СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ СУДИН В ПРОЦЕСІ ФОРМУВАННЯ АНТРАЦИКЛІНОВОЇ КАРДІОМІОПАТІЇ : Структурно-функциональные изменения сосудов в процессе формирования антрациклинового КАРДИОМИОПАТИИ

summary

         Матеріали і методи дослідження. Під наглядом перебували 107 чоловік (59 чоловіків і 48 жінок віком від 16 до 35 років, середній вік 23,0±6,2 роки) хворих на гострі лейкози та лімфогранулематоз. Контрольну групу склали 40 порівнянних за статтю, віком та площею поверхні тіла здорових молодих людей (21 чоловік і 19 жінок віком від 18 до 32 років, середній вік 23,3±3,1 роки), що не мали факторів ризику ішемічної хвороби серця і захворювань серцево-судинної системи в анамнезі.

         Пацієнти обстежувалися в динаміці тричі: при кумулятивній дозі антрациклінів менше 550 мг/м² – 1-а група, 550-1000 мг/м² – 2-а, більше 1000 мг/м² – 3-я група. Середня кумулятивна доза антрациклінів у 1-ій групі склала 289,3±100,7 мг/м², у 2-ій – 744,0 ± 204,6 мг/м² та у 3-ій – 1109,9±257,4 мг/м². Середні сумарні дози інших хіміопрепаратів вірогідно не розрізнялися між групами. Обстеження пацієнтів проводили через  30,4±18,7 днів після введення антрациклінів.

         Поряд із загальноприйнятими клінічними методами в обстежених визначали стан ПОЛ і АОС, рівень NO, виконували ультразвукове дуплексне сканування плечової артерії, добове моніторування ЕКГ.

         З метою оцінки стану ПОЛ визначали вміст ДК і МДА в крові хворих спектрофотометрично. Стан АОС оцінювали за активністю каталази за методом М.А. Королюка. Метаболізм NO оцінювали за допомогою визначення концентрації нітрит-іонів у сироватці крові.

         Ультразвукове дуплексне сканування виконувалося на апараті «Sonoline Elegra» (США). При цьому розраховували швидкісні показники, показники судинного опору і вимірювали товщину комплексу інтіма-медіa. Для вивчення вазорегулюючої функції ендотелію використовувався метод D. Celermajer et al.

         Добове моніторування ЕКГ проводилося за допомогою комплексу “Кардіотехніка 4000” («ІНКАРТ», Росія).

         43 пацієнта 2-ї групи (17 чоловіків і 26 жінок, середній вік      24,5±5,1 років), які отримували антрациклінові антибіотики, увійшли в дослідження ефективності карведілолу. Ці пацієнти були рандомізовані в дві порівняні підгрупи: в 1-у підгрупу увійшли 22 пацієнта, що одержували карведілол (карділол, “Genom”, Індія) у добовій дозі 25 мг у два прийоми протягом 3-х місяців; в 2-у – 21 пацієнт без терапії в-адреноблокатором. Пацієнти були обстежені двічі: до початку терапії карведілолом і через         6 місяців після початку лікування. Середня кумулятивна доза антрациклінів при першому обстеженні склала 765,4±209,1 мг/м², при другому – 1165,1±114,2 мг/м².

         Вивчення морфологічних змін міокарда проводили з використанням експериментальної моделі. Хронічну кардіотоксичну дію доксорубіцину вивчали на 60 серцях пацюків, які отримували цитостатик     2 рази на тиждень у дозі 2 мг/кг. Групу контролю склали 10 осіб тієї ж лінії, що не отримували цитостатик. Для вивчення впливу карведілолу                 30 тваринам призначали його в добовій дозі 1 мг/кг перорально на протязі усього експерименту. Тварини виводилися з експерименту по 20 особин (по 10 з тих, що отримували та не отримували карведілол) під уретановим наркозом (1,6 г/кг) через 2, 4 і 6 тижнів при досягненні сумарної дози антрацикліну 8 (1-а група), 16 (2-а група) і 24 мг/кг (3-а група). Препарати лівого та правого шлуночків досліджували за допомогою мікроскопу “Olympus-BX40”.

         Статистична обробка даних була проведена на персональному комп’ютері в ліцензійному пакеті програми „Медстат”. Для перевірки розподілу на нормальність використовувався критерій ч-квадрат і критерій W Шапіро-Уїлка. Для порівняння двох вибірок використовувався критерій Стьюдента. Для порівняння більше двох вибірок застосовувалися однофакторний дисперсійний аналіз, критерії Шеффе та Даннета. Для розрахунку 95% довірчого інтервалу використовувалося кутове перетворення Фішера. Кореляційний аналіз проводився за допомогою коефіцієнту кореляції Пірсона. Дані представлялися у вигляді середнє ± стандартне відхилення (М ± s). У всіх випадках перевірки гіпотез відмінність вважалася статистично значущою при рівні значущості р<0,05.

         Результати дослідження та їх обговорення. В експерименті морфологічні зміни, обумовлені кардіотоксичною дією антрациклінових антибіотиків, проявлялися спазмом артерій, повнокров'ям вен і капілярів із виникненням діапедезних крововиливів, сладж-феноменом. Ушкодження кардіоміоцитів варіювали від дистрофії до некрозу з формуванням ділянок дрібно- і великовогнещевого кардіосклерозу. Важкість зазначених змін зростала при збільшенні кумулятивної дози антрациклінових антибіотиків.

         У хворих, що отримували антрацикліни, при аналізі стану ПОЛ було визначено, що вміст МДА значно перевищував аналогічний показник у здорових осіб (1-а група – 3,1±0,9 мкм/л, 2-а група – 4,9±0,9 мкм/л, 3-я група – 5,5±0,9 мкм/л проти контролю 1,9±0,7 мкм/л, р<0,05). Збільшення рівнів МДА було більш  значущим при кумулятивних дозах які перевищували 550 мг/м². При цьому до досягнення сумарної дози            1000 мг/м² відзначалася чітка залежність доза/активність ПОЛ. При кумулятивних дозах антрациклінів більше 1000 мг/м² спостерігалася компенсаторна активація АОС (підвищення рівня каталази в 1-ій групі до 76,3±19,1 мккат/л, 2-ій – 78,4±16,9 мккат/л у порівнянні з контролем 53,5±23,7 мккат/л, р<0,05), а при більших – її виснаження (зниження рівня каталази в 3-ій групі до 34,0±18,3 мккат/л, р<0,05).

         При дослідженні показників оксидантно-антиоксидантної рівноваги через 6 місяців застосування карведілолу спостерігалося їх значне поліпшення в порівнянні з початковими даними. Так, рівень ДК зменшився з 14,3±1,7 до 10,5±2,0 мкмоль/мл (р<0,05), а рівень МДА з 4,6±1,1 до 2,8±0,7 мкмоль/л (р<0,05) при відсутності достовірних відмінностей рівня каталази.

         У пацієнтів 2-ої підгрупи відзначалася абсолютно протилежна динаміка. Без прийому карведілолу рівні ДК і МДА паралельно зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів відповідно збільшилися з 14,4±2,1 до 16,5±1,5 мкмоль/мл (р<0,05) та з 4,7±0,9 до 5,7±1,1 (р<0,05) відповідно. При цьому було також виявлено істотне зменшення активності каталази з 79,3±15,8 до 34,0±19,4 мккат/л (р<0,05).

         Динаміка допплерівських параметрів кровотоку в плечовій артерії у пацієнтів, які отримували антрацикліни, і в контролі надано в таблиці 1.

         При оцінці швидкісних показників відзначено, що у вихідному стані максимальна кінцеводіастолічна швидкість кровотоку (Ved) була вірогідно вище у пацієнтів, які отримували антрацикліни, порівняно з групою контролю. Причому максимальні її значення зареєстровані в 3-ій групі, а коефіцієнт кореляції між кумулятивною дозою і Ved склав r=0,39, р<0,05.

         Через 90 с після декомпресії в контролі спостерігалося статистично значуще збільшення Ved на 25,7±2,4%, тоді як у пацієнтів, які отримували антрацикліни, навпроти цей показник вірогідно зменшився: в 1-ій групі на 25,3±3,1%, в 2-ій – на 25,8±2,6%, в 3-ій – на 59,6±4,7%. Причому при кумулятивній дозі більше 1000 мг/м² ступінь її зниження була істотно більше, ніж в інших групах.

         Рівні пікової систолічної (Vps), усередненої максимальної (TAMX) та усередненої за часом середньої (TAV) швидкості кровотоку початково не розрізнялися між групами. Після декомпресії Vps у контролі та в 1-ій групі вірогідно зменшилася (на 17,6±1,3% і 14,3±0,9% відповідно), в 2-ій групі – знизилася на 10,1±0,7% (р>0,05), а в 3-ій – збільшилася на 16,9±1,1% (р>0,05). При цьому коефіцієнт кореляції між кумулятивною дозою та приростом Vps склав r=0,41 (р<0,05). TAMX через 90 с у контролі зменшилася на 26,8±2,0% (р<0,05), а у пацієнтів, які отримували антрацикліни, вона практично не змінилася: в 1-ій групі зросла на 2,1±1,5%, в 2-ій – на 1,9±1,7%, в 3-ій – на 5,7±2,4% (р>0,05). TAV після зняття манжети в контролі статистично значуще знизилася на 28,6±3,3%, в інших групах вона збільшилася, хоча й недостовірно: в 1-ій – на 4,2±0,7%, в 2-ій – на 9,9±1,1%, в 3-ій – на 3,5±0,9%.

         У вихідному стані пульсаційний індекс (PI), індекс резистентності (RI) та систоло-діастолічне співвідношення (SD) були вірогідно менші у пацієнтів, які отримали більше 1000 мг/м² антрациклінів порвняно з контролем та іншими клінічними групами.

         Після декомпресії в контрольній групі вони практично не змінилися: спостерігалося деяке їх зниження PI на 3,2±1,2%, RI на 3,3±2,2%, SD на 5,7±2,6% (р>0,05). Не відзначено достовірної динаміки цих показників також в 1-ій і 2-ій групах. Тільки в 3-ій групі встановлено статистично значуще збільшення PI на 41,2±7,3%, RI на 12,7±2,5% і SD на 65,3±3,9%. Розходжень між групами за рівнями індексу спектрального розширення (SBI) ні початково, ні через 90 с не спостерігалося.