КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ІМУНОМОДУЛЯТОРІВ ТА ЕНЗИМОТЕРАПІЇ У ВАГІТНИХ З ХЛАМІДІЙНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ : Клинико-патогенетические ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ И СЭ У БЕРЕМЕННЫХ С хламидийной инфекцией

summary

Матеріали та методи дослідження. Для виконання поставлених завдань дисертаційна робота виконувалась у 2 етапи, перший з яких полягав у  роботі з статистичними матеріалами, тобто історіями пологів, а другий включав власне клінічні та лабораторні дослідження, розробку та апробацію методик лікування.

На першому етапі роботи проаналізовано перебіг вагітності та пологів у 260 вагітних з внутрішньоутробним інфікуванням плода, які перебували на стаціонарному лікуванні у міському пологовому будинку  у зв’язку з ускладненнями перебігу вагітності. Завданням цього дослідження було проаналізувати найдоступніші показники стану перебігу вагітності, частоту виявлення хламідіозу у вагітних з внутрішньоутробним інфікуванням, а також спостереження за динамікою його змін  по роках. Це дало можливість більш ефективно розробити методи, спрямовані на профілактику та лікування внутрішньоутробного інфікування плода хламідіями.

У клінічне дослідження було включено 143 вагітних жінки, серед яких 113 з верифікованою хламідійною інфекцією, 30 жінок – здорові, що склали контрольну групу. Термін вагітності становив 20-36 тижнів. Залежно від методу лікування хламідійної інфекції  вагітні були поділені на 3 групи.

Перша (35 жін.) – отримувала вільпрафен по 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів;

     Друга (38 жін.) – отримувала вільпрафен по 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів і препарат системної ензимотерапії “Вобензим” по 3 табл. 3 рази на добу протягом 15 днів;

     Третя (40 жін.) – отримувала вільпрафен по 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів, препарат системної ензимотерапії “Вобензим” по 3 табл. 3 рази на добу протягом 15 днів та гомеопатичний препарат “Ехінацея композитум” по 2,2 мл внутрішньом’язово 2 рази на тиждень, усього 5 ін’єкцій.

У динаміці до та після лікування вивчали показники стану імунної системи, перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантної системи захисту, ендогенної інтоксикації.

Вивчали такі показники імунної системи – кількість Т- (CD₃)  та В-лімфоцитів (CD₇₂), субпопуляції Т-клітин (Т-хелпери (CD₄), Т-кілери-супресори (СD₈), T-NK-клітини (CD₁₆)). Для їх визначення використовували реакцію непрямої поверхневої імунофлюоресценції з допомогою моноклональних антитіл МКА (Московський Інститут клінічної імунології). Також визначали концентрацію імуноглобулінів Ig G, Ig M, Ig A в периферичній крові за методом Manchini et al. (1969).

Оцінка активності процесів ліпопероксидації проводилась за оцінкою ступеню дієнової кон’югації ненасичених вищих жирних кислот за методом Placer;  вмісту гідропероксидів ліпідів  за методом В.Б. Гаврилова, М.И. Мишкорудной; ТБК-активних продуктів визначали за методом И.Д. Стальной, М.Г. Герашвили. Оцінку стану антиоксидантної системи проводили за активністю  супероксиддисмутази, яку визначали за методом С. Чевари, И. Чаба, И. Секей, каталазною активністю плазми, яку визначали за методом М.А. Королюка і співавт., концентрацією церулоплазміну (ЦП) в плазмi кровi за методом Колба В.Г., Камышникова В.С., вмістом вiдновленого глутатiону (GSH), який визначали у реакції з реактивом Елмана.

Ступінь вираженості ендогенної інтоксикації оцінювали за вмістом молекул середньої маси за методом Н.И. Габриэляна у модифікації В.К. Осиповича, З.А. Туликовой та И.М. Маркелова та їх фракційним складом.

Мікрофлору піхви вивчали до і після лікування. Виділяли та ідентифікували культури мікроорганізмів, а також проводили якісний та кількісний облік мікрофлори і її змін під впливом рекомендованих методів лікування.

Цифровий матеріал,  отриманий нами, був оброблений на персональному комп’ютері за програмою Statgraphics методом варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента (t) і рівня значущості (р). Розраховували середні арифметичні величини, похибки середніх арифметичних, а також середні квадратичні відхилення.

Відмінності між середніми величинами вважали достовірними при вірогідності альтернативної гіпотези не менше, ніж Р=0,95. Зміни вважали достовірними при р<0,05. У діаграмах та таблицях основної частини дисертації рівень значущості вказували тільки для достовірних результатів.

Отримані результати та їх обговорення. В результаті клініко-статистичного аналізу особливостей перебігу вагітності та пологів у 260 вагітних з підозрою на внутрішньоутробне інфікування плода, які склали (2,70±0,05) % від загальної кількості пологів, і знаходились на стаціонарному лікуванні по 50 випадків з кожного року, відібраних методом випадкової вибірки  встановлено, що в усі роки стабільно високою залишалась кількість самовільних викиднів, яка становила від 36 до 50 %, в середньому 43,2 %. На другому місці були штучні аборти, наявність яких в анамнезі відзначали 18-30 % обстежених, та позаматкова вагітність, що траплялася від 8 % у 1997 р. до 14 % у 2001 р., в середньому у 12 %.

Кесарів розтин в анамнезі проводився у 4,16 % жінок, проте такі низькі показники можна пояснити незначною кількістю у вибірці жінок, в яких вагітність була повторною.

При вивченні особливостей гінекологічного анамнезу встановлено, що у обстежуваних вагітних достатньо високою була кількість гнійно-запальних захворювань жіночої сфери .

Явища кольпіту відзначали близько половини обстежених у 1997-99 рр., надалі цей показник зріс до 74 % у 2000 р. і 82 % ­– у 2001 р. У середньому він становив 62 %, тобто кольпіт був найчастішою гінекологічною патологією серед виявлених в анамнезі.  Аналогічно протягом усіх років вивчення спостерігалось зростання частоти хронічного аднекситу та ерозій шийки матки, дещо менш суттєво змінювалась частота виявлення ендометриту.

Отже, протягом усіх років обстеження жінки з ускладненнями вагітності досить часто відмічали в анамнезі запальні захворювання статевої сфери, причому чітко помітне їх зростання до 2001 року.

Звертає на себе увагу високий рівень екстрагенітальної патології у аналізованих історіях.

Вагому частку в структурі екстрагенiтальних захворювань складали хронiчнi запальні процеси. Найчастіше породіллі вказували на перенесені хронічні запальні процеси сечовивідних шляхів (хронічний пієлонефрит, цистит). Разом ці захворювання відзначало протягом усіх років близько третини обстежених. Досить часто відзначався також сольовий діатез. Слід зазначити, що рівні цих захворювань були стабільно високими у всі роки, з певною тенденцією до зростання.

Щоб визначити, наскільки впливають різноманітні порушення під час вагітності на перебіг пологів і стан плода, ми проаналізували історії пологів тих же жінок, особливості перебігу вагітності яких вивчали.

Отже, найчастішими ускладненнями пологів у жінок з внутрішньоутробним інфікуванням були передчасні пологи і предчасний розрив навколоплодових оболонок.

Встановлено, що перебiг пiсляпологового перiоду ускладнювався гнiйно-запальними процесами. Як правило, у породiль спостерігався перебіг пуерперію на тлі гарячки чи субінволюція матки, лоіхометра, дещо рідше спостерігався пiсляродовий ендометрит.

Усім жінкам проводилось бактеріоскопічне дослідження мазків з піхви. У жінок з внутрішньоутробним інфікуванням мало місце суттєве зменшення частоти виявлення нормального мікроекологічного стану піхви. Майже у половини пацієнток під час перебування в стаціонарі виявляли в піхвовому мазку коки. Доволі часто виявляли змішану флору та інфекції, що передаються статевим шляхом, зокрема, хламідійну інфекцію.

 На основі проведеного ретроспек­тивного клініко-статистнчного аналізу перебігу ва­гітності у жінок з внутрішньоутробним інфікуван­ням плода встановлено, що в даній групі вагітних була в анамнезі висока частота запальних проце­сів жіночої статевої сфери до вагітності, усклад­нення перебігу вагітності, що відображалось загро­зою її переривання в І, II триместрах, розвитком передчасних пологів, внутрішньоутробним страж­данням.

Хламідійна урогенітальна інфекція є одним із найпоширеніших захворювань, що передаються статевим шляхом. За окремими даними, її частота серед усіх захворювань урогенітального  тракту становить  близько 30 % [Подольський В.В., Дронова В.Л., 2001]. Небезпека її для даного контингенту жінок полягає у високому ризику інфікування плода, що має місце у 60-70 % випадків [Лук'янова О.М., 2003, Іванюта Л. І., 1999], відбувається переважно інтранатально, і часто супроводжується розвитком тяжких ускладнень. Відомо, що у 25–50 % інфікованих дітей в перші 2 тижні життя розвивається кон'юнктивіт, у 10–20 % на 1–3-у місяці життя – хламідійна пневмонія [Суслопаров Л.А. та ін., 1998,  Ботвиньев O.K., Разумовская И.Н., Шальнева А.П., 1998].  Крім того, урогенітальний хламідіоз може бути причиною розвитку передчасних пологів, передчасного відходження навколоплодових вод і народження дітей з низькою масою тіла. З огляду на вище перераховане, необхідність виявлення і лікування хламідіозу під час вагітності не викликає сумніву [Безнощенко Г.Б. , Долгих Т.И., 2003, Jerome O. Klein M., 1998].

З іншого боку, клініцисти часто зустрічаються з проблемою асимптомного перебігу захворювання, і нерідко хламідійну інфекцію виявляють у пацієнтів, що не мають скарг. Саме це є однією з причин труднощів при діагностиці хламідіозу і вимагає нетрадиційних підходів. Одним з них могло б стати виділення так званих груп ризику, тобто контингенту осіб, яким, незважаючи на відсутність скарг, при вагітності доцільно проводити тести на виявлення хламідіозу для подальшого його лікування.

При зборі анамнезу та обстеженні жінок ми вирішили виявити особливості, характерні для інфікованих вагітних, що в подальшому стали б основою для розробки програми з виявлення хламідіозу.

У даний розділ включено результати обстеження 143 вагітних жінок, серед яких 113 були з попередньо діагностованою за допомогою імуноферментного методу хламідійною інфекцією, 30 жінок – здорові, що склали контрольну групу. Інфіковані вагітні перебували на лікуванні з приводу підозри на внутрішньоутробне інфікування плода.

Вік обстежених пацієнток коливався від 17 до 36 років. Найбільша кількість обстежених жінок була віком від 20 до 25 років (разом 56 %), що відповідає найбільш активному періоду репродуктивної функції жінки. Середній вік породiль складав (22,42±2,80) років. Дещо менше було юних породіль,  віком до  20  років – 33 жінки, що становило 29,20 % (р<0,05), наступну за численністю групу склали жінки віком 25-30 років, яких було 15, або 13,27 % (р<0,05), і найменше серед обстежених виявилось жінок, вік яких перевищував 30 років – усього 9, або 7,96 % (р<0,05).

Значний відсоток обстежених становили студентки (38,05 %). Серед інших категорій жінок переважали службовці і домогосподарки, кількість яких становила, відповідно, 25 і 18 жінок, або 22,12 і 15,93 %. Практично порівну було робітниць та працівниць сільського господарства – 11,50  і 12,39 %. Такий розподіл може пояснюватись переважанням жінок відносно молодого віку, які переважно і навчаються у навчальних закладах.

При зборі анамнезу ми звертали особливу увагу на статеве життя жінок в попередні 5 років: кількість статевих партнерів, регулярність та особливості контрацепції тощо, причому з метою об’єктивізації результатів проводилось анонімне анкетування. З’ясувалось, що 60,17 % пацієнток (68 жінок) мали більше 1 статевого партнера у цей період. Дані про контрацептивні засоби, які використовували жінки.

Найменшою була група жінок, які застосовували бар’єрні методи контрацепції – презервативи і вагінальні ковпачки – тобто ті засоби, що можуть захистити від зараження інфекціями, що передаються статевим шляхом. Наступною за численністю була група жінок, що користувались спринцюванням, майже така ж кількість мала внутрішньоматкову спіраль. Проте очікувано найчисленнішими групами були жінки, що або користувались так званими небар’єрними методами контрацепції, тобто вживали оральні контрацептиви чи користувались календарним методом, або не використовували контрацептивних засобів взагалі. Проаналізувавши отримані дані, ми зробили висновок, що до факторів ризику зараження хламідіозом слід віднести застосування будь-яких контрацептивних засобів, що не захищають від транссексуальних інфекцій.

При збиранні гінекологічного і акушерського анамнезу у більшості обстежених виявляли хронічні запальні захворювання статевої сфери, переважно хронічні аднексити, кольпіти, значна частина з них раніше протягом кількох років лікувалась з приводу безпліддя, багато відзначали в минулому випадки переривання вагітності, причому викидні траплялись у різних термінах вагітності

Загалом ознаки ураження органів сечовидільної системи, як задокументовані, так і виявлені лише під час цілеспрямованого опитування, відзначались більш ніж у 60 % жінок.

Усім жінкам при поступленні проводилось бактеріоскопічне дослідження мазків з піхви.

При аналізі отриманих даних виявилось, що у вагітних практично з однаковою частотою виявлялась як нормальна паличкова, так і кокова флора – відповідно у 23 і у 29 % випадків, в інших 54 жінок флора була змішаною. Наявність кокової флори в мазку, як правило, супроводжувалась лейкоцитозом, що ми вважали ознакою запального процесу.

Для обстежених жінок характерною була наявність Candida albicans, що виявлялись майже у 80 % вагітних. Гонорейну інфекцію виявили у 12 жінок, що становило 10,62 %, трихомоніаз – у 19 вагітних (16,81 %). Також у 13 осіб була виявлена  герпесвірусна інфекція (діагноз встановлювали клінічно на підставі наявності характерних висипань на статевих органах під час обстеження чи в анамнезі). У цих випадках ми до наступних обстежень та лікування хламідійної інфекції призначали специфічну терапію.

Більш ніж у 90 % жінок було виявлено підвищену рухливість плода, що є ознакою його гіпоксії. Інша її ознака, а саме зміни частоти серцевих скорочень плода, виявлялась у 75 вагітних, що становило 66,37 %. У багатьох жінок виникали і зміни в плаценті – її гіпертрофія, що визначалась у 60,28 %, та кальцифікати, що свідчили про передчасне старіння – майже у 77 %. Дещо рідше відзначали патологічні зміни з боку навколоплодових вод – маловоддя практично в половині обстежень, і багатоводдя у 24 жінок, або у 21,24 %

Проведені обстеження дозволили виділити певні риси, характерні для жінок з хламідійною інфекцією:

-       вік 20-25 років;

-       застосування небар’єрних методів контрацепції та наявність більш ніж одного статевого партнера;

-       хронічні запальні захворювання жіночих статевих органів в анамнезі чи в даний час;

-       безпліддя або викидні в анамнезі;

-       запальні процеси органів сечовидільної системи в анамнезі чи в даний час.

Ми вважаємо, що наявність даних ознак у жінки є достатньою підставою для обстеження її з метою виявлення хламідійної інфекції і проведення лікування, що дозволить в подальшому запобігти розвитку патології вагітності та захворювань дитини.

За даними деяких досліджень, активація ПОЛ має істотне значення у виникненні патології вагітності, зокрема внутрішньоутробного інфікування, і є несприятливим прогностичним фактором щодо розвитку важких пренатальних уражень [Жилка Н., Іркіна Т., Тешенко В., 2001].

Саме тому ми вирішили акцентувати увагу саме на цих процесах, що, на наш погляд, дозволить зробити новий крок у розумінні розвитку внутрішньоутробних уражень та у лікуванні вагітних жінок з групи ризику їх розвитку.

При дослідженні стану ПОЛ у вагітних жінок, інфікованих хламідіями, була виявлена його активація, що супроводжувалось неоднозначною реакцією зі сторони системи АОЗ (табл. 5.1).