КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ ШЛУНКОВИХ ДИСРИТМІЙ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2-ГО ТИПУ : Клинико-патогенетические ОБОСНОВАНИЕ КОРРЕКЦИИ желудочного ДИСРИТМИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

summary

Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладено результати дослідження 105 пацієнтів зі шлунковими дисритміями вторинного (72 хворих на ЦД 2-го типу) та первинного (33 хворих на ФД) ґенезу, які перебували на амбулаторному чи стаціонарному лікуванні у відділенні захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту ДУ «Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України», та 30 практично здорових осіб.

Діагноз ЦД 2-го типу встановлювався ендокринологом амбулаторно за місцем проживання хворого та підтверджувався після комплексного обстеження пацієнта на підставі критеріїв Комітету експертів ВООЗ [ВООЗ, 1999]. Діагноз ФД встановлювали на основі Римських критеріїв ІІІ, за умови попереднього виключення органічної патології у хворого при проведенні відеоезофагогастродуоденоскопії та УЗД органів черевної порожнині [Rome Symposium III, 2006].

Критерії вилучення з дослідження: анамнез захворювання на ЦД перевищує п’ять років; декомпенсований або ускладнений перебіг ЦД (глікемія натще більше 13,9 ммоль/л, рівень HbA₁c вище 9 %, застосування інсуліну з метою компенсації рівня глікемії); прийом антагоністів кальцію, неселективних в-блокаторів, антихолінергічних препаратів з приводу супутньої патології; такі супутні захворювання, як пептична виразка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, ниркова або печінкова недостатність у стадії декомпенсації, патологія сполучної тканини, ендокринні порушення, нейром’язова патологія або анорексія неврогенного ґенезу, ожиріння ІІ та ІІІ-го ступенів, оперативне втручання на органах шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Після проведення первинного скринінгу з 79 хворих на ФД були вилучені пацієнти з клінікою епігастрального больового синдрому та особи інфіковані Н. pylori, остаточний склад групи порівняння склав 33 хворих на ФД, зокрема на постпрандіальний дистрес-синдром.

Розподіл пацієнтів за статтю був наступним: серед обстежених хворих переважали жінки – 48 (66,7 %) осіб з ЦД, 23 (69,7 %) осіб з ФД та 20 (66,7 %) осіб з контрольної групи. Пацієнти, які взяли участь у дослідженні, мали показник індексу маси тіла від 18,5 до 24,5 кг/м² – 58,3% осіб з ЦД, 66,7% з ФД та 66,7% осіб з контрольної групи. За віковою структурою пацієнти розподілились наступним чином: серед хворих на ЦД переважали особи у віці 45-55 років (72%), серед пацієнтів з ФД та контрольної групи превалювали особи у віці 25-35 років (72% та 73,3% відповідно). Тривалість захворювання на ЦД 2-го типу не перевищувала 5 років, на ФД – 1,5 років.

У ході лабораторного обстеження досліджували концентрацію Ghr, G-17 та Ins, показники глікемії натще та HbA1c. Рівень G-17, Ghr та Ins у сироватці крові визначали твердофазовим імуноферментним методом з використанням стандартних наборів реагентів «Gastrin-17 Advanced ELISA» («Biohit Plc», Фінляндія), «Total Ghrelin ELISA» («DSL», США), «Insulin ELISA KIT» («DRG», США). Зазначені дослідження проводили відповідно до інструкцій фірм-виробників на фотометрі-аналізаторі „Humareader” (США). Рівень HbA₁c та глюкози плазми крові натще визначали, відповідно, фотоколориметричним та глюкозооксидазним методами за допомогою наборів реагентів «Набір для визначення глікозильованого гемоглобіну» та «Набір для визначення глюкози крові» («Реагент», Україна) на біохімічному аналізаторі “Humalyser 2000” («Humen», Німеччина).

Для оцінки інсулінорезистентності обрали найоптимальніший метод [M. Keskin, 2005] – «гомеостатична модель» Homeostasis Model Assessment (HOMA). Показник HOMA-IR розраховували як відношення добутку рівня глікемії натще (ммоль/л) та концентрації Ins у сироватці крові натще (мкМО/мл) до коефіцієнту розмірності 22,5.

УЗД МЕФШ проводили за стандартною методикою [M. Sogabe, T. Okahisa, 2005], яка була модифікована для виконання завдань дисертаційного дослідження. Визначали подовжній (d₁) і передньо-задній (d₂) діаметри антрального відділу шлунку, розраховували площу поперечного перетину антрального відділу шлунку як відношення добутку d₁, d₂, числа p до 4. Швидкість спорожнення шлунку (ШСШ) в осіб контрольної групи розраховували як відсоток зменшення площі поперечного перетину антруму від початку дослідження до кінця 20, 40 і 60-ї хвилин. Визначали Т₅₀ – тимчасову точку, в якій фіксували евакуацію 50 % первісного обсягу шлунку. Отримані значення ШСШ і Т₅₀ в осіб контрольної групи прийняли за нормативні показники евакуації використаного тестового сніданку. УЗД моторики шлунку у хворих на ЦД 2-го типу та ФД здійснювали за ідентичними принципами, за винятком кількості вимірювань розмірів антрального відділу шлунку та тривалості дослідження (одноразове вимірювання початкового і кінцевого розмірів d₁, d₂ антрального відділу шлунку, тривалість дослідження – 60 хвилин).

Якщо у хворих на ЦД 2-го типу або ФД протягом 60 хвилин піддавалося евакуації менш 45,0 % або більше 55,0 % умісту шлунку, такі показники розцінювали як шлункові дисритмії. У разі, коли ШСШ дорівнювала ((-35,0)-(-44,9)) %, діагностували помірне уповільнення спорожнення шлунку, якщо ШСШ коливалася в межах ((-25,0)-(-34,9))% – діагностували виражене уповільнення спорожнення шлунку, у випадку, при показниках ШСШ менше (-24,9) % – гастропарез та якщо абсолютне значення ШСШ було більше, ніж 55,1 % – діагностували прискорене спорожнення шлунку.

Статистичну обробку результатів проводили з використанням програм «Microsoft Office Excel 2003» та «SPSS 13.0», застосуванням одновибіркового критерію Уілкоксона (R), U-критерію Манна-Уітні [С. Н. Лапач, 2000, А. Наследов, 2007]. Перевірку наявності зв’язку між досліджуваними показниками проводили за допомогою кореляційного зв’язку, множинного лінійного регресійного аналізу при заданій достовірності (0,95), отримані результати вважали вірогідними за умови, якщо р < 0,05. Результати представлені у вигляді М ± m (М – середнє арифметичне, m – стандартне відхилення).

Результати досліджень. При вивченні клінічної картини шлункових дисритмій у хворих на ЦД 2-го типу та ФД були встановлені наступні особливості. У клінічній картині вторинних шлункових дисритмій на тлі ЦД 2-го типу переважали поодинокі диспепсичні скарги. Первинне порушення моторики шлунку у хворих на ФД асоціювалося з наявністю численних різноманітних диспепсичних скарг з яскравим суб’єктивним забарвленням.

Відповідно до вищезазначеної методики УЗД МЕФШ була визначена середня ШСШ від тестового сніданку у практично здорових осіб, вона склала ((-50,6) ± 6,1) %. Отримані дані дозволили зробити висновок, що 60 хвилин є нормативним часом напівспорожнення шлунку (Т₅₀). Ці показники (Т₅₀ – 60 хвилин та ШСШ – ((-45)-(-55)) %) були розцінені як нормативні значення, котрі потім використовували для оцінки ШСШ у хворих на ЦД та ФД.

Залежно від стану МЕФШ усі обстеженні хворі були розподілені на групи залежно від показників ШСШ та ґенезу порушення шлункової моторики. До 1-ї групи увійшли 72 хворих на ЦД 2-го типу, які були розподілені на підгрупи: 1а підгрупа (26 осіб) з помірно уповільненою ШСШ ((-35,0)-(-44,9) % ), 1б підгрупа (15 осіб) зі значно уповільненою ШСШ (не більш (-35,0) %), 1в підгрупа (14 осіб) з незміненою ШСШ ((-45,0)-(-55,0) %), 1г підгрупа (17 осіб) з прискореною ШСШ (більше (-55,0) %). Хворі на ФД увійшли до складу 2-ї групи, вони мали помірне уповільнення ШСШ ((-35,0)-(-44,9) % ).

Результати імуноферментного дослідження вмісту гастроінтестинальних гормонів продемонстрували вірогідне (р < 0,05) зниження сироваткової концентрації G-17 в усіх підгрупах порівняно з контролем ((16,6 ± 4,8) пмоль/л). Найменше значення G-17 ((9,3 ± 4,5) пмоль/л) зафіксоване у пацієнтів 1б підгрупи. В осіб 1а підгрупи та 2-ї групи, що мали помірну гіпокінезію шлунку, концентрація G-17 була приблизно однаковою – (11,4 ± 6,2) та (12,8 ± 3,2) пмоль/л відповідно. Незважаючи на відсутність порушення ШСШ, у хворих 1в підгрупи зафіксовано зниження рівня G-17 – ((11,0 ± 2,9) пмоль/л). Прискорення евакуації тестового сніданку у хворих 1г підгрупи відбувалося при майже однаковій концентрації G-17 з пацієнтами контрольної групи:
 (16,0 ± 7,1) пмоль/л та (16,6 ± 4,8) пмоль/л відповідно.

Всім хворим, які входили до складу як 1-ї, так і 2-ї груп, було притаманне вірогідне (р < 0,05) зниження сироваткової концентрації Ghr порівняно з контролем ((239,1 ± 138,2) пг/мл). Найменший рівень Ghr ((70,2 ± 49,0) пг/мл) зареєстрований у пацієнтів 1б підгрупи, що мали значне уповільнення ШСШ. Найвищий рівень загального Ghr ((100,1 ± 38,4) пг/мл) зафіксований в осіб 1г підгрупи з прискореною ШСШ. Пацієнти 1а та 1в підгруп, незважаючи на відмінності в показниках ШСШ (помірне уповільнення та незмінене спорожнення шлунку), мали практично однакові рівні сироваткового Ghr – (78,3 ± 28,6) та (72,8 ± 28,1) пг/мл відповідно. Концентрація загального Ghr у хворих на ФД (2-а група) була значно вищою, ніж в осіб 1а підгрупи з аналогічними показниками ШСШ – (163,4 ± 76,4) проти (78,3 ± 28,6) пг/мл (р < 0,05).

При дослідженні стану вуглеводного обміну виявилося, що вторинні шлункові дисритмії на тлі ЦД 2-го типу, на відміну від первинних при ФД, перебігають зі значним порушенням вуглеводного обміну. Хворі 1б підгрупи з найзначимішим уповільненням ШСШ мали найвищі показники глікемії натще – (10,8 ± 3,1) ммоль/л. У пацієнтів 1а підгрупи з незначним уповільненням ШСШ рівень глікемії натще був дещо нижчим, ніж в осіб 1б підгрупи, та становив (9,0 ± 2,6) ммоль/л. Нижчі рівні глікемії були властиві хворім 1в та 1г підгруп, в яких не було діагностовано порушень спорожнення шлунку або, навпаки, виявлено прискорення моторики шлунку – (8,2 ± 3,1) та (8,6 ± 2,8) ммоль/л відповідно. Вірогідно (р < 0,05) вищий рівень глікемії натще, ніж в осіб контрольної групи ((4,8 ± 1,1) ммоль/л), мали пацієнти 2-ї групи (ФД), але це підвищення концентрації глюкози в плазмі крові залишалося в рамках нормативних значень –
(5,4 ± 1,2) ммоль/л.

Дослідження рівню HbA₁c виявило наступні особливості. У пацієнтів 2-ї групи та у практично здорових осіб HbA₁c склав відповідно (4,0 ± 0,9) та (4,7 ± 1,2) %. Серед пацієнтів 1-ї групи найбільше значення HbA₁c (р < 0,0001) зафіксовано в осіб 1б підгрупи з вираженим уповільненням ШСШ – (6,4 ± 1,2) %; пацієнти 1а підгрупи з незначним уповільненням ШСШ мали дещо менший рівень HbA₁c – (6,0 ± 1,4) %, але він був вірогідно (р < 0,001) вищим, ніж в осіб контрольної групи. У хворих 1г підгрупи з прискореною ШСШ, значення HbA₁c було подібним до показників пацієнтів 1а підгрупи – (5,9 ± 2,1) % та вірогідно (р < 0,05) вищим ніж в осіб контрольної групи. Значення HbA₁c у пацієнтів 1в підгрупи, що мали незмінену ШСШ, вірогідно не відрізнялося (р > 0,05) від даних контрольної групи – (5,5 ± 1,7) %.

Найбільший рівень Ins зафіксований в осіб 1б підгрупи з вираженим уповільненням ШСШ – (138,5 ± 62,4) пмоль/л. Дещо меншу концентрацію Ins – (106,2 ± 51,7) пмоль/л – спостерігали у пацієнтів з помірним уповільненим ШСШ (1а підгрупа). Рівень Ins у хворих 1а, 1б та 1в підгруп був вірогідно вищим (р < 0,002, р < 0,0001 та р < 0,028 відповідно), ніж в осіб контрольної групи – (71,8 ± 28,0) пмоль/л, на відміну від пацієнтів 1г підгрупи та 2-ї групи, що не мали статистично значимих відмінностей ((79,6 ± 35,2) пмоль/л, р > 0,69 та (64,6 ± 15,8) пмоль/л, р > 0,85 відповідно) у концентрації Ins, порівняно з контролем.

Індекс HOMA-IR у хворих 1-ї групи значно перевищував критичне значення (3,16 одиниць). При урахуванні ступеня порушення МЕФШ виявилося, що найзначніша інсулінорезистентність притаманна хворім 1б ((9,1 ± 5,0) одиниць) та 1а ((5,7 ± 2,5) одиниць) підгруп, нижчі показники HOMA-IR зареєстровані у хворих з нормальною та прискореною ШСШ – 1в ((4,2 ± 1,6) одиниць) та 1г ((3,9 ± 1,7) одиниць) підгруп. Хворі 2-ї групи не мали проявів інсулінорезистентності – індекс HOMA-IR у цих пацієнтів не перевищував критичне значення (3,16 одиниць), вірогідно не відрізнявся (р > 0,5) від показників практично здорових осіб ((2,1 ± 0,7) одиниць) та складав
(2,2 ± 0,7) одиниць.

Результати кореляційного аналізу продемонстрували наявність слабкого позитивного зв’язку між рівнем Ghr та ШСШ (r_s = 0,4; p < 0,05) та сильного позитивного зв'язку між концентрацією G-17 у сироватці крові та ШСШ (r_s = 0,7; p < 0,0001) для пацієнтів 1а підгрупи. У пацієнтів 1б підгрупи виявлений позитивний кореляційний зв'язок між рівнем Ghr та ШСШ, з одного боку, а також між рівнем G-17 та ШСШ – з іншого; у хворих цієї підгрупи зв'язок між зазначеними показниками був середньої сили та мав однакове абсолютне значення коефіцієнта кореляції Спірмена та вірогідності (r_s = 0,6; p < 0,02). У хворих з прискореною перистальтикою шлунку
(1г підгрупа) вірогідний вплив на ШСШ чинив тільки рівень Ghr у сироватці крові (r_s = 0,8;
p < 0,0001). Рівень G-17 у сироватці крові помірно впливав на моторику шлунку у хворих на ФД – (r_s = 0,5; p < 0,008), на відміну від концентрації Ghr, який чинив незначний вплив на ШСШ –
(r_s = 0,4; p < 0,02).

При проведенні кореляційного аналізу між показниками ШСШ та рівнем глікемії натще виявлений негативний кореляційний зв'язок між зазначеними показниками у пацієнтів 1а підгрупі (r_s = (-0,4); p < 0,04). Однак в інших хворих на ЦД 2-го типу, що мали значне уповільнення ШСШ (хворі 1б підгрупи), а також в осіб, які страждали на ФД (хворі 2-ї групи), подібного кореляційного зв’язку не виявлено. У жодній з груп не виявлено кореляційного зв’язку між ШСШ та рівнем HbA₁c, Ins, тривалістю основного захворювання, статтю та віком пацієнта.

Відзначено наявність вірогідного зв’язку між такими показниками, як рівень глікемії натще та HbA₁c, рівень глікемії натще та концентрація Ins, показник HOMA-IR та концентрація Ins, рівень глікемії натще. Ці відношення давно відомі та не потребують додаткового пояснення.

З метою визначення предикторів уповільненої ШСШ у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп застосували множинний лінійний регресійний аналіз з використанням покрокового методу (див. табл. 1).

Як свідчить таблиця 1, предикторами вповільненого спорожнення шлунку в осіб 1а підгрупи є концентрація G-17, Ghr та рівень глікемії натще. В осіб 1б підгрупи виявлено тільки один предиктор порушеної ШСШ, зокрема – рівень G-17. Предиктором прискореної ШСШ у хворих на ЦД є висока концентрація загального Ghr. Тривале перебування напіврідкої їжі в порожнині шлунку у хворих на ФД можна прогнозувати на підставі оцінці сироваткових концентрацій Ghr та G-17.