РЕАБИЛИТАЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ В ПЕРИОД КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ РЕМИССИИ В УСЛОВИЯХ ЕВПАТОРИЙСКОГО КУРОРТА

summary

Матеріали і методи дослідження. На базі дитячого міжнародного медичного клінічного центру (ДММКЦ) «Євпаторія» (м. Євпаторія) нами було обстежено 110 дітей (64 хлопчика і 46 дівчаток) у віці 6-17 років, що отримали програмну поліхіміотерапію з приводу гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ). 40 хворих увійшли до групи порівняння (ГП) (діти з ГЛЛ в ремісії після програмного лікування, що знаходилися на Євпаторійському курорті, але не отримували запропонований реабілітаційний комплекс). Контрольну групу склали 25 відносно здорових дитини|дитяти| I, II груп здоров'я, зіставніх|порівнянні| по статі і віку, які оздоровлювалися на  Євпаторійському курорті. Катамнестичні дані вивчені у 42 дітей з ГЛЛ, які повторно прибули на СКЛ через 1 – 3 роки після курсу санаторно-курортної реабілітації.

Клінічна частина|частка| роботи виконана на базі дитячого міжнародного медичного клінічного центру (ДММКЦ) «Євпаторія» і республіканського дитячого клінічного санаторію «Чайка» (м. Євпаторія). Дослідження проводилися на діагностичній базі ДММЦ «Євпаторія», визначення перекислого| окислення|окислений| ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантного| захисту (АОЗ) – в лабораторії кафедри патологічної фізіології КДМУ ім. С.І. Георгієвського.

Діагноз основного захворювання встановлювався на підставі анамнестичних даних, виписок з|із| історій хвороби і санаторно-курортних карт дітей, прибулих на реабілітацію. Діагнози супутньої патології виставлялися також при ретельному аналізі анамнезу, скарг пацієнтів і клінічних проявів|виявів| відповідно до «Міжнародної статистичної класифікації хвороб і проблем, пов'язаних із здоров'ям» 10 перегляду (МКХ-10, Женева, 1995). Всі діти спостерігалися в динаміці, всі дослідження проводилися під час прибуття до санаторію і в кінці|у кінці| заїзду.

Для оцінки стану|достатку| пацієнтів застосовувалися клінічні методи дослідження: загальний|спільний| аналіз крові і сечі, аналіз крові на цукор, біохімічний аналіз крові з|із| визначенням рівнів загального|спільного| білка і білкових фракцій, білірубіну, трансаміназ|, холестерину, тригліцеридів| і дослідження калу на яйця глистів. Функціональні методи дослідження проводилися у відділенні|відокремленні| функціональної діагностики. Були також здійснені спеціальні біохімічні, імунологічні, гормональні, функціональні методи дослідження, які визначалися відповідно до мети|цілі| і завдань|задач| роботи. Адаптаційні можливості|спроможності| організму дітей оцінювали за типами адаптаційних реакцій, з використанням методу, розробленого Гаркаві Л.Х. і співавт|. (2004). Визначали кількість Т-лімфоцитів, їх субпопуляцій і В-лімфоцитів крові по кластерах диференціювання CD3+|, CD4+|, CD8+|, CD20+|, CD16+| на імунологічному аналізаторі І-93 з використанням панелі моноклональних антитіл до лейкоцитарних диференційованих| антигенів серії LT| підприємства «Сорбент» (Інститут імунології РАМН, м. Москва). Рівні IgA|, IgM|, IgG| визначали на аналізаторі імуноферментних| реакцій «Уніплан». Вміст|вміст| ФНП-α, ІФ-α і ІФ-γ визначали за допомогою ІФА з використанням ТОО-протеїнового контура (м. Санкт-Петербург). Рівень апоптотичних| лімфоцитів визначався за допомогою моноклональних Fas/APO-1 антитіл CD95| серії ІКО, методом ІФА (НПК “Препарат”, м. Нижній Новгород, Росія). Рівень фосфотіділсерина| вивчався за допомогою аннексина| V (Vac-V |) методом ІФА, тест системою «Annexin| V ELISA| kit|», виробник фірма|фірма-виготовлювач| Bender| Med|. (Austria|). Аннексин V зв'язується переважно з|із| фосфотіділсерином|, який експонується на клітках|клітинах| в період апоптозу. Вміст|вміст| ТБК-АП визначали за методом Asakawa| T., Matsushita| S. (1980), ПА – Попова Т. і Нейковськой Л. (1971), КА – Королюк М.А. і співавт|. (1988), активність СОД – Дубіної Е.Е. і співавт|. (1983), АОА сироватки крові – Семенова В.А., Ярош В.В. (1985). Методом твердофазного| ІФА визначали рівень кортизолу в сироватці крові і кількісну концентрацію рівня АКТГ. Використовувалася тест-система ООО «Хема – Медика» (м. Москва) і «СтероидИФА-Кортизол-01|» і «Тіреоїдіфа-аттг-1» ЗАТ «Алкор Біо» (м. Санкт-Петербург). Концентрацію гормонів в зразках|взірцях| розраховували після|потім| вимірювання|виміру| оптичної щільності розчину в лунках за допомогою спектрофотометра вертикального сканування на підставі калібрувального графіка. Отримані результати оцінювали відповідно до  центільного| розподілу гормональних показників (Федоров Г.Н., 2004).

СКР, основу якої складають природні чинники|фактори| (Дріневський М.П., 2007) проводили у вигляді стандартного реабілітаційного комплексу: повноцінне збалансоване харчування; ентеросорбція|; кліматолікування за щадном режимом; санація осередків хронічної інфекції; ароматерапія| із застосуванням ефірних масел|мастил| Криму, що проводиться у вигляді аерофітотерапії; синглетно-киснева терапія; водолікування  у вигляді  загальних|спільних|  ванн.

Всі вимірювання|виміри| і дослідження здійснювалися на устаткуванні|обладнанні|, яке пройшло|минало| метрологічну перевірку і експертизу. Вся первинна медична інформація (історії хвороби, результати спеціальних досліджень) формалізовувалася, перевірялася і заносилася в комп'ютерну базу даних. Статистична обробка матеріалу проводилася з використанням методів варіаційної статистики; визначення нормальності розподілу параметрів у вибірці з використанням критерію Шапіро-Уїлка; визначення статистичної значущості змін досліджуваних параметрів непараметричними методами (для залежних вибірок — T-критерій| Вілкоксона, для незалежних вибірок — U-критерий| Манна-Уїтні), що обумовлене відсутністю нормальності розподілу по багатьом показникам дослідження; кореляційного аналізу для оцінки ступеня|міри| взаємозв'язків з|із| обчисленням|підрахунком| парних коефіцієнтів кореляцій Спірмена (r). Обчислення|підрахунки| виконувалися за допомогою програмного пакету STATISTICA| for| WINDOWS| 6.0 (фірма|фірма-виготовлювач| StatSoft|, США).

Результати досліджень та їх обговорення.

Нами встановлено|установлений|, що діти з|із| ГЛЛ у стадії ремісії найчастіше скаржилися на стомлюваність – 64 (58,2%), дратівливість – 62 (56,4%), млявість і слабкість – 57 (51,8%). Визначався високий відсоток|процент| дітей – 86 (78,2%), які хворіли на простудні захворювання більше 5 разів на рік. Вегето-судинні дисфункції зустрічалися у 27 (24,5%) дітей. При об'єктивному обстеженні у дітей з|із| ГЛЛ у стадії ремісії виявлені осередки|осередки| хронічних інфекцій: висока частота зубо-щелепної| патології у вигляді карієсу, хронічних гінгівітів|, парадонтитів| – у 91 (82,7%) дитини|дитяти|, у 79 (71,8%) дітей – хронічний компенсований тонзиліт, у|біля| 50 (45,5%) – хронічний фарингіт, у|біля| 31 (28,2%) – вазомоторний риніт. У 82 (74,5%) дітей визначалися блідість шкірних покривів і слизистих оболонок. Патологія опорно-рухового апарату у вигляді порушення постави, сколіозу або плоскостопості спостерігалася у 103 (93,6%) дітей. Патологія бронхо-легеневої| системи визначалася у 13 (11,8%) дітей.

Показники загального|спільного| аналізу крові у дітей з|із| ГЛЛ у стадії ремісії не виходили за рамки загальноприйнятих норм і між собою достовірно не відрізнялися, проте|однак| звертало на себе увагу те, що показники MCV|, MCH|, MCHC| розташовувалися|перебували| на нижній межі|кордоні| норми, що свідчило|засвідчувало| про приховану анемізацію| у|біля| даної категорії дітей. Показники білкового спектру у дітей з|із| ГЛЛ у стадії ремісії відповідали віковим нормам.

Дослідження стану|достатку| клітинного|кліткового| імунітету у хворих з|із| ГЛЛ у стадії ремісії виявило пригноблення Т-системи| імунітету, що виявлялося у зменшенні рівнів СD3+ на 16,4 % (Р<0,001), СD4+ на 24 % (Р<0,05) і СD16+ на 17,3 % (Р<0,05), що свідчило|засвідчувало| про порушення процесів антітілоутворення|.  ІРІ також був знижений|знизити| в основному за рахунок зменшення СD4+ на 20,0% (Р<0,05). Також визначалося зниження рівня експресії СD8+ і СD20+ з боку абсолютних чисел; відносні показники пулів кліток|клітин|, які експресують| ці маркери, не відрізнялися від рівня здорових. Зниження рівня СD4+ і збережений зміст|вміст| СD8+ указували|вказувало| на пригноблення імуноглобуліноутворення| у цих дітей. Аналізуючи показники клітинного|кліткового| імунітету у дітей з|із| ГЛЛ залежно від тривалості ремісії, необхідно відзначити, що, незалежно від тривалості ремісії, мало місце пригноблення Т-ланки| імунітету. Тільки|лише| відносне значення СD20+ у всіх дітей не відрізнялося від такого у|біля| здорових. Також мала місце тенденція до збільшення показників СD4+ протягом подовження|видовження| терміну ремісії, у дітей з|із| тривалістю ремісії більше 5 років рівень СD4+ був достовірно вищим, ніж у дітей з|із| ремісією менше 2 років. У міру подовження|видовження| терміну ремісії поліпшувалося|покращувалося| співвідношення імунорегуляторних клітин|клітин| у дітей: ІРІ у них також мав тенденцію до підвищення, хоча і не досягав показника здорових дітей.

Діти з|із| ГЛЛ у стадії ремісії мали достовірно вищий середній показник абсолютної кількості клітин|клітин|, що несуть на поверхні CD95| рецептор. У прямому кореляційному зв'язку з|із| показниками CD95| перебували|перебували| показники рівня фосфотіділсеріну| (PS|), забарвленого|фарбувати| аннексином| V. У дітей  з|із| ГЛЛ у стадії ремісії рівень PS| був значно вищий, ніж у дітей контрольної групи. Аналізуючи показники апоптозу у дітей з|із| ГЛЛ залежно від тривалості ремісії, необхідно відзначити, що рівні показників достовірно не відрізнялися один від одного залежно від тривалості ремісії. Встановлено|установлений|, що у дітей з|із| ГЛЛ мало місце посилення апоптозу, що виявлялося підвищеним рівнем CD95| позитивних лімфоцитів і PS|, яке практично не коригувалося протягом подовження|видовження| терміну ремісії. Під час дослідження кореляційних зв'язків між рівнем показників клітинного|кліткового| імунітету і показниками апоптозу виявлена наявність тісного зворотного кореляційного зв'язку (r<-0,5|) між показниками клітинного|кліткового| імунітету (зменшення кількості СD3+, СD4+ і СD16+) і показниками апоптозу (зростання|зріст| CD95| і Annexin| V), якій відображав|відбивав| ступінь|міру| деградації клітинного|кліткового| імунітету.

З боку гуморального імунітету у хворих ГЛЛ спостерігалося достовірне зниження рівня IgG| в порівнянні з показниками здорових дітей, а рівні IgА| і IgМ| мали лише тенденцію до зниження. Аналізуючи показники гуморального імунітету у дітей з|із| ГЛЛ залежно від тривалості ремісії, необхідно відзначити, що рівні Ig| A і Ig| М|м-коду| достовірно не відрізнялися один від одного залежно від тривалості ремісії. Рівень Ig| G із|із| збільшенням терміну ремісії мав тенденцію до підвищення і вже при ремісії більше 5 років достовірно став вище відповідного показника дітей з|із| ремісією менше 2 років, але|та| його рівень залишався нижчим за показник здорових дітей, тобто|цебто| дисбаланс гуморального імунітету зберігався у дітей з|із| ГЛЛ у міру подовження|видовження| терміну ремісії.

Рівні досліджуваних цитокінів ФНП-α, ІФ-α, і ІФ-γ у дітей з|із| ГЛЛ були достовірно (Р< 0,05) вищими за аналогічні показники дітей контрольної групи. Аналізуючи показники цитокінової ланки імунітету залежно від тривалості ремісії, слід зазначити, що|слід відзначити , що| рівень ФНП-α у дітей з|із| різними термінами ремісії був вищий за норму, причому найбільш високі показники були у дітей з|із| ремісією менше 2 років, а найнижчі показники були у дітей з|із| ремісією більше 5 років. Встановлена|установлена| закономірність, пов'язана із зниженням рівня ФНП-α у дітей у міру збільшення тривалості ремісії – виявлений зворотний кореляційний зв'язок середньої сили між тривалістю ремісії і рівнями ФНП-α (r=| -0,47; Р < 0,05).

Рівні ІФ-α і ІФ-γ були вищими за показники здорових дітей, і найбільші зміни визначалися у дітей з|із| меншим терміном ремісії. Виявлено зворотний кореляційний зв'язок середньої сили між тривалістю ремісії і рівнями ІФ-α  (r = -0,49; Р < 0,05) і ІФ- γ  (r = -0,47; Р < 0,05) у дітей з|із| ГЛЛ в ремісії. При аналізі показників апоптозу і показників цитокінової| ланки імунітету виявлено кореляційний зв'язок між ними: підвищений вміст ІФ- γ і ІФ-α корелював із зниженими рівнями СD3+, СD4+ і СD8+ (r = -0,50; Р < 0,05), що тісно корелює (r = 0,7; Р < 0,05) із високим рівнем CD95, що вказує на порушення реціпрокних стосунків між Тх1 і Тх2 із подальшим зниженням активності гуморального імунітету, якій зберігається за рахунок високих показників апоптозу. В процесі дослідження встановлено|установлений|, що у дітей з|із| ГЛЛ мало місце збільшення змісту|вмісту| ТБК-АП і ДК в плазмі крові приблизно в 1,2 раза у порівнянні з показниками здорових дітей. Під час аналізу показників ПОЛ у дітей з|із| ГЛЛ залежно від тривалості ремісії відзначена тенденція до зменшення концентрації ТБК-АП і ДК в плазмі крові із|із| збільшенням терміну ремісії. Причому у дітей з|із| терміном ремісії більше 5 років достовірно нижчою ставала концентрація ТБК-АП в плазмі крові у порівнянні з дітьми з|із| терміном ремісії до 2 років. Отже, діти, проліковані з приводу ГЛЛ, перебували у стані пероксидаційного| стресу, що зачіпає всі ланки АОЗ, причому у дітей з|із| раннім терміном ремісії ці явища виражені|виказувати| достовірно сильніше. Виявлені кореляційні зв'язки між підвищеним рівнем показників ПОЛ і зниженим|знизити| рівнем Т-лімфоцитів (зворотний кореляційний зв'язок між рівнем ТБК-АП, ДК і СD3+ (r = -0,50; Р < 0,05); зворотний кореляційний зв'язок між рівнем ТБК-АП, ДК і  СD4+ (r = -0,47; Р < 0,05). Посилення процесів ПОЛ веде до зменшення показників СD3+, СD4+. Аналізуючи кореляційні зв'язки між показниками ПОЛ і показниками апоптозу (CD95| і Annexin| V), відзначено прямий кореляційний зв'язок між даними показниками (r> 0,5; Р < 0,05). Виявлені значущі кореляційні зв'язки між вибраними показниками відображають|відбивають| ступінь|міру| пригноблення клітинного|кліткового| імунітету.

У процесі дослідження встановлено|установлений|, що у дітей з|із| ГЛЛ достовірно були знижені|знизити|, порівняно з|порівняно із| контрольною групою, показники, що характеризують ПА (на 31%), КА (на 14%), СОД (на 20%) і АОА (на 21%), знижені|знизити| показники ГВ, ГПО і ГР. Під час аналізу показників АОЗ у дітей з|із| ГЛЛ залежно від тривалості ремісії було відзначено тенденцію до збільшення активності ферментів АОЗ із|із| збільшенням терміну ремісії. Причому активність СОД вже достовірно підвищувалася у дітей з|із| терміном ремісії до 2 років у порівнянні з дітьми з|із| великим терміном ремісії. Аналізуючи отримані|одержувати| дані, ми звернули увагу на наявність прямого кореляційного зв'язку (r < 0,5) між показниками клітинного|кліткового| імунітету (зменшення кількості СD3+, СD4+ і СD16+) і показниками АОЗ (КА, ПА, СОД, АОА). Виявлені значущі кореляційні зв'язки між вибраними показниками відображали|відбивали| ступінь|міру| пригноблення клітинного|кліткового| імунітету.

Для оцінки гормональної ланки адаптації у дітей з|із| ГЛЛ у стадії ремісії нами були визначені показники основних гормонів осі гіпофіз-ЩЗ-наднирки| (АКТГ, кортизол). Встановлено|установлений|, що показники кортизолу (627,9 ± 34,1 нмоль/л) і АКТГ (11,14 ± 0,79 пмоль/л) у дітей з|із| ГЛЛ у стадії ремісії були достовірно (Р < 0,05) вище за показники дітей контрольної групи. Під час аналізу показників гормонів адаптації у дітей з|із| ГЛЛ залежно від тривалості ремісії виявлено тенденцію до зменшення змісту|вмісту| кортизолу і АКТГ із|із| збільшенням терміну ремісії. Рівень кортизолу був достовірно вищим у всіх  групах дітей з|із| ГЛЛ, порівняно з|порівняно із| контролем, і статистично не розрізнявся по рівню між дітьми з|із| різними термінами ремісії. При аналізі структури пацієнтів залежно від рівня кортизолу в сироватці крові виявлено, що всього у 4 (3,6 %) дітей був нормальний рівень кортизолу (зразкова однакова кількість з|із| груп з|із| різними термінами ремісії). У 11 (10,0%) дітей визначався знижений|знизити| рівень кортизолу, причому 8 (7,3%) дітей належали до групи з|із| ремісією від 2 до 5 років. У 3 (2,7 %) дітей визначався надвисокий рівень кортизолу, при цьому в групі з|із| ремісією менше 2 років таких дітей не спостерігалося. Проведені дослідження констатували дисбаланс в гормональній ланці адаптації у пацієнтів. Підвищена продукція кортизолу у пацієнтів з|із| ГЛЛ у стадії ремісії вказувала|вказувала| на високу функціональну активність кори надниркових залоз у обстежених дітей, яка є|з'являється| результатом стресово-адаптаційної реакції гіпоталамо-гіпофізарної системи, що відбулася в організмі в результаті|унаслідок| лікування і на тлі|на фоні| хронічної психоемоційної напруги|напруження|, викликаної|спричиняти| перенесеною хворобою.

Для встановлення фази адаптаційного процесу (адаптаційній реакції) ми використовували критерії оцінки лейкоцитарної формули, запропоновані Л.Х. Гаркаві із|із| співавт|. (2004). Реакції адаптації були визначені залежно від терміну ремісії у дітей з|із| ГЛЛ. Отримані результати були зіставлені з|із| реакціями адаптації дітей контрольної групи. Велика частина|частка| дітей з|із| ГЛЛ (76 чол., 69,0%) належала до низького рівня реактивності. Причому у дітей з|із| терміном ремісії менше 2 років (18 чол.; 78,1 %)  цей відсоток|процент|  був вищий, ніж у дітей з|із| терміном ремісії 2-5 років (35 чол.; 71,5 %) і більше 5 років (23 чол.; 60,5 %). Тільки|лише| у 25 (22,7 %) дітей реакції адаптації можна було розцінювати, як фізіологічні. Це реакції тренування, спокійної активації і підвищеної активації високого рівня реактивності. У міру подовження|видовження| терміну ремісії спостерігалася тенденція до збільшення кількості дітей із|із| фізіологічними реакціями. При ранньому терміні ремісії (до 2 років) таких дітей було всього 4 (17,3 %), при ремісії більше 5 років їх стало 9 чоловік (23,7 %). Мало місце достовірне зниження реакції спокійної активації низького рівня у міру збільшення тривалості ремісії. Решта всіх реакцій віднесена до реакцій, що відбуваються з|із| напругою|напруженням|. Найбільша кількість випадків припадала|припадало| на  реакції переактивації| як низького, так і високого рівня реактивності: всього 31 (28,2 %) дитина|дитя|. У міру збільшення терміну ремісії також була|наявний| тенденція до зменшення кількості дітей з|із| реакцією переактивації| низького рівня. Значний відсоток|процент| у дітей з|із| ГЛЛ складали реакції стресу – 13 (11,8 %) чоловік, причому при різних термінах ремісії цей відсоток|процент| був приблизно однаковий. У контрольній групі 13 (52,0 %) дітей мали фізіологічні показники реакції адаптації, 3 (12,0%) чоловіка  – реакції переактивації| високого рівня і 9 дітей (36,0 %) мали адаптаційні реакції низького рівня, причому реакції переактивації| спостерігалися лише у 2 (8,0 %) чоловік. Таким чином, діти, які були проліковані з приводу ГЛЛ і знаходилися|перебувають| у стадії ремісії, мали переважно реакції адаптації низького рівня з|із| превалюванням|переважати| реакцій переактивації| і стресу. У міру збільшення терміну ремісії зменьшувалася кількость дітей, що мали реакції низького рівня, але|та| їх було достовірно менше в порівнянні з контрольною групою.

Враховуючи результати проведеного обстеження стану|достатку| імунно-гормональної регуляції у дітей з|із| ГЛЛ в ремісії, ми прийшли до висновку|укладення|, що у даних дітей були|наявний| порушення з боку імунної системи організму, які були|з'являлися| наслідком перенесеного основного захворювання і застосування|вживання| агресивної поліхіміотерапії у поєднанні з променевим лікуванням, а також була наявна супутня патологія. Ці порушення практично не зменшувалися у міру подовження|видовження| термінів ремісії і, поза сумнівом|безсумнівно|, вимагали корекції для поліпшення|покращання| стану|достатку| здоров'я цієї категорії дітей, а значить, і для поліпшення|покращання| якості їх життя.

У зв'язку з цим нами було розроблено і упроваджено комплекс санаторно-курортної реабілітації, який включав: адекватну дієту, що містить вітаміни антиоксидантної дії, збагачену пектинами; ентеросорбцію; РГГ, ЛФК; кліматолікування по щадному режиму, який відповідав адаптаційним можливостям організму. Виключалася пряма дія сонячних променів на незахищену шкіру. Аеротерапія проводилася у вигляді ігор, прогулянок на свіжому повітрі, повітряних ванн при ЕЕТ 19-21С°. Діти отримували сонячні ванни розсіяної радіації при РЕЕТ 19-22С°. На пляжі дітям дозволялося знаходитися під тіньовим навісом вранці до 10-11 годин, увечері – після 17 годин. У санаторно-курортний комплекс включалися морські купання в теплу пору року або купання в басейні в холодну пору року; санація осередків хронічної інфекції; ароматерапія із застосуванням ефірних масел Криму, яка проводилася у вигляді аерофітотерапії з використанням ароматерапевтичного засобу «Поліол», призначеного для ароматизації повітря, розробленого вченими Кримського Республіканського НДІ фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М. Сєченова (патент № 41560); синглетно-киснева терапія № 8 застосовувалася з метою імунокорекції і нормалізації процесів ПОЛ і АОЗ; спєлєотерапія № 8; помірний масаж м'язів спини, ступнів для корекції ортопедичної патології. Після періоду адаптації проводилося водолікування  у вигляді загальних ванн за запропонованою нами оригінальною методикою. При виборі лікувального комплексу дітям з ГЛЛ у стадії ремісії враховували наступне: тривалість ремісії, характер супутнього захворювання, сезон лікування (весняно-осінній, коли відсутня підвищена інсоляція), адаптаційно-пристосовні можливості організму. З огляду на це, вживані методики реабілітації повинні бути щадячими, м'якими, оптимальними для ослабленого організму, не викликати різких зрушень у функціонуванні систем, оскільки різкі стимулюючі дії можуть привести до зриву ремісії. Тривалість реабілітації склала 24 дні.

Відповідно до цього|уявляти| комплексу реабілітаційних методів проліковано 110 дітей з|із| ГЛЛ у стадії ремісії. Віддалені (через 1-3 роки) результати пропонованого комплексу санаторно-курортної реабілітації вивчені у 42 дітей, причому у|біля| 14 з|із| них із|із| 3-кратним щорічним перебуванням на Євпаторійському курорті.

Ефективність санаторно-курортної реабілітації оцінювали за загальним|спільному| станом|достатку| дитини|дитяти|, його скаргами, параметрами інструментального і лабораторного досліджень.

У всіх дітей в процесі СКР зберігалася стійка клініко-лабораторна| ремісія. Застосування|вживання| комплексу реабілітаційних заходів надало|робив| позитивного впливу на стан|достаток| здоров'я дітей, який знайшов віддзеркалення|відображення| у динаміці клінічних симптомів і лабораторних показників. Оцінюючи|оцінювати| клінічну картину у дітей з|із| ГЛЛ після|потім| курсу санаторно-курортної реабілітації, ми виявили зниження кількості скарг на швидку стомлюваність, дратівливість, млявість і слабкість приблизно у 2 рази. Особливо це було помітно у дітей з|із| ремісією більше 5 років, серед яких зі|із| скаргами на швидку стомлюваність і дратівливість залишилося по троє|три| дітей і зі|із| скаргами на млявість і слабкість всього 1 дитина|дитя|. Практично в 3 рази зменшилася кількість дітей із|із| головним болем і неспокійним сном, в 5 разів – із|із| болями в області серця і з|із| дискомфортом шлунково-кишкового тракту, значно зменшилася кількість дітей з|із| емоційною|емоціональною| лабільністю і тривожністю. Найменша кількість дітей з|із| вищепереліченими скаргами спостерігалася у групі дітей з|із| ремісією більше 5 років. Дана тенденція не знівелювалася в катамнезі.

Також після|потім| курсу СКР відмічено поліпшення|покращання| і з боку показників периферичної крові у дітей з|із| ГЛЛ в ремісії. Визначалося достовірне (P < 0,05) збільшення змісту|вмісту| гемоглобіну, тромбоцитів, лейкоцитів і лімфоцитів і деяке зменшення нейтрофілів і моноцитів. При цьому всі показники не виходили за рамки фізіологічної норми. В процесі СКР не спостерігалося погіршення стану|достатку| здоров'я ні у однієї дитини|дитяти|.

Після|потім| проведення комплексу СКР відмічено значне поліпшення|покращання| в показниках реакції адаптації по Гаркаві Л.Х. порівняно з|порівняно із| аналогічними показниками до лікування. Так, мода гістограми перемістилася на реакції високого рівня реактивності. Гармонійні реакції визначалися у 70 (63,6%) дітей з|із| різними термінами ремісії. Найбільший відсоток|процент| з|із| гармонійних реакцій складали фізіологічні реакції спокійної (у 16 дітей – 14,5%) і підвищеної (у 29 дітей – 26,4%) активації. Визначалося достовірне збільшення кількості дітей з|із| реакціями підвищеної активації в різні терміни ремісії і з|із| реакціями спокійної активації, в основному з|із| групи дітей з|із| ремісією 2-5 років. Більш ніж в 2 рази зменшилася кількість дітей з|із| реакціями переактивації| і в 9 разів з|із| реакціями стресу низького рівня. Враховуючи вищевикладене, можна стверджувати, що СКР благотворно впливає на реакції адаптації дітей з|із| ГЛЛ, наближаючи їх до реакцій здорових дітей.

Аналіз стану|достатку| показників клітинної|кліткової| ланки імунітету у дітей з|із| ГЛЛ після|потім| курсу СКЛ відзначив збільшення абсолютного і відносного змісту|вмісту| клітин|клітин| CD3+|, CD4+| і CD16+| у дітей з|із| різними термінами ремісії. При цьому рівень CD3+| і CD4+| клітин|клітин| все ще залишався нижчим за контрольні величини, а кількість CD16+| клітин|клітин| за відносним змістом|вмісту| не відрізнялася від показників здорових дітей. У всіх дітей зміст|вміст| CD8+| клітин|клітин| достовірно підвищився тільки|лише| за абсолютною величиною, процентний|відсотковий| же зміст|вміст| цих кліток|клітин| залишився приблизно на тому ж рівні. Співвідношення CD4+/CD8+ зросло і статистично не відрізнялося від фізіологічної норми. Відносний зміст|вміст| кліток|клітин| CD20+| залишився приблизно таким же, як і до СКР у дітей з|із| різною тривалістю ремісії, а абсолютна величина цих кліток|клітин| достовірно підвищилася за рахунок абсолютного збільшення лімфоцитів і не відрізнялася від величини здорових дітей. З боку гуморального імунітету також наголошувалася позитивна динаміка, що виявилося достовірним підвищенням рівня  IgA| і IgG|, при цьому рівень останнього не досяг показника здорових дітей. Аналізуючи динаміку імуноглобулінів залежно від терміну ремісії, відмічено|помітити|, що рівень IgA| підвищувався у всіх дітей, окрім|крім| пацієнтів з|із| ремісією менше 2 років. У них спочатку кількість IgA| не виходила за рамки фізіологічної норми, і після|потім| СКР спостерігалася лише тенденція до його підвищення. Величина IgM| у дітей всіх груп статистично не змінилася після|потім| СКР і не відрізнялася від змісту|вмісту| у здорових дітей. Рівень ФНП-α у дітей з|із| різними термінами ремісії мав лише тенденцію до підвищення після|потім| СКР, хоча в загальній|спільній| групі гемобластозів| вже достовірно став вищим за початкові|вихідні| показники. Зміст|вміст| ІФ-α і ІФ-γ достовірно підвищився тільки|лише| у дітей з|із| ремісією більше 2 років, у дітей же з|із| ремісією менше 2 років тільки|лише| намітилася тенденція до його підвищення.

На підставі отриманих|одержувати| даних можна стверджувати, що реабілітація ІС у дітей з|із| ГЛЛ у стадії клініко-лабораторної| ремісії в санаторних умовах була ефективною. Вдається підвищити такі важливі|поважні| показники клітинного|кліткового| імунітету, як CD3+|, CD4+| і CD16+|, які забезпечують протипухлинний захист, а також рівень IgG|, що забезпечує антибактеріальну і антитоксичну|токсичну| активність. Все це підтверджувалося клінічною картиною: діти  зміцніли|зміцніли|, покращився їх емоційний|емоціональний| фон. Також відзначено, що діти за час після оздоровлення в санаторії стали менше хворіти на простудні захворювання.

У дітей з|із| ГЛЛ з|із| різною тривалістю ремісії після|потім| СКР спостерігалося зниження змісту|вмісту| ТБК-АП і ДК в плазмі крові. У дітей з|із| ремісією більше 5 років після|потім| реабілітації зміст|вміст| ТБК-АП статистично не відрізнявся від величини ТБК-АП здорових дітей. Величини, що характеризують ПА і КА, достовірно підвищилися у всіх пацієнтів, але|та| були все ще нижчими за показники здорових дітей. Рівні СОД і АОА також достовірно стали вищими за початкові|вихідні| величини, але|та| тільки|лише| показник СОД у всіх дітей увійшов до рамок фізіологічної норми.

Прослідкован|прослідив| катамнез у 42 дітей, що отримали|одержували| курси СКР після|потім| програмної поліхіміотерапії з приводу ГЛЛ через 1 – 3 роки, новоприбулих в санаторій для оздоровлення.

Розглядаючи|розглядувати| клінічні симптоми через 1 – 3 роки після|потім| курсу СКР, ми виявили у дітей з|із| ГЛЛ в ремісії зниження скарг на швидку стомлюваність, дратівливість, млявість і слабкість в 1,5-2 рази. У 2 рази зменшилася кількість дітей з|із| дискомфортом з боку шлунково-кишкового тракту. Скарги на інші симптоми (головний біль, болі в області серця, неспокійний сон) в катамнезі мали тенденцію до зниження. Після|потім| оздоровлення в санаторії діти стали менше хворіти на простудні захворювання. Так, в групі дітей з|із| ГЛЛ ГРЗ перехворіли|боліли| 23 (54,8 %) дитини|дитя|, причому двічі перенесли ГРЗ 14 (33,3 %) дітей, а тричі не хворів|болів| жоден пацієнт. До СКР більше 5 разів на рік на простудні захворювання хворіло 86 (78,2 %) дітей (P<0,05|). Також не спостерігалося погіршення в показниках периферичної крові у цих дітей. Всі величини не виходили за рамки фізіологічної норми, практично не відрізнялися від початкових|вихідних| показників до СКР.

Нами проаналізовано стан|достаток| імунологічної реактивності у дітей з|із| ГЛЛ після|потім| курсу СКР в катамнезі. Спостерігалося достовірне підвищення абсолютної кількості клітин|клітин|, експрєсуючих| маркери СD3+, СD4+, СD8+, СD20+ і СD16+; по відносній кількості наголошувалася тенденція до підвищення клітин|клітин|, експрєсуючих | маркери СD3+, СD4+ і СD16+, але|та| при цьому рівень СD16+, як по абсолютній кількості, так і в процентному|відсотковому| відношенні|ставленні| залишався нижчим за величину здорових дітей. З боку гуморального імунітету наголошувалося достовірне підвищення рівня IgG| в порівнянні з даними до СКР, що не досягає рівня здорових дітей. Величини Ig| А і Ig| М|м-коду| залишилися приблизно на тому ж рівні, що і до СКР, і укладалися|вкладалися| в межі фізіологічної норми.

Рівень ФНП-α у дітей з|із| ГЛЛ в ремісії в катамнезі після|потім| СКР, який був спочатку високим, достовірно (Р<0,05) став нижче, але|та| дана величина залишалася все ще вищою за свої фізіологічні нормативи. Також достовірно знизився зміст|вміст| спочатку підвищених показників ІФ-α і ІФ-γ, залишаючись при цьому вищим за рівень показників здорових дітей (Р<0,05).

У катамнезі після|потім| СКР у дітей з|із| ГЛЛ в ремісії ми не спостерігали погіршення з боку показників імунної системи. Навпаки, наголошувалося достовірне підвищення абсолютних значень клітин|клітин|, | яки експрєсували| маркери СD3+, СD4+, СD8+, СD20+ і СD16+. Також спостерігалося підвищення рівня Ig| G, а рівні таких важливих|поважних| цитокінів, як ФНП-α, ІФ-α і ІФ-γ достовірно стали нижчими за відповідні початкові|вихідних| величини, хоча і не досягли показників здорових дітей, але|та| наблизилися до фізіологічних параметрів.

У дітей з|із| ГЛЛ рівень ТБК-АП і ДК достовірно зменшився в порівнянні з даними до СКР. Величини ПА, КА, СОД і АОА статистично залишилися вищими за початкові|вихідні| показники. Величини, що характеризують ТБК-АП і ДК, достовірно були вищими за показники здорових дітей; рівні ПА, КА, ГВ, ГПО, ГР і АОА були нижчими відповідних величин контрольної групи і лише рівень СОД, що досяг величини здорових дітей після|потім| СКР, в катамнезі дещо зменшився, але|та| статистично не відрізнявся від фізіологічних нормативів. Все це свідчить про те, що в катамнезі у дітей з|із| ГЛЛ в ремісії, які отримали|одержувати| СКР, зберігається тенденція до поліпшення|покращання| показників, що характеризують ПОЛ і АОЗ, які були досягнуті під впливом природних чинників|факторів|, що виражалося|виказувало| в зменшенні змісту|вмісту| ТБК-АП, ДК і збільшенні активності АОЗ у дітей з|із| ГЛЛ в ремісії.

Досліджуючи в катамнезі у дітей з|із| ГЛЛ реакції адаптації, ми відмітили|помітили| поліпшення|покращання| в порівнянні з початковими|вихідними| даними. У катамнезі у|біля| більшої частини|частки| дітей з|із| ГЛЛ (25 – 59,5 %) визначалися гармонійні реакції, що дещо менші, в порівнянні з даними відразу після|потім| СКР, але|та| достовірно (Р<0,05) вищі порівняно з|порівняно із| показниками дітей до СКР. У контрольній групі цей показник склав 64,0 %. Мода гістограми залишилася на високому рівні реактивності. Домінуюче положення|становище| продовжували займати|позичати| реакції, що належать до ідеальної норми у дітей, тобто спокійній і підвищеній активації високого рівня реактивності – у|біля| 16 (38,1%)  (у контрольній групі – 10 (40,0 %) чоловік). У 3 рази зменшилася кількість дітей з|із| реакцією переактивації| в порівнянні з початковими|вихідними| даними. Високим залишався відсоток|процент| дітей, що мають реакції стресу високого і низького рівня реактивності – 3 (7,2 %) чоловік. У контрольній групі реакції стресу у дітей не визначалися. Враховуючи вищевикладене, ми вважаємо|лічимо|, що СКР благотворно впливає на адаптаційні реакції дітей з|із| ГЛЛ в ремісії, максимально наближаючи їх до реакцій здорових дітей і зберігаючи цю тенденцію в катамнезі.

Для відновлення ІС нами розроблено і застосовано у 110 дітей з|із| ГЛЛ спеціальний реабілітаційний комплекс на етапі СКЛ (основна група). Оцінка його ефективності проведена в зіставленні з|із| результатами лікування 40 дітей з|із| тією ж патологією, пролікованих на курорті, але|та| без застосування|приєднання| оригінального реабілітаційного комплексу (група порівняння – ГП). Перш за все|передусім|, слід зазначити, що|слід відзначити , що| СКЛ хворих ГП також приводить|призводить| до деяких сприятливих результатів, правда, менш виражених|виказувати|, чим в основній групі. Так, в ГП відразу після|потім| СКЛ достовірно збільшується в крові кількість CD3+|, знижується зміст|вміст| ДК і посилюється|підсилюється| АОЗ за рахунок підвищення рівнів ПА, ГВ, ГПО і ГР. Застосування|вживання| запропонованого реабілітаційного комплексу приводить|призводить| відразу після|потім| СКЛ до такого стану|достатку| пацієнтів, який по багатьом параметрам статистично значущо відрізняється від досягнутого стану|достатку| дітей ГП. Ці відмінності полягають у вищому вмісті в крові лейкоцитів (р<0,05|), CD3+| (р<0,01|), CD4+| (р<0,001|), CD16+| (р<0,001|), IgG| (р<0,001|) і вищому значенні ІРІ (р<0,01|). Це стосується|стосується| і показника апоптозу Annexin| V, який значущо нижче в основній групі. Досягнутий стан|достаток| ПОЛ і АОЗ у дітей основної групи також істотно|суттєвий| відрізняється від ГП, що виявляється нижчими значеннями ТБК-АП (р<0,05|) і ДК (р<0,001|), а також вищим вмістом всіх показників АОЗ (р<0,01| – р<0,001|). Подальший|наступний| аналіз досягнутих ефектів за основними лабораторними, імунологічними і біохімічними показниками також показав наявність      істотних|суттєвих| відмінностей між цими групами хворих дітей. При цьому деякі з досягнутих ефектів відразу після|потім| СКЛ у дітей основної групи істотно|суттєвий| відрізнялися від ефектів за тими ж показниками в ГП. Так, використання розробленого нами реабілітаційного комплексу привело до зростання|зросту| кількості лейкоцитів на 20,76±4,25%| (у ГП на 8,26±4,56%|, р<0,05|), лімфоцитів – на 45,50±7,13%| (у ГП на 22,31±7,85%|, р<0,05|), CD3+| клітин|клітин| – на 24,84±5,18%| (у ГП на 9,43±5,64%|, р<0,05|), CD4+| клітин|клітин| – на 26,88±5,32%| (у ГП на 11,12±5,21%|, р<0,05|), CD16+| клітин|клітин| – на 31,01±5,91%| (у ГП на 12,71±6,12%|, р<0,05|) і IgG| – 20,01±1,95%| (у ГП на 9,08±2,16%|, р<0,001|). Зрушення|зсуви| в основній групі АКТГ на -6,44±0,48% (у ГП на -2,35±0,91%, р<0,001|), CD95| на -6,83±0,45% (у ГП на -3,34± ±0,52%, р<0,001|) і Annexin| V на -10,95±0,38% (у ГП на -6,57±0,48%, р<0,001|) також виявилися достовірними. Окрім|крім| цього, використання реабілітаційного комплексу привело до ефектів за всіма показниками ПОЛ і АОЗ: відзначено достовірне зниження ТБК-АП на -7,76±0,54% (у ГП на -4,26±0,65%, р<0,001|) і ДК на -23,2±1,13% (у ГП на -7,63±1,14%, р<0,001|), достовірне підвищення КА на 10,2±1,05%| (у ГП на 2,07±1,13%|, р<0,001|), ПА – на 21,7±1,18%| (у ГП на 10,79±1,21%|, р<0,001), СОД – на 27,77±1,47% (у ГП на 12,72±1,61%, р<0,001), АОА – на 7,79±0,34% (у ГП на 4,43±0,49%, р<0,001), ГВ – на 23,0±1,35% (у ГП на 5,63±1,27%, р<0,001), ГПО – на 31,5±1,52% (у ГП на 13,19±1,46%, р<0,001) і ГР – на 22,8±1,21% (у ГП на 9,35±1,34%, р<0,001). Все це говорить про більш виражену|виказувати| динаміку досліджених параметрів у дітей основної групи, ніж в ГП. Усереднений досягнутий ефект за 30 найбільш динамічними показниками дослідження відразу після|потім| СКЛ в основній групі склав 22,8 ± 3,23%, що істотно|суттєвий|  відрізняється від такого ж показника в ГП – 11,3 ± 3,44% (р<0,05).

Зіставлення досягнутих через 1 рік клінічних станів|достатків| обстежених і пролікованих на курорті дітей говорить про те, що за деякими параметрами ці стани|достатки| істотно|суттєвий| розрізняються. Такі відмінності стосуються рівнів IgG| (р<0,01|), кортизолу (р<0,05|), Аnnexin V (р<0,05|), ДК (р<0,001|), ПА (р<0,05|) і ГР (р<0,01|). Це свідчить|засвідчує| про стійкіший клінічний ефект протягом року після|потім| СКЛ дітей, яким призначався реабілітаційний комплекс. Ще більш показові відмінності клінічних станів|достатків| хворих дітей з|із| ГЛЛ порівнюваних груп через 3 роки після|потім| лікування на курорті. Видно|показний| відмінності між основною і ГП дітей через 3 роки після|потім| СКЛ по значеннях IgG| (р<0,001|), ФНП-α (р<0,05|), ІФ- α (р<0,01|), ІФ-γ (р<0,001|), кортизол (р<0,001|), CD95| (р<0,01|), Annexin| V (р<0,001|), ТБК-АП (р<0,05|), ДК (р<0,001|), СОД (р<0,05|), АОА (р<0,05|), ГВ (р<0,001|), ГПО (р<0,001|) і ГР (р<0,001|).

Таким чином, застосування|вживання| реабілітаційного комплексу приводило|призводило| до істотної|суттєвої| і більш вираженої|виказувати| динаміки показників еритроцитарної|еритроцит|, тромбоцитарної| і лейкоцитарної ланок крові, клітинної|кліткового|, гуморальної і цитокінової| ланок імунітету, гормонів крові, системи апоптозу і системи ПОЛ-АОЗ порівняно з|порівняно із| дітьми з|із| ГЛЛ, коли цей комплекс не використовувався. Усереднений досягнутий ефект за 30 найбільш динамічними показниками дослідження відразу після|потім| СКЛ із застосуванням реабілітаційного комплексу склав 22,8 ± 3,23%, а без його використання –11,3 ± 3,44% (р<0,05|). При застосуванні|вживанні| реабілітаційного комплексу наголошується стійкіший клінічний ефект як через 1 рік, так і через 3 роки після|потім| СКЛ дітей з|із| ГЛЛ, про що свідчить|засвідчує| те, що рідше|рідка| зустрічаються зміни показників дослідження (через 3 роки в середньому за 26 параметрами зміни реєструються у 65,2 ± 4,60 % випадків, а без використання реабілітаційного комплексу – у 77,9 ± 4,25 % випадків, р<0,05|).

Враховуючи вищевикладене, застосування|вживання| курсу СКР дітям, які були проліковані з приводу ГЛЛ і перебували|перебуває| у стадії стійкої клініко-лабораторної| ремісії, є|з'являється| виправданим, про що свідчила|засвідчувала| сприятлива динаміка клініко-лабораторних| і імунологічних показників, відсутність ускладнень і рецидивів основного захворювання в найближчі і віддалені періоди після|потім| курсу СКР.

 

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішено наукове завдання, яке полягає в обгрунтуванні застосування в умовах морського курорту комплексу санаторно-курортної реабілітації імунної системи дітям з гострим лімфобластним лейкозом в стадії стійкої клініко-лабораторної ремісії. 

1.      У дітей з гострим лімфобластним лейкозом в стадії ремісії встановлено пригноблення Т-ланки імунітету, що виявляється у зменшенні рівнів СD3+, СD4+ і СD16+ в поєднані зі стійким зниженням рівнів імуноглобулінів М, G, А, яке супроводжується підвищенням рівнів ФНП-α, ІФ-α, і ІФ-γ та показників апоптозу (CD95, А, Аннексин V).

2.      У дітей з гострим лімфобластним лейкозом в стадії ремісії відзначається збільшення продуктів перекислого окислення ліпідів в плазмі крові з одночасним зниженням продуктів антиоксидантного захисту, більш виражене у менш тривалих термінах ремісії захворювання.

3.      Порушення процесів адаптації у дітей з гострим лімфобластним лейкозом в стадії ремісії виявлялося гіперпродукцією кортизолу і адренокортикотропного гормону гіпофізу, яка зменшувалася у разі подовжування  терміну ремісії захворювання.

4.      Вплив санаторно-курортного лікування на імунну систему дітей з гострим лімфобластним лейкозом в стадії ремісії виявлявся позитивною динамікою клітинного імунітету, яка супроводжувалася підвищенням рівнів СD3+, СD4+ і СD16+  в поєднані з поліпшенням функції гуморального імунітету та зниженням рівнів ФНП-a, ІФ-a і ІФ-g.

5.      Санаторно-курортне лікування дітей з гострим лімфобластним лейкозом в стадії ремісії призводить до виправлення виражених змін показників апоптозу, яке проявляється достовірним зниженням рівнів CD95 і Аннексіну V, що є прогностично сприятливим чинником перебігу захворювання.

6.      Санаторно-курортне лікування дітей з гострим лімфобластним лейкозом в стадії ремісії супроводжується зниженням активності процесів перекислого окислення ліпідів та наростанням антиоксидантного захисту в плазмі крові, що має тісний зворотній кореляційний зв'язок із показниками СD3+, СD4+, СD16+ та  CD95 і Аннексіну V.

7.      Вплив санаторно-курортного лікування на процеси адаптації дітей з гострим лімфобластним лейкозом в стадії ремісії виявляється достовірним зниженням  рівнів кортизолу і адренокортикотропного гормону, яке вказує на відновлення адаптаційного потенціалу.

8.      Віддалені результати санаторно-курортного лікування дітей з гострим лімфобластним лейкозом в стадії ремісії характеризуються збереженою позитивною динамікою клінічного стану, імунної системи, гормонального стану, процесів перекислого окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, більш вираженою при повторному санаторно-курортному лікуванні.