| summary: | Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Для реалізації поставлених задач було обстежено 136 жінок у віці 45–65 років. Середній вік хворих, що взяли участь в дослідженні, склав 57,6±3,14 років. Умовою включення в дослідження було: природна (не менше двох років) менопауза, ессенціальна (первинна) гіпертензія I–II стадії. Наявність і ступінь вираженості АГ встановлювали відповідно до Наказу МЗ України № 54 від 14.02.2002. Усі жінки до початку дослідження підписували форму інформованої згоди, в якій були ретельно відображені усі процедури лікування. Згідно з міжнародними нормами, пацієнтки мали достатньо часу для ознайомлення з матеріалами дослідження та отримали відповіді на усі запитання, які виникли. У дослідження не включали жінок з важкими супутніми захворюваннями печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту, цукровим діабетом, захворюваннями щитоподібної залози, тромбофлебітом, алкоголізмом, за наявності протипоказань до призначення лікарських засобів, використовуваних в дослідженні; при відмові від участі в дослідженні з різних причин, включаючи економічні.
У дослідженні взяли участь 121 хвора з первинною АГ, що знаходяться в періоді постменопаузи. До початку проведення фармакотерапії хворі були поділені випадковим методом на 2 групи: 1 група складала 61 жінку і 2 група 60 жінок. Хворі 1 групи отримували базову фармакотерапію: небіволол в дозі 5 мг на добу (на один прийом, вранці) + спіронолактон в дозі 75 мг на добу (на три прийоми, по 25 мг на прийом). Хворі 2 групи у складі базової антигіпертензивної фармакотерапії (небіволол+спіронолактон) отримували замісну гормональну терапію (ЗГТ) у вигляді естрадіолу валерату в дозі 2 мг на добу (драже «Прогінова», Шерінг). Лікування здійснювалися впродовж 8 тижнів.
Жінки, що отримували ЗГТ, до початку лікування були обстежені гінекологом на предмет визначення протипоказань щодо призначення замісної терапії. Тим жінкам, що не мали клінічно значимого висновку маммографії (протягом 9 місяців) та мазку з цирвікального каналу (протягом 12 місяців), ці процедури були проведені.
Артеріальний тиск вимірювали непрямим аускультативним методом за допомогою ртутного сфігмоманометра (фірми «Ramed», Голландія) по методу Н.С. Короткова в положенні хворих сидячи (після п'ятихвилинного відпочинку). Вимірювання проводили тричі з інтервалом 2–3 хв., фіксували середню цифру трьох вимірювань; визначали систолічний і діастолічний артеріальний тиск. Розраховували значення середнього артеріального тиску (АТсер.) по формулі, запропонованій В.Ф. Антоновим та ін. (2000). Електрокардіографічно реєстрували ЧСС. Надалі розраховували ХОК по методу, запропонованому М.М. Савіцким (1974). Для статистичного аналізу використовувалися початкові значення цих показників, а також дані, отримані через 1, 2, 4 і 8 тижнів лікування.
Манжета монітору наскладувалася на недомінантну руку з 7.00 до 10.00. Моніторування проводилося протягом не менш ніж 24 годин, з 6.00 до 22.00 вимірювання проводилися кожні 15, а з 22.00 до 6.00 – кожні 30 хвилин. У разі невдалого вимірювання, проводилося однократне автоматичне повторне через 2 хвилини. Процедура вважалася успішною, якщо більш ніж 80% вимірювань були вдалими, не було більш ніж 2 послідовні години та 6 годин протягом всієї процедури без вдалих вимірювань. Аналізувалися наступні показники ДМАТ: середній систолічний, діастолічний, середній артеріальний тиск за добу, варіабельність АТ (STD). Добовий («циркадний») ритм АТ оцінювали за ступенем нічного зниження АТ, який є різницею між рівнем АТ вдень і вночі (окремо для сАТ і дАТ). Визначались інтегральні показники перевантаження організму тиском: гіпертонічний часовий індекс (ГЧІ), який показує, в якому відсотку вимірювань АТ було вище за норму, та індекс площ (ІП), по якому можна судити про те, яке гіпертонічне навантаження діє на організм (тобто протягом якого часу спостерігається підвищене АТ і на скільки, в середньому, воно перевищує верхню межу нормального діапазону). Результати оцінювали згідно рекомендаціям Української асоціації кардіологів по профілактиці і лікуванню АГ (2004), а також Європейських товариств гіпертензії та кардіологів (2003).
Для оцінки стану вуглеводного обміну всім пацієнткам визначали рівень глюкози натщесерце в капілярній крові (кров з пальця) глюкозооксидазним методом та рівень інсуліну методом ІФА (ридер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франція) за допомогою набору «Insulin ELISA». Очікувані діапазони значень в нормі: 2,0 – 25,0 мМЕ/мл. Після цього, задля виявлення інсулінорезистентності (ІР), розраховувався індекс HOMA-IR розроблений D. Matthews та J. Hosker (1985). В ході цього дослідження у 46 (38,0%) хворих була визначена інсулінорезистентність, а саме у 23 жінок з 1 групи і у 23 – з 2 групи. Такий високий ступінь поширеності інсулінорезистентності продиктував необхідність до початку лікування в 1 і 2 групах виділити хворих з інсулінорезистентністю в підгрупи (1ІР і 2ІР відповідно). Це було зроблено для диференційованої оцінки впливу фармакотерапії на вуглеводний і ліпідний обмін, функцію ендотелію судин і так далі залежно від наявності/відсутності ІР, оскільки саме ІР може впливати на динаміку цих показників. У хворих жінок з АГ в постменопаузі з виявленою ІР (підгрупи 1ІР і 2ІР) визначали початкові значення глюкози натщесерце, глікемії через 2 години після навантаження глюкозою і рівня інсуліну. Надалі ці показники оцінювалися через 4 і 8 тижнів лікування. Хворі 1 і 2 груп, у яких не була виявлена інсулінорезистентність, склали підгрупи 1.0 та 2.0 відповідно.
Для оцінки стану обміну ліпідів визначали рівень ЗХС в сироватці крові по методу Ілька, заснованому на реакції Ліберманна-Бурхардта; рівень тригліцеридів (ТГ); вміст ЛПВЩ визначали по методу Бурштейна, потім розраховували показники ЛПНЩ, ЛПДНЩ. Розраховували індекс атерогенності (ІА). Динаміка стану обміну ліпідів у хворих з АГ в постменопаузі здійснювалася через 4 і 8 тижнів медикаментозного лікування і аналізувалася залежно від лікування, що проводилося.
Для вивчення вазорегулюючей функції ендотелію використовувався метод, запропонований D.Celermajer et al. (1992), заснований на оцінці здатності ендотелію викликати дилатацію судин у відповідь на прискорення кровотоку. У дійсному дослідженні використовувалася дана методика в модифікації, розробленої в ІНВХ АМН України (раціоналізаторська пропозиція, посвідчення № 103 від 30.09.1999), відповідно до якого час оклюзії складає 2,5 хвилини. Аналіз функціонального стану ендотелію судин у жінок з АГ в постменопаузі проводився залежно від наявності/відсутності інсулінорезістентності та в кожної підгрупі хворих (1.1, 1ІР, 2.1 і 2ІР) брало участь по 15 жінок. Група контролю включала здорових добровольців та складалася з 30 жінок. Стан функції ендотелію оцінювався до початку лікування, а надалі через 4 і 8 тижнів дослідження.
Для оцінки функціонального стану САС у всіх хворих з АГ в постменопаузі, які приймали участь в дослідженні, визначали добову екскрецію норадреналіну з сечею шляхом колоночної хроматографії на окислі алюмінію по методу Е.Ш. Матліна і інші. Надалі добову екскрецію норадреналіну з сечею визначали через 4 і 8 тижнів після початку медикаментозного лікування. Добова екскреція норадреналіну у здорових людей визначається в діапазоні 47,3 – 591,0 нмоль на добу.
Функціональний стан РАС у всіх хворих оцінювали по рівню активності реніну плазми (АРП) за допомогою набору «Immunotech renin RIA kit». Рівень АРП надалі оцінювали через 4 і 8 тижнів після початку медикаментозної терапії. Очікувані діапазони значень в нормі: 1,9 – 6,0 (нг/мл)/год. Рівень альдостерону в плазмі крові визначали за допомогою набору «Аldosterone RIA kit» (cat # 1664) по базовій методиці. Очікувані діапазони значень в нормі: 50,0-500,0 пкмоль/л.
Безпеку лікування контролювали шляхом визначення впливу традиційної терапії і терапії, що включала естрадіол, на наступні показники крові: еритроцити, лейкоцити, гемоглобін, ШОЕ, креатинін, загальний білірубін і електроліти (натрій, калій). Кількісне визначення еритроцитів і лейкоцитів здійснювалося традиційним методом за допомогою камери Горяєва, ШОЕ реєстрували за Панченковим. Вміст натрію і калію в плазмі крові визначали уніфікованим методом фотометрії полум'я. Нормальні величини вмісту натрію в плазмі 130-156 ммоль/л, вміст калію 3,4-5,5 ммоль/л. Білірубін в сироватці крові визначали калориметричним методом по Ван ден Бергу і Мюллеру. Визначення креатиніну в сироватці крові здійснювалося по кольоровій реакції Яффе (метод Поппера). Окрім того, жінки, що отримували ЗГТ доглядалися гінекологом щодо виникнення побічних дій естрадіолу.
Переносимість хворими фармакотерапії, що проводилася, здійснювалось за запропонованою шкалою, згідно якої жінки щодня оцінювали лікування як «відмінно», «добре», «задовільно» і «незадовільно» переносиме. Оцінці «відмінно» відповідала відсутність яких-небудь скарг при проведенні фармакотерапії; слабкий ступінь вираженості однієї-двох скарг відповідав оцінці «добре»; за наявності скарг в кількості більше двох помірному ступеню вираженості переносимість оцінювалася як «задовільна»; на «незадовільно» оцінювалася переносимість у випадках наявності більш, ніж трьох скарг значного ступеня вираженості. Переносимість фармакотерапії оцінювали по процентному розподілу хворих залежно від лікування, що проводилося.
Розрахунки проводилися на комп’ютері за допомогою спеціалізованого статистичного пакету MedStat (авторське свідоцтво № 10858 від 26.08.2004, ліцензійний паспорт на серійний номер MS 000019). Для усіх даних проводили перевірку виду розподілу на нормальність за допомогою W критерію Шапіро-Уілка. У разі нормального розподілу використовували t-критерій Ст'юдента для залежних груп, у разі розподілу відмінного від нормального – критерій Вілкоксона. Результати вважали статистично значущими при p<0,05.
Результати дослідження та їх обговорення. Аналізуючи гіпотензивну ефективність базової фармакотерапії (небіволол+спіронолактон) і терапії, що включає естрадіолу валерат, можна відзначити, що нормотонічних значень сАТ (<140 мм рт. ст.) досягає тільки до кінця 2 тижня в 2 групі хворих жінок (які отримували лікування, що включає естрадіол, р<0,05). У 1 групі зниження сАТ на 18,3% хоч і носило достовірний характер (р<0,05), але значення норми (<140 мм рт.ст.) вони не досягло (табл. 1). Це значення в 1 групі відмічається до кінця 4 тижня в результаті зниження показника сАТ в порівнянні з таким до початку лікування на 19,5% (р<0,05). До кінця періоду спостереження (8 тижнів) показник сАТ в обох групах відповідає значенню норми. В цілому за 8 тижнів лікування рівень сАТ знизився на 21,9% і 24,5% відповідно в 1 і 2 групах (р<0,05). Проте, в 1 групі це значення знаходилися ближчим до межі норми і патології, і склало 136,45 мм рт.ст., ніж в 2 групі (130,55 мм рт.ст.), в якій хворі отримували в составі лікування естрадіолу валерат. Треба відзначити, що відмінності показника сАТ в групах до кінця 8 тижня носили статистично незначущий характер.
Статистично значуще зниження дАТ на 16,4% в 1 групі хворих було відмічене до кінця 4 тижня дослідження (р<0,05). В цілому треба відзначити, що будь-який вид лікування, що проводилося (базове і таке, що включає естрадіол), забезпечувало зниження дАТ зіставно із зниженням сАТ (табл. 3.1 і 3.2). До кінця 8 тижня були досягнуті стійкі нормотонічні значення показників дАТ, а зниження цих показників за весь період спостереження склав 20,4% і 22,2% (р<0,05) відповідно в 1 і 2 групах. Стійка нормалізація рівня дАТ (< 90 мм рт. ст.) в обох групах хворих визначається до кінця 4 тижня, що є одним з найважливіших критеріїв оцінки ефективності лікування, що проводилося.
Зниження АТсер. за 8 тижнів лікування в 1 і 2 групах відповідно склало 20,7% і 23,9%. Хоча зниження показника АТсер. декілька вище в групах хворих жінок, які отримували фармакотерапію, що включає естрадіолу валерат (2 група), відмінності показників не були статистично значущими. В той же час можна говорити про тенденцію більш ефективнішої антигіпертензивної дії фармакотерапії, що включає естрадіол, ніж базової. |
