МАРКЕРИ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ЗАПАЛЕННЯ У МОЛОДИХ ОСІБ З ОБТЯЖЕНОЮ ЩОДО АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ СПАДКОВІСТЮ ТА У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ

summary

Клінічна характеристика хворих, методи дослідження. Дослідження базується на обстеженні 215 осіб, з них 30 молодих осіб з обтяженою спадковістю щодо АГ, 31 молода особа з АГ, 31 здорова молода особа без ФР ССЗ, 94 хворих на есенціальну АГ зрілого віку та 30 практично здорових осіб групи контролю, співставних за віком та статтю. Пацієнти з АГ зрілого віку спостерігалися в динаміці на фоні лікування впродовж 24 тижнів: у 31 хворого застосовувалась традиційна (згідно рекомендацій Європейського товариства з гіпертензії та Європейського кардіологічного товариства ЕSH-ESC (2003) та рекомендацій Українського товариства кардіологів (2004)) антигіпертензивна терапія (лізиноприлом, амлодипіном та індапамідом); 32 пацієнтам до традиційної терапії додатково призначали препарат омега-3 ПНЖК; 31 хворому - фолієву кислоту.

Групу осіб з ОС склали 30 молодих практично здорових людей (26 чоловіків та 4 жінок), що мали одного або обох батьків, хворих на есенціальну АГ. Критеріями включення у цю групу були також відсутність підвищеного АТ (систолічного АТ (САТ) на рівні або вище 140 мм.рт.ст. та/чи діастолічного АТ (ДАТ) на рівні чи вище 90 мм.рт.ст.) при триразовому офісному вимірюванні у різні дні упродовж 3-4 тижнів, а також відсутність будь-яких інших ФР ССЗ (окрім ОС). Вік осіб з ОС щодо АГ в середньому становив (19,5+2,8) р., коливаючись від 16 до 25 років.

В групу молодих осіб з АГ увійшла 31 особа (28 чоловіків та 3 жінок) з підвищеним АТ (САТ на рівні або вище 140 мм.рт.ст. та/чи ДАТ на рівні чи вище 90 мм.рт.ст.) за умови триразового вимірювання протягом 3-4 тижнів та виключення симптоматичної АГ, середній вік - (19,8+2,5) р.

Група хворих на АГ зрілого віку складалася з 94 пацієнтів (54 чоловіки та 40 жінок) у віці від 30 до 73 років (середній вік 51,4±7,6 р.). Діагноз есенціальної АГ встановлювався на підставі критеріїв Комітету експертів ВООЗ (1999) та рекомендацій Українського товариства кардіологів (2004) після детального клініко-інструментального обстеження хворих та виключення симптоматичної АГ. В дослідження не включалися хворі при наявності у них супутньої патології: цукрового діабету, захворювань бронхо-легеневого апарату, печінки та нирок з порушенням їхньої функції, серцевої недостатності ІІ-ІІІ стадії, перенесеного інфаркту міокарду, клапанних вад серця, дифузних захворювань сполучної тканини, онкологічних та інфекційних захворювань.

Відповідно до рекомендацій ЕSH-ESC (2003), 36 хворих мали АГ І ступеня (м’яку), 43 хворих – АГ ІІ ст. (помірну) та 15 хворих – АГ ІІІ ст. (тяжку). За критеріями ВООЗ (1999), 79 хворих мали ессенціальну АГ ІІ стадії та 15 хворих – ІІІ стадії.

Для ідентифікації МС у обстежених хворих на АГ використовували критерії ВООЗ (1998) та NCEP-АТР ІІІ (2001). Згідно критеріїв NCEP, серед хворих на АГ зрілого віку з МС було 43 пацієнти (47%) (24 чоловіки та 19 жінок) та, згідно критеріїв ВООЗ, - 22 хворих (24%) (13 чоловіків та 9 жінок).

Проводилася стратифікація ризику у хворих на АГ зрілого віку, згідно рекомендацій ЕSH-ESC (2003): 12 з них (13%) мали помірний, 56 (59%) – високий та 26 (28%) - дуже високий ступінь ССР, тоді як жоден з них не підлягав під критерії низького ризику.

Оцінювали вплив традиційної антигіпертензивної терапії та додавання до неї препарату омега-3 ПНЖК та фолієвої кислоти стосовно показників функції ендотелію та запалення. Усі хворі до початку дослідження протягом як мінімум 7 днів (washout період) не отримували антигіпертензивного лікування. В якості антигіпертензивної терапії всім 94 пацієнтам з АГ призначався лізиноприл (лізиноприл-ратіофарм, виробництва компанії “Ratiopharm”, Німеччина), амлодипін (нормодипін, “Gedeon Richter”, Угорщина), а при недостатній ефективності до лікування додавали індапамід (індап, “PRO.MED.CS”, Чехія). Після початкового обстеження усі пацієнти з АГ в довільному порядку були розподілені на три групи. У 31 хворого застосовувалася лише традиційна антигіпертензивна терапія, які слугували групою контролю для двох інших груп лікування. У 32 пацієнтів до традиційної терапії додатково призначали препарат омега-3 ПНЖК (епадол, виробництва Київського вітамінного заводу, Україна, № держреєстрації Р/98/19А/8) в добовій дозі 4 г (по 2 капсули 4 рази на день). Препарат застосовували двомісячними курсами, перерва між якими становила 2 місяці. В 31 хворого додавали до традиційної терапії фолієву кислоту в дозі 1 мг/добу. Через 2, 4, 6, 8, 12 тижнів лікування оцінювали комлайнс, переносимість призначеної терапії, проводилося вимірювання АТ офісним методом,  за потребою відбувалася корекція антигіпертензивної терапії. На останньому візиті (через 24 тижні терапії) проводилося  повторне клінічне обстеження, ДМАТ, ЕхоКГ, визначення ЕЗВД ПА, вмісту в крові ГЦ, рМАСК-1, активності фВ, СРБ, ІЛ-6, L-селектину та МАУ.

Усі обстежені дали згоду на участь в дослідженні. Отримана згода комісії з питань етики при Вінницькому національному медичному університеті на проведення дослідження.

Для вирішення поставлених задач використовували комплекс клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень. Окрім ретельного загальноклінічного обстеження, усім обстеженим проводилося ДМАТ з використанням амбулаторної системи моніторингу АТ  виробництва АОЗТ „Сольвейг” (Україна). Манжету накладали на середню третину плеча. Дослідження починалося о 10.00 ранку і проводилося протягом 24 год. Вимірювання АТ проводилося за стандартним протоколом кожні 15 хв в активний період (6.00-22.00) та кожні 30 хв в пасивний період (22.00-6.00). Визначали середнє значення САТ та ДАТ за добу, активний та пасивний періоди. Розраховували індекс часу (ІЧ) для САТ та ДАТ, що характеризує часове перевантаження тиском протягом доби  і визначається як відсоток часу, що перевищує 140/90 мм.рт.ст. вдень та 120/80 мм.рт.ст. вночі. Визначали варіабельність САТ та ДАТ, розраховану як стандартне відхилення від середнього АТ за добу, денний та нічний періоди. Для аналізу добового ритму АТ розраховували показник ступеня нічного зниження (СНЗ) систолічного та діастолічного АТ за формулою: (сер.АТдень–сер.АТніч)х100%/сер.АТдень, де сер.АТдень — середній АТ в активний період, сер.АТніч – середній АТ в пасивний період. За показником СНЗ визначали тип добового ритму АТ: «dipper» (нормальний СНЗ АТ 10-22%), «non-dipper» (недостатній СНЗ АТ<10%), «over-dipper» (надмірний СНЗ АТ>22%) та «night-peaker» (стійке підвищення АТ вночі СНЗ АТ<0).

Для оцінки ранкового підйому АТ використовували показник величини ранкового підйому (ВРП) АТ, який визначався  як різниця між максимальним ранковим (з 4.00 до 10.00 ранку) та мінімальним нічним АТ (АТ макс.–АТ мін.), а також показник швидкості ранкового підйому (ШРП) АТ, вирахований за формулою: ШРП АТ=(АТ макс.–АТ мін.)/(t АТ макс. –t АТ мін.), де  t – час максимального та мінімального АТ.

Ехокардіографічне дослідження проводилося по стандартній методиці на апараті  “SONOLINE VERSA PLUS” (“Siemens”, Німеччина) датчиком з частотою 3,0 МГц. Визначали кінцевий систолічний та діастолічний розміри (КСР та КДР) ЛШ, товщину задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ) та міжшлуночкової перетинки (ТМШП). Розраховували кінцево-систолічний (КСО) та кінцево-діастолічний об’єми (КДО) ЛШ за формулами: КСО ЛШ=7/(2,4+КСР ЛШ)хКСР ЛШі; КДО ЛШ=7/(2,4+КДР ЛШ)хКДР ЛШі. За формулою, запропонованою Penn Convention, визначали масу міокарда ЛШ (ММЛШ): ММЛШ=1,04х[(КДР+ТЗС+ТМШП)і-КДР ЛШі] – 13,6.

Індекс ММЛШ (ІММЛШ) визначали як співвідношення ММЛШ до площі поверхні тіла, розрахованої за формулою Du Bois. Для виявлення гіпертрофії ЛШ використовували порогові показники ІММЛШ 125 г/мІ у чоловіків і 110 г/мІ у жінок. Розраховували відносну товщину стінок ЛШ за формулою: ВТС=(ТМШП+ТЗСЛШ)/КДР ЛШ. Визначався ударний об’єм ЛШ за формулою: УО=КДО ЛШ–КСО ЛШ. Розраховувалася також фракція викиду ЛШ у відсотках: ФВ ЛШ=УО/КДО ЛШ х 100%.

Проводили неінвазивне дослідження функціонального стану ендотелію плечової артерії (ПА) на апараті “SONOLINE VERSA PLUS” (“Siemens”, Німеччина) лінійним  датчиком з частотою 7,5 МГц. Вивчали ЕЗВД ПА при  проведенні  проби  з  реактивною  гіперемією за методикою, запропонованою D. Celermajer та співавт. (1992). Дослідження  здійснювалося після 10-ти хв відпочинку хворого в горизонтальному положенні. Діаметр ПА вимірювався на 3-10 см вище ліктьового згину, на межі між середнім та внутрішнім шарами артерії, та визначався як середнє значення трьох послідовних вимірів. Оцінювали приріст діаметра ПА у відповідь на реактивну гіперемію, що створювалась окклюзією манжетою сфінгоманометра протягом 5 хв. Зміну діаметра ПА виражали у відсотках до початкової величини. Нормальною реакцією ПА вважали її дилатацію на фоні реактивної гіперемії 10% та більше від вихідного діаметра. Менше її значення або вазоконстрикцію розцінювали як патологічну реакцію.

Вміст загального ХС, ХС ЛПВЩ та ТГ визначали ферментативним колориметричним методом на спектрофотометричному аналізаторі. Вміст ХС ЛПНЩ розраховували за формулою Friedwald: ХС ЛПНЩ=Загальний ХС–ХС ЛПВЩ–ТГ/2,2. Вміст ХС ЛПДНЩ вираховувався за формулою: ХС ЛПДНЩ=ТГ/2,2 (ммоль/л).

Рівні маркерів функції ендотелію та запалення визначали в сироватці крові імуноферментним методом на автоматичному  аналізаторі «STAT FAX 303/PLUS» («AWARENESS TECHNOLOGY INC.», США) з використанням стандартних наборів: ГЦ (“Axis-Shield”, Англія), СРБ (“Diagnostic Automation Inc.”, США), активність фВ (“Shield Diagnostics”, Великобританія), рМАСК-1, ІЛ-6 та L-селектину (“Diaclone”,Франція). Рівень МАУ в добовій сечі визначали методом ELISA за допомогою набору фірми “ORGenTec GmbH”  (Німеччина). За МАУ вважали екскрецію білка в межах 30-300 мг/добу.

Статистичну обробку отриманих даних здійснювали за допомогою універсального статистичного пакету до персонального комп’ютера “Microsoft Office Excel 2003”. Досліджувані величини представлені у вигляді: середнє значення+стандартне відхилення величини (M+s). Для оцінки міжгрупової різниці застосовували параметричний t-критерій Стьюдента. Достовірною вважалася різниця при р<0,05. При визначенні зв’язків між показниками використовували кореляційний аналіз за Пірсоном. Для встановлення коливань величин застосовувався метод непараметричного аналізу - метод персентилей.