ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ И ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ АНТАГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ : ПРОЗАПАЛЬНІ ЦИТОКІНИ ТА ОКСИДАТИВНИЙ СТРЕС У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ В ДИНАМІЦІ ЛІКУВАННЯ АНТАГОНІСТАМИ РЕЦЕПТОРІВ ДО АНГІОТЕНЗИНУ ІІ

summary

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 91 пацієнта з ознаками ХСН І –ІІІ ФК за класифікацією NYHA, розвиненою внаслідок АГ у комбінації з ІХС, зі збереженою систолічною функцією серця (ФВ>40%). Усі особи, залучені до  дослідження, знаходились на стаціонарному лікуванні у першому та другому терапевтичних відділеннях МКЛ №11 м. Харкова. Серед обстежених було 63 жінки та 28 чоловіків у віці від 32 до 71 року (в середньому 53,95 років). На основі даних скарг та оцінки суб’єктивного стану хворих, за критеріями, запропонованими New York Heart Association (NYHA), ХСН I ФК спостерігалась у 30, II ФК – у 32, и III ФК – у 29 хворих. В дослідження не включались хворі з нестабільною стенокардією, інфарктом міокарду або гострим порушенням мозкового кровообігу, діагностованими в останні 6 місяців; з клініко-біохімічними проявами ниркової та печінкової дісфункції; інсулінзалежним цукровим  діабетом I типу і інсуліннезалежним цукровим діабетом II типу в стадії декомпенсації; гемодинамічно вагомими вадами серця (стеноз і/або недостатність клапанів), неконтролюємою АГ (систоличний артеріальний тиск (АТ) більше 180 мм рт. ст., діастоличний АТ більше 110 мм рт. ст.); пневмонією, хронічними запальними захворюваннями внутрішніх органів та опорно-рухательного апарату в стадії загострення. Контрольну групу склали 22 практично здорові особи без клініко-інструментальних ознак ХСН, репрезентативних за віком і статтю.

Хворі залучались до дослідження після отримання інформованої згоди на проведення діагностичних та лікувальних заходів, передбачених протоколом, а саме, період скринінгу (від 1 до 3 днів), періоду індивідуального титрування дози досліджуванних препаратів в умовах стаціонару, періоду амбулаторного нагляду впродовж 8-10 тижнів.

Усі хворі були розподілені на три клінічні групи. У 1 групу (n=30) увійшли хворі, які разом з традиційними засобами лікування ХСН (діуретик, антагоніст альдостерону, при необхідності – дігоксин) отримували ІАКФ фозіноприл в дозі 10-20 мг на добу. У пацієнтів, залучених до 2 групи (n=30), були вказівки в анамнезі на виникнення побічних ефектів при прийомі ІАКФ (сухий кашель, головний біль, ангіоневротичний набряк), тому їм був призначений АРА ІІ кандесартан в дозі 8-16 мг на добу. Пацієнти 3 групи (n=31) приймали ІАКФ фозіноприл у поєднанні з БАБ бісопрололом в цільовій дозі 10 мг на добу. Початкова доза бісопрололу складала 1,25 мг з подальшим збільшенням с в 2 рази кожні 2 тижня до досягнення цільової дози.

Усім хворим проводилось комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг, даних анамнезу, об'єктивних і додаткових методів дослідження.  Обов'язковими методами були: загально-клінічне дослідження крові і сечі, біохімічне дослідження крові (функціональні проби печінки і нирок), вимір АТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), рентгенографія органів грудної клітки, електрокардіографія. До комплексу обстеження було включено двомірну ехокардіографію на медичному автоматизованому комплексі “Radmir” (модель ТИ628А) в М-режимі з обчислюванням показників внутрішньосерцевої гемоднаміки: кінцевого систолічного об’єму (КСО), кінцевого діастолічного об’єму (КДО), фракції викиду лівого шлуночку (ФВ ЛШ), ударного об’єму (УО), серцевого індексу (СІ) за методикою, запропоновоною L. Teicholz et al. (1972); визначення в плазмі наступних  біохімічних показників: прозапального цитокіну ФНП-α, його розчинного рецептору рФНП-αР, СРП, простагландіну 8-ізопростану, антиоксидантних ферментів каталази (Кат) та супероксиддісмутази (СОД).

Визначення рівня ФНП-α проводили імуноферментним методом за допомогою набору реагентів “ProCon TNF-α” виробництва ООО «Протеиновый контур» ( Росія, м. Санкт-Петербург). Вміст 8-ізопростану у плазмі визначали імуноферментним методом за допомогою набору реагентів “Isoprostane (8-iso-PgF_2α ) Serum, Tissue ELISA kit, BioAssay™” виробництва «USBiological», США. Рівень плазматичного рФНП-αР визначався методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реагентів BIOSOURCE sTNF-RI EASIA kit (BioSource Europe S.A., Belgium). Активність СРП у сироватці крові також визначалась імуноферментним методом за допомогою тест-системи по кількісному визначенню СРП “Укрмедсервис” (м. Донецьк, Україна). Визначення активності каталази проводили спектрофотометричним методом із субстратом H₂O₂ за методикою Дубініної Є.Є. (1988). Визначення СОД в гемолізаті крові проводили за методом Fried R. (1975) в модифікації С. Чеварі і співавт. (1991).

Статистична обробка отриманих результатів проводилась з використанням пакетів статистичного аналізу програми Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США), і програми Microsoft^® Excel 2000 (версія 9.0.3821 SR-1). При цьому обчислювались середні значення (М), середня помилка (m). Чи співпадає розподіл числового масива данных з Гауссовськими законами визначали за допомогою показників асимметрії As (приймає значення від -1 до 1, а у випадку симетричного розподілу дорівнює 0) та эксцесса Ex (для нормального розподілу дорівнює 3), а також методом побудови гістограми. Перевірку гіпотези про рівність генеральних середніх у випадку нормального розподілу визначали за допомогою парного критерія t Стьюдента, а у випадку ненормального розподілу використовували парный тест Вілкоксона (критерий Т). Для взаємовідносин  між показниками використовували метод кореляційного аналізу з визначенням парного коефіцієнта кореляції r, при цьому, у випадку нормального розподілу даних використовували метод Пірсона, а у випадку ненормального – метод рангової кореляції Спірмена. При оцінці достовірності впливу клінічних факторів на досліджуванні показники використовувався метод дисперсійного аналізу. При порівнянні двух процентних величин для оцінки достовірності різниці фармакологічних ефектів досліджуваних схем лікування використовувався критерій згоди χ². Розходження розцінювалися як достовірні при р<0,05, маючі тенденцію – при  р<0,1.

Результати дослідження. Аналіз отриманих даних показав, що погіршення важкості перебігу ХСН у вигляді зростання ФК супроводжується розвитком оксидативного стресу в організмі хворих. Рівень маркеру оксидативного стресу 8-ізопростану достовірно зростає у хворих з ІІ ФК (13,31±1,1нг/мл) і ІІІ ФК ХСН (32,67±3,57 нг/мл) порівняно з показниками у контрольній групі (2,22±0,5 нг/мл) та пацієнтів з І ФК (5,22±1,13 нг/мл). Виявлено сильний прямий кореляційний зв’язок між зростанням у плазмі 8-ізопростану і ФК ХСН – r=0,87 (р<0,05). Поряд з цим відзначається достовірне у порівнянні з показниками контрольної групи (0,55±0,01 мккатал/л) зниження активності СОД у пацієнтів з всіма досліджуваними ФК ХСН, причому, у хворих з І ФК і ІІ ФК рівень СОД був майже однаковий (0,48±0,02 та 0,48±0,03 мккатал/л), а з ІІІ ФК ХСН – ще нижчий (0,45±0,03, р>0,05). Рівень Кат достовірно не відрізнявся від показників контрольної групи та серед пацієнтів з різними ФК ХСН. Методом однофакторного дисперсійного аналізу доведено  достовірний вплив важкості перебігу ХСН на плазматичний рівень як СОД, так і Кат (р<0,05). При дисперсійному аналізі впливу клінічних факторів на плазматичний вміст показників прооксидантно-антиоксидантного балансу доведено достовірний вплив віку пацієнтів, ЧСС, ступеню артеріальної гіпертензії (АГ) та тривалості АГ на динаміку рівня АОФ. На рівень 8-ізопростану також достовірно впливали ці клінічні фактори, окрім тривалості АГ. Отримані середньої сили прямий кореляційний взаємозв’язок між ЧСС та вмістом 8-ізопростану (r=+0,4, р=0,1) і слабкі  з СОД (r=+0,19, р>0,05) та Кат (r=+0,26, р>0,05).

Кореляційний аналіз рівня 8-ізопростану і АОФ з показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки свідчить про наявність тісних взаємозв’язків та чутливість стану прооксидантно-антиоксидантного балансу до змін об’ємів ЛШ, ФВ, та СІ при прогресуванні ХСН (таблиця 1). У хворих з І ФК ХСН відзначаються найбільш потужні прямі взаємозв’язки між рівнем АОФ та КДО, УО і СІ, і зворотні між 8-ізопростаном та ФВ, КДО і СІ (р<0,05). При наявності ІІ ФК ХСН зберігаються достовірні взаємоз’вязки вмісту АОФ та УО і КДО ЛШ, та їх спрямованість. Теж саме спостерігається у пацієнтів з ІІІ ФК ХСН, але змінюється спрямованість взаємозв’язків між рівнем АОФ і КСО ЛШ. Крім того, у пацієнтів з ІІІ ФК ХСН спостерігається достовірний зворотній кореляційний взаємозв’язок між рівнем 8-ізопростану і КСО ЛШ, та прямий з ФВ, УО і СІ (р<0,05). Таким чином, доведено взаємовідносини між внутрішньосерцевою перебудовою, направленою на поліпшення перфузії тканин в умовах прогресування дісфункції міокарду та розвитком оксидативного стресу у вигляді накопичення 8-ізопростану та закономірним зростанням активності АОФ.