ДОЦІЛЬНІСТЬ ВИКОРИСТАННЯ ТРИМЕТАЗИДИНУ АБО ТІОТРИАЗОЛІНУ ДЛЯ ПІДВИЩЕННЯ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ МЕТОПРОЛОЛУ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ НА ТЛІ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ : Целесообразность использования триметазидина ИЛИ тиотриазолин ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ терапевтической эффективности МЕТОПРОЛОЛА при ишемической болезни сердца на фоне гипертонической болезни

summary

Матеріали і методи дослідження. В клінічне дослідження включено 120 хворих (78 чоловіків та 42 жінки) на ішемічну хворобу серця (ІХС) у поєднанні з гіпертонічною хворобою (ГХ). Вік обстежених коливався від 45 до 80 років і в середньому становив 62,16±1,02 роки. Всі пацієнти, включені у дослідження, перебували на стаціонарному лікуванні у кардіологічному відділенні міської клінічної лікарні №1 м. Вінниці та спостерігалися на амбулаторному етапі після стаціонарного лікування, протягом 2002-2006 років.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі "класичної" картини стенокардії та даних навантажувальних тестів згідно Наказу МОЗ України №54 (2002). У дослідження ввійшли хворі зі стабільною стенокардією напруги ІІ ФК. Діагноз та стадію ГХ встановлювали за рекомендаціями ВООЗ (1999), у спостереження були включені пацієнти з II стадією ГХ.

Критерії включення при верифікації діагнозу ІХС: наявність клінічних, електрокардіографічних і ехокардіографічних ознак у вигляді проявів стенокардії, вік пацієнтів (від 45 до 80 років) та згода хворих на обстеження. Критеріями виключення із дослідження слугували: гострі форми ІХС, перенесений в минулому інфаркт міокарду, гостре порушення мозкового кровообігу, порушення серцевого ритму, недостатність кровообігу ІІБ-ІІІ ст., хронічні захворювання легень і захворювання шлунково-кишкового тракту в фазі загострення, цукровий діабет та інші ендокринопатії.

Відповідно до дизайну запланованого дослідження, у розробку були включені хворі, які на амбулаторному етапі лікування до спостереження не отримували бета-адреноблокаторів, антиоксидантних та метаболічних препаратів.

Усім пацієнтам на стаціонарному етапі після попередньої рандомізації і відміни амбулаторного лікування були призначені три варіанти терапії, в залежності від якої і формувались основні клінічні групи дослідження:

1-а клінічна група – базисна медикаментозна терапія, що включала метопролол (n = 40);

2-а клінічна група - базисна медикаментозна терапія, що включала метопролол + тіотриазолін (n = 40);

3-я клінічна група - базисна медикаментозна терапія, що включала метопролол + триметазидин (n = 40).

Базисна медикаментозна терапія включала:

-  іАПФ: еналаприл, у дозі 20 мг на добу (n = 72) або каптоприл у дозі 100 мг на добу (n = 48);

- статини у дозі 20 мг на добу (n = 58);

-  при наявності набрякового синдрому: фуросемід у дозі 40-80 мг на добу у вигляді епізодичних прийомів та спіринолактон у дозі 25 мг на добу щоденно (n = 62);

-  нітрати: ізосорбіду динітрат у дозі 20-60 мг на добу (n = 120);

- ацетилсаліцилову кислоту у дозі 100 мг на добу (n = 120).

Метопролол («КМП», Україна), стартова доза якого складала 50 мг на добу, призначали в дозі 100 мг на добу (два прийоми). Темп титрування препарату визначали індивідуально. Середній темп досягнення цільової дози препарату склав 8,3±0,4 днів (від 6 до 12 днів). Тіотриазолін («Галичфарм», Україна) протягом перших 10 днів застосовували внутрішньом'язево по 2 мл 2,5% розчину, двічі на добу. В подальшому препарат використовували перорально по 200 мг 3 рази на добу. Триметазидин (предуктал МR, «Серв'є», Франція) призначали перорально в дозі 35 мг, двічі на добу.

Тривалість терапії становила один місяць. Згідно запланованого дослідження контрольні клініко-інструментальні обстеження проводили до початку лікування (вихідне дослідження), кожні 10 днів спостереження (2 проміжних дослідження на 10 та 20 день) і через один місяць лікування (кінцеве дослідження).

В експериментах вивчали метаболізм ксенобіотиків на білих щурах-самцях лінії Вістар. Для визначення впливу тіотріазоліну на метаболізм амідопірину оцінювали вміст в сечі щурів метаболітів останнього – вільного, ацетильованого та загального 4-аміноантипірину. Визначили антиокидантну активність триметазидину та тіотриазоліну, яку оцінювали за зміною поліфенольного індексу розчинів методом Фоліна – Чоколтеу та антирадикальну активність, за допомогою DPPH – тесту (2,2-дифеніл-1-(2,4,6-тринітрофеніл)гідразіл).

Контролювали ефективність та безпечність впливу препаратів на самооцінку здоров'я пацієнтів, толерантність до фізичного навантаження проводили за стандартним тестом ходьби; біохімічні методи, що включали  ліпідний спектр крові, нітрати та нітрити крові до лікування та через кожні 10 днів терапії, дослідження виконувалися в акредитованій клініко-діагностичній лабораторії ВНМУ (зав. - к.мед.н. Штатько О.І., науковий консультант - проф. Пентюк О.О.). Статистична обробка даних проводилась відповідно до правил обробки медико-біологічної інформації за допомогою пакету програм «SТАТІSТІСS» для ПЕВМ параметричними і непараметричними методиками. Клініко-інструментальне дослідження включало: ЕКГ в стані спокою за допомогою шестиканального апарату (Fucuda Densh Fх-3264) з використанням стандартних відведень, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини (ЕDК-750). ЕхоКГ визначали в М- і В- режимах на апараті «Аlока - SSD - 500» (Японія) до та після курсового лікування, з частотою ультразвука 3,5 МГц по загальноприйнятій методиці на базі МКЛ № 1.

Результати дослідження. В умовах експерименту на білих щурах виявлено, що  динаміка індексів метаболітів амідопірину / креатинін у щурів після введення тіотриазоліну визначалася таким чином: вільний 4-АПП зменшувався до 75 %, ацетильований 4-АПП – 56,8 % та загальний 4-ААП – 62,7 %. При дослідженні метопрололу  вільний 4-АПП становив 93,18 %, ацетильований 4-АПП – 92,24 % та загальний 4-ААП – 92,54 %, а при поєднанні тіотриазоліну з метопрололом зареєстровано наступні показники: вільний 4-АПП - 84,09 %, ацетильований 4-АПП – 61,20 % та загальний 4-ААП – 67,7 %. На основі отриманих даних встановлено, що тіотриазолін, на відміну від метопрололу, гальмує метаболізм амідопірину, ймовірно, внаслідок конкуренції або пригнічення системи біотрансформації цитохрому Р 450 2В, 2С та 3А і N-ацетилтрансферазою. Натомість, тіотриазолін з метопрололом чинять менш виражений ефект на метаболізм тест-препарату, проте різниця з дією самого тіотриазоліну не є вірогідною. 

Для можливого сумісного призначення метаболічних препаратів триметазидину та тіотриазоліну з базисною терапією вивчено їх антиокидантну та антирадикальну активності. При аналізі результатів дослідження не зареєстровано підсилення антиоксидантних властивостей препаратів на тлі їх сумісного застосування.

З точки зору урахування передумов дослідження, проведено аналіз динаміки клініко-інструментальних та біохімічних показників при різних варіан-тах фармакотерапії, а саме: метопролол, метопролол+тіотриазолін і метопролол+триметазидин (предуктал МR) у хворих на ІХС в поєднанні з ГХ на 10-й, 20-й і 30-й дні терапії, крім показників ЕхоКГ, зміни яких порівнювались на 30-й день лікування.

Аналіз динаміки частоти нападів стенокардії протягом доби на тлі застосування різних варіантів терапії: в групі метопрололу стенокардитичні напади зменшувалися на 30-й день лікування на 60,4 %; в групі метопрололу+тіотриазолін - на 71,2 %; а в групі метопрололу+триметазидин - на 92,8 %, відповідно. Отримані дані свідчать про більш суттєвий антиангінальний ефект поєднання метопрололу+триметазидин в порівнянні з іншими варіантами терапії. При аналізі динаміки застосування кількості таблеток нітрогліцерину, більш суттєвий антиангінальний ефект на 30-й день відмічався при застосуванні схеми метопролол+триметазидин (-86,7 %), що  перевищив таку в порівнянні з метопрололом (-79,6 %) та метопролол+тіотриазолін (-73,8 %).

На тлі всіх варіантів лікування визначалось зростання кількісних показників самооцінки здоров'я, за даними аналогової візуальної шкали від 10-ї до 30-ї доби терапії. Так, величина приросту показників при застосуванні метопрололу+тіотриазолін на 30-й день лікування достовірно (216,0 %) перевищила таку при інших варіантах терапії (метопролол – 200,0 % та метопрололу+триметазидин – в 200,1 %). Отже, застосування тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на ІХС і ГХ дозволяє значно прискорювати поліпшення якості здоров'я пацієнтів. Застосування схеми метопрололу+ триметазидин супроводжувалось збільшенням толерантності до фізичного навантаження на 30-й день лікування на 45,7 %, а в групі метопрололу+тіотриазолін - на 18,5 %, а в групі метопрололу – на 14,8 %.

Досить неочікуваними виявились результати аналізу змін деяких ЕКГ-показників (табл. 1): встановлено парадоксальність впливу схеми метопрололу+тіотриазолін на тривалість інтервалу Р-Q на ранніх етапах лікування (на 10-й день -8,3 %) і більш виражене зменшення тривалості інтервалу QТ (-5,7 %), а при застосуванні схеми метопрололу+триметазидин тривалість інтервалу Р-Q становила 5 % та величини дисперсії фактичного і коригованого інтервалу Q-Т (-22,5 % і 22 %, відповідно). Вплив терапії метопрололу+триметазидин на величину дисперсії фактичного та коригованого інтервалу QТ був наступним: на відміну від інших варіантів терапії, вона призводила до більш суттєвого зменшення цих показників по відношенню до терапії метопрололу+тіотриазолін, що свідчило про виражений вплив призначення метопрололу+триметазидин на електрофізіологічні параметри і стан електричної стабільності міокарду.