встановлена пряма залежність між розмірами ЛП та тривалістю нападу ФП (r=0,46; p<0,05). Отже, визначений в дослідженні ступінь ремоделювання серцевого м’яза у хворих з нападами ФП при ІХС та СН свідчить як про значно гірший вихідний стан кардіогемодинаміки, який є субстратом формування нападів ФП, так і про вагомий патогенетичний внесок ФП в формування патологічної дилатації лівих камер серця.

Порушення діастолічної функції в основній групі  було виявлено у 97,3% хворих, при цьому в 74,7% випадків діагностували гіпертрофічний, у 8,7% - псевдонормальний та у 13,0% хворих -  рестриктивний тип діастолічної дисфункції (ДДМ). В групі порівняння у 88,8% пацієнтів реєстрували порушення діастоли за типом анормального розслаблення.

Наявність нападів ФП на тлі стабільних форм ІХС супроводжувалась більш вираженими порушеннями показників гіпертрофічного типу ДДМ по відношенню до групи порівняння, які полягали в зменшенні  швидкості Е  - на 4,9% (54,2±0,59 і 56,9±0,57 см/с, p<0,05), підвищенні швидкості А – на 5,1% (67,8±0,5 і 64,5±0,82 см/с, p<0,05), та зростанні IVRT – на 6,8% (121±1,31 і 113,2±2,1 мс, p<0,05) і Dt – на 5,7% (241,1±2,22 і 227,9±1,82 мс, p<0,05). Зазначені зміни IVRT та Dt відображали процеси зростання жорсткості міокарду внаслідок тахісистолії та дилатації ЛШ. У хворих з нападами ФП на тлі ГКС на фоні максимально вираженої дилатації лівих камер серця ці порушення  були більш вираженими  і достовірно відрізнялись від І підгрупи і групи порівняння, відповідно: Е (50,94±0,56 см/с –  на 6% (p<0,05) і 11,7% (p<0,05), А (71,9±0,58 см/с) – на 6% (p<0,05) і 11,4% (p<0,05), IVRT (128±1,02 мс) – на 5,7% (p<0,05) і 13% (p<0,05), Dt (243±1,55 мс) – на 0,8% (p>0,05) і 7% (p<0,05) .

За умов збільшення порожнини ЛШ і підвищення внутрішньошлуночкового тиску у хворих з ФП відбувалось збільшення діаметра ЛП, про що свідчить позитивний кореляційний зв’язок між ЛП та КСР (r=0,37; p<0,05), КДР (r=0,34; p<0,05), КСО і КДО (відповідно r=0,36; p<0,05 i r=0,44; p<0,05). Зростання порожнини ЛШ впливало на зменшення наповнення його в ранній період діастоли,  уповільнення Dt та збільшення тривалості IVRT ЛШ, яке асоціювалось із КСР (r=0,43; p<0,05), КДР (r=0,41; p<0,05), КСО (r=0,42; p<0,05) та КДО (r=0,43; p<0,05). Збільшення часових характеристик діастолічної податливості відбувалось відповідно до зростання діаметра ЛП, що підтверджено наявністю прямих зв’язків між IVRT та ЛП (r=0,68; p<0,05), Dt та ЛП (r=0,37; p<0,05). Неспроможність дилатованого ЛП забезпечити адекватний трансмітральний градієнт супроводжувалась зменшенням швидкості Е, про що свідчить слабкої сили, проте достовірний кореляційний зв’язок  між розмірами ЛП та швидкістю Е (r=-0,27; p<0,05).

Більш виражені порушення діастолічної функції у вигляді псевдонормального та рестриктивного типів ДДМ були виявлені у хворих з ФП на фоні гірших проявів СН і достовірно вищого ФК за NYHA (p<0,05). Псевдонормальний тип діастолічного профілю характеризувався зростанням швидкості Е - 77,4±0,82 см/с, зменшенням швидкості А до 57,4±1,33 см/с і збільшенням співвідношення Е/А  - 1,35±0,02. При рестриктивному типі ДДМ реєструвались максимальні значення Е - 93,6±0,87 см/с, мінімальні показники А - 36,8±0,56 см/с, при співвідношенні Е/А - 2,54±0,02.

Структурно-функціональні параметри лівих камер при псевдонормальному і рестриктивному типах діастолічного профілю характеризувались значним ступенем дилатації ЛШ, що проявлялось достовірним збільшенням КСР, відповідно, на 10,4% (4,14±0,09 см, p<0,05) і 16,2% (4,36±0,07 см, p<0,05), КДР – на 5% (5,64±0,11 см, p<0,05) і 9,1% (5,86±0,07 см, p<0,05), КСО - на 25,4% (77,4±4,09 мл, p<0,05) і 39,7% (86,2±3,14 мл, p<0,05) та КДО – на 10,6% (156,8±6,99 мл, p<0,05) і 20,5% (170,2±5,3 мл, p<0,05) в порівнянні з хворими, у яких виявляли гіпертрофічний тип ДДМ. Зазначені зміни геометрії лівих камер серця супроводжувались зменшенням IVRT (88,7±1,35 мс) та сповільненням Dt (194,7±1,42 мс) при псевдонормальному типі, з мінімальними значеннями при рестриктивному типі діастолічного наповнення: IVRT (60,8±1,29 мс) і Dt (150,7±1,35 мс) в загальній групі хворих з ФП. Паралельно визначали збільшення діаметра ЛП до 4,88±0,1 см при псевдо нормальному типі діастоли (на 6,3%, p<0,05), до максимальних показників при рестриктивному типі ДДМ 5,07±0,13 см (на 10,4%, p<0,05). Зростання діаметра ЛП асоціювалось з уповільненням швидкості А та зменшенням вкладу передсердної систоли в діастолічної потік, що спричинило зменшення сумарного діастолічного наповнення ЛШ і позначилось на зменшенні ФВ ЛШ на 11,4% (50,6±0,93%, p<0,05) і на 13% (49,9±0,73%, p<0,05) відносно пацієнтів з гіпертрофічним  типом ДДМ. Таким чином, порушення діастолічного наповнення, виявлені в дослідженні, свідчать про вагомий внесок нападів ФП в формування аритмогенної дилатації лівого передсердя, ремоделювання ЛШ, розвиток діастолічної дисфункції і прогресування СН.

Показано, що  напади ФП у хворих на ІХС та СН супроводжувались достовірними змінами показників реполяризації міокарду, які, згідно з сучасними уявленнями, відносять до неінвазивних маркерів аритмогенезу. У хворих з ФП на тлі стабільних форм ІХС після відновлення СР показник dQT становив 101,01±1,35 мс і перевищував аналогічні значення групи порівняння на 22,2% (82,6±4,8 мс,p<0,05) та нормативну величину в 2,3 рази (43,2±5,24 мс, p<0,01). У хворих з ГКС після кардіоверсії реєстрували синусову тахікардію (94,8±4,2 уд/хв) та максимальні значення dQT (109,87±1,84 мс) в загальній групі, що на 8,7% (p<0,05) перевищило показник І підгрупи, на 33% (p<0,05) – групи порівняння і в 2,54 рази  - контрольні значення (p<0,01). Показник електричної систоли – QTc, в підгрупах після відновлення СР достовірно не відрізнявся від значень групи порівняння (380±6 мс)  і становив в І підгрупі - 390±4 мс та 420±7 мс – в ІІ, що не перевищувало фізіологічних значень (370±3 мс).

Результати кореляційного аналізу показали, що зростання дисперсії QT у пацієнтів основної групи асоціювалось із зростанням ФК СН, відповідно для І і ІІ підгруп (r=0,55; p<0,01 i r=0,37; p<0,01), тривалістю нападів ФП (r=0,29; p<0,05 i r=0,47; p<0,05), діаметром ЛП (r=0,39; p<0,01 i r=0,46; p<0,01), КСР (r=0,76; p<0,01 i r=0,63; p<0,01), КДР (r=0,79; p<0,01 i r=0,64; p<0,01), КДО (r=0,77; p<0,01 i r=0,64; p<0,01), КСО (r=0,71; p<0,01 i r=0,65; p<0,01) та товщиною ЗСЛШ (r=0,29; p<0,05). Достовірні взаємозв’язки між вказаними показниками і QTс були виявлені лише стосовно КДО (r=0,35; p<0,05 i r=0,49; p<0,05) і КСО (r=0,4; p<0,05 i r=0,58; p<0,05) ЛШ, причому, у хворих на ГКС сила зв’язку була більшою, ніж у пацієнтів І підгрупи. Таким чином, напади ФП у хворих на ІХС та СН спричиняють збільшення реполяризаційної негомогенності, що корелює із важкістю СН, змінами показників кардіогемодинаміки, тривалістю нападу ФП і підтверджує негативну патогенетичну роль цього виду аритмії в формуванні електричної нестабільності міокарду та підвищенні ризику життєво небезпечних аритмій.

Встановлено, що розвиток нападів ФП на тлі стабільних форм ІХС супроводжувався достовірним підвищенням рівнів ФНП-α – на 38,1% та в 3,48 рази (p<0,05), ІЛ-8 – на 29,2% та 83,2% (p<0,05) і ІЛ-4 – на 10,6% і 92% (p<0,05) відносно групи порівняння і контрольного показника, відповідно. При кореляційному аналізі визначався позитивний  зв’язок ФНП-α та ІЛ-8 між собою (r=0,67; p<0,05), ФК (r=0,76 та r=0,6; p<0,05), стадією СН (r=0,9; та r=0,65; p<0,05) та тривалістю нападу ФП (r=0,32 та r=0,28; p<0,05), відповідно. Рівень ФНП-α позитивно корелював з ЧСШ під час пароксизму (r=0,39; p<0,05) та dQT (r=0,36; p<0,05). На відміну від прозапальних медіаторів, визначена тенденція щодо зниження концентрації ІЛ-4 в міру прогресування СН з мінімальними значеннями при СН ІІ Б.

В групі хворих з ГКС під час нападів ФП рівні прозапальних інтерлейкінів достовірно перевищували показники І підгрупи, групи порівняння і контролю: ФНП-α  - на 54%, в 2,1 рази та в 5,3 рази (p<0,05); ІЛ-8 – на 26,1%, на 63% та 2,3 рази (p<0,05). Зростання концентрацій названих цитокінів знаходилось в достовірній залежності між собою (r=0,8; p<0,05) та від збільшення стадії і ФК СН, відповідно для ФНП-α (r=0,77; r=0,86; p<0,05) і ІЛ-8 (r=0,64; r=0,75; p<0,05). Таким чином, пароксизми ФП на тлі ГКС супроводжуються вираженою прозапальною цитокіновою активацією. Виявлено достовірний кореляційний зв’язок між рівнем ФНП-α (r=0,38; p<0,05) та ІЛ-8 (r=32; p<0,05) і тривалістю нападів ФП, а також між концентрацією ФНП-α, ЧСШ під час пароксизму (r=0,35; p<0,05) та dQT після відновлення синусового ритму (r=0,44; p<0,05). Концентрація протизапального ІЛ-4 під час нападу ФП у хворих на ГКС була меншою на 18,8% (p<0,05) від показника І підгрупи та на 74% (p<0,05) від групи порівняння і зменшувалась відповідно зростанню стадій СН і підвищенню концентрації ФНП-α (r=-0,67; p<0,05).

Відзначено, що у хворих з персистуючою формою ФП рівні прозапальних інтерлейкінів ФНП-α і ІЛ-8 достовірно перевищували аналогічні значення хворих з пароксизмальною формою, відповідно  - в І підгрупі на 7,9%, (p<0,05) та 16,6%, (p<0,05) і в ІІ підгрупі – на 11,9% (p<0,05) та 12,7% (p<0,05).

Отже, напади ФП у хворих на ІХС асоціюються з підвищенням концентрації прозапальних цитокінів поряд з відсутністю контррегуляторного внеску  протизапального медіатора, що набуває найбільш виражених проявів при гострому коронарному синдромі.

В результаті кореляційного аналізу визначені позитивні зв’язки між рівнями ФНП-α та ІЛ-8 в І і ІІ підгрупах (p<0,05), відповідно, і розмірами ЛП (r=0,55-0,55; r=0,52-0,54), КСР (r=0,76-0,58; r=0,52-0,54), КДР (r=0,58; r=0,55), КСО (r=0,8-0,56; r=0,5-0,63) і КДО (r=0,57; r=0,54). Відзначено, що показник ФВ ЛШ знаходився у зворотній залежності  від рівня ФНП-α (r=-0,61; r=-0,75), а у хворих на ГКС прямо корелював з концентрацією ІЛ-4 (r=0,5; p<0,05). У хворих з гіпертрофічним типом діастолічного наповнення в І підгрупі рівень ФНП-α прямо корелював з IVRT ЛШ (r=0,48; p<0,05), а зміна рівня ІЛ-8 відбувалась відповідно до збільшення швидкості А (r=0,74; p<0,05), в ІІ підгрупі відмічено позитивний зв’язок між Dt та концентраціями ІЛ-8 (r=0,73; p<0,05) і ФНП-α (r=0,6; p<0,05).

Оцінка цитокінової відповіді в залежності від типів діастолічного наповнення показала, що поглиблення порушень діастоли з формуванням псевдонормального і рестриктивного типів ДДМ в І і ІІ підгрупах, відповідно, супроводжувалось зростанням концентрацій ФНП-α (15%; p<0,05; 10,1%; p<0,05)  і ІЛ-8 (17,2%; p<0,05; 8,8%; p<0,05) при практично незмінених рівнях ІЛ-4. Це спричинило зміщення рівноваги в бік факторів запалення і достовірне збільшення співвідношень ФНП-α/ІЛ-4 (p<0,05) і ІЛ-8/ІЛ-4 (p<0,05) в обох підгрупах.

Після відновлення ритму в І і ІІ підгрупах хворих відбувалось зниження концентрацій прозапальних цитокінів, відповідно  ФНП-α  - на 36,9% та на 51,5% (p<0,05) і ІЛ-8  - на 32,4% та на 26,9% (p<0,05), причому в І підгрупі їхні рівні практично не відрізнялись від групи порівняння, а в ІІ підгрупі залишались достовірно вищими (p<0,05), що було пов’язано із особливостями гострофазової реакції за умов дестабілізації ІХС. Рівень ІЛ-4 в І підгрупі знижувався на 17,4% (p<0,05), в ІІ – підвищувався на 9,6% (p<0,05) і значуще не відрізнявся від значень групи порівняння.

Оцінка впливу монотерапії аміодароном та комбінації аміодарону з бісопрололом на динаміку цитокінового профілю показала, що більш суттєве зниження рівнів прозапальних медіаторів відбувалось під впливом комбінованої терапії, відповідно в І підгрупі - ФНП-α на 30,8% та 45,3%; ІЛ-8 – на 21,0% та 45,9% (p<0,05); в ІІ підгрупі ФНП-α знижувався на 34,5% та 49,4%, а ІЛ-8 – на 22,7% та 33,9% (p<0,05). Вплив терапії на рівень ІЛ-4 на тлі стабільних форм ІХС суттєво не відрізнявся і становив 20,4% та 18,6% (p<0,05), в той час як на тлі ГКС під впливом аміодарону ІЛ-4 змінювався на 13,1%, а при застосуванні комбінації антиаритміків – на 23,7% (p<0,05).

Під впливом 6-місячної терапії аміодароном  у пацієнтів виявлено чітку тенденцію щодо зменшення ЛП (4%), КСР (3,2%), КСО (9%), КДР (1,7%), КДО (4,1%) та підвищення ФВ ЛШ (3,1%). Застосування комбінації бісопрололу і аміодарону сприяло більш значущим змінам  КСР (5,6%), КДР (2,4%) та достовірному зменшенню КСО (10,6%), КДО (7,8%), діаметра ЛП (9,2%) і збільшенню ФВ ЛШ – на 7,3% (p<0,05).

У хворих з гіпертрофічним типом ДДМ під впливом аміодарону відбувалось достовірне збільшення швидкості Е (8,3%, p<0,05), зменшення швидкості А (8%, p<0,05) і зростання співвідношення Е/А (p<0,05) поряд з незначним зменшенням IVRT – на 6,3% та Dt – на 4,1%. Більш суттєві зміни показників діастоли спостерігались в групі пролікованих комбінацією антиаритміків: поряд з достовірним збільшенням швидкості Е (10,2%, p<0,05), зменшенням вкладу передсердної систоли (8,8%, p<0,05) визначалось достовірне зменшення IVRT (11,2%, p<0,05) та Dt (10,5%, p<0,05), що свідчить про покращення релаксації ЛШ.

У пацієнтів з псевдонормальним типом ДДМ відбувалось достовірне зростання IVRT - на 12,4% (p<0,05) та Dt на 10,9% (p<0,05). Внаслідок зменшення трансмітрального градієнту тиску відмічалось зниження швидкості Е на 16,2% (p<0,05), відносне зростання швидкості А на 6,3% (p<0,05) і зменшення відношення цих показників – Е/А (p<0,05). Вказані зміни трансмітрального профілю свідчать про тенденцію трансформації псевдонормального типу ДДМ в гіпертрофічний  тип діастолічного наповнення. Вплив лікування на рестриктивний тип ДДМ полягав в зростанні тривалості IVRT на 40,8% (p<0,001) і Dt на 18,7% (p<0,001). Збільшення часу розслаблення ЛШ, в свою чергу, сприяло зменшенню градієнту тиску між ЛП і ЛШ, і як наслідок цього, зменшенню швидкості Е на 39,5% (p<0,001), доплерехокардіографічного індексу (p<0,001) та збільшенню швидкості А на 37,1% (p<0,01). Вказані зміни трансмітрального профілю свідчили про тенденцію трансформації рестриктивного в псевдонормальний тип ДДМ, а псевдонормального в гіпертрофічний тип діастолічного наповнення.

Під впливом 6-місячного лікування аміодароном та комбінацією аміодарону з бісопрололом середня тривалість збереження синусового ритму складала, відповідно, 2,5 та 4,8 місяців, рецидиви ФП визначали у 60% та у 26% хворих. Протягом періоду спостереження відмічалось підвищення толерантності до фізичного навантаження, зменшення нападів стенокардії, потреби в прийомі антиангінальних засобів і зниження ФК СН (p<0,05), що є свідченням покращення якості життя хворих.

Таким чином, проведена терапія сприяє нормалізації низки показників цитокінової реакції, параметрів кардіогемодинаміки, діастолічної функції та клінічного статусу пацієнтів з пароксизмальною та персистуючою формами ФП при ІХС та СН. Результати дослідження свідчать про більш високу ефективність комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією аміодароном в процесах відновлення і утримання синусового ритму, впливу на цитокіновий профіль та інтракардіальні показники.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення та практичне вирішення актуальної наукової задачі сучасної кардіології – виявлення ролі цитокінових механізмів в розвитку та персистенції  нападів фібриляції передсердь у хворих на ІХС та СН, що проявляється змінами цитокінового профілю і асоціюється з тривалістю пароксизмів, зміною показників реполяризації, параметрів кардіогемодинаміки, розвитком діастолічної дисфункції та важкістю СН; визначена оптимальна тактика відновлення і утримання синусового ритму.

1.      Наявність нападів фібриляції передсердь у хворих на ІХС пов’язана з більш вираженими проявами  ХСН, епізодами гострої лівошлуночкової недостатності, дилатацією лівого шлуночка та лівого передсердя, підвищенням активності тромбоцитарно-коагуляційного потенціалу крові та підвищенням кількості тромбоемболічних ускладнень.

2.      У хворих з фібриляцією передсердь на фоні ІХС та СН збільшення дисперсії  процесів реполяризації шлуночків прямо пов’язане з функціональним класом СН (r=0,37=0,55; p<0,01), тривалістю пароксизму (r=0,29-0,47; p<0,05), дилатацією лівих відділів серця (r=0,63-0,79; p<0,05) та рівнем прозапального цитокіна ФНП-α (r=0,36-0,44; p<0,05).

3.      Наявність фібриляції передсердь у хворих на хронічні форми ІХС та СН асоціюється  з підвищенням концентрації прозапальних цитокінів ФНП-α (38,1%, p<0,05) і ІЛ-8 (29,2%, p<0,05), рівень яких корелює з тривалістю нападу тахіаритмії (r=0,32-0,28; p<0,05), і протизапального цитокіна ІЛ-4 (10,6% p<0,05).

4.      Напади фібриляції передсердь при гострому коронарному синдромі супроводжуються потужною прозапальною активацією (ФНП-α – 213%; ІЛ-8 – 62,9%; p<0,05) з одночасним пригніченням синтезу протизапального медіатора (ІЛ-4 – 7,4%; p<0,05), рівні прозапальних медіаторів прямо корелюють із тривалістю епізоду тахіаритмії (r=0,38-0,32; p<0,05).

5.      Порушення діастолічної функції міокарду у хворих з фібриляцією передсердь на фоні ІХС внаслідок впливу тахіаритмічних епізодів, підвищення жорсткості міокарду і поглиблення дилатації лівих відділів серця створює передумови для виникнення і персистенції нових пароксизмів. Порушення кардіогемодинаміки (ФНП-α: r=0,55-0,8; ІЛ-8: r=0,5-0,8; p<0,05) діастолічної функції (ФНП-α: r=0,48; p<0,05; ІЛ-8: r=0,74; p<0,05) у хворих з нападами фібриляції передсердь при ІХС та СН  корелює зі ступенем активності і дисбалансом імунного запалення.

6.      Використання аміодарону в комплексному лікуванні хворих  на ІХС та СН показало  високу ефективність препарату у відновленні і утриманні синусового ритму, позитивний вплив на показники кардіогемодинаміки, діастолічного наповнення і зменшення концентрацій цитокінів (ФНП-α=30,8-34,5%; ІЛ-8=21-22,7%; ІЛ-4=20,4-13,1%; p<0,05).

7.      В процесі комбінованого лікування аміодароном із бісопрололом, поряд з високою антиаритмічною ефективністю, помічено достовірне зменшення дилатації лівих відділів серця (ЛП=9,2%; КСО=10,6%; КДО=7,8%; ФВ=7,3%; p<0,05), покращення показників діастолічного наповнення (p<0,05), електрофізіологічних процесів, позитивна динаміка цитокінової відповіді (ФНП-α=45,3-49,4%; ІЛ-8=45,9-33,9%; p<0,05; ІЛ-4 18,6-23,7%; p<0,05) та клінічного перебігу захворювання.

8.      Комбінація аміодарону з бісопрололом в порівнянні з монотерапією аміодароном показала більш високу ефективність у пацієнтів з нападами фібриляції передсердь при ІХС та СН в процесах відновлення і збереження синусового ритму, впливу на рівень цитокінів і показники кардіогемодинаміки.