ПЕРЕБІГ ВАГІТНОСТІ, ПОЛОГІВ, ПІСЛЯПОЛОГОВОГО ПЕРІОДУ ТА ПРОФІЛАКТИКА УСКЛАДНЕНЬ У ЖІНОК З ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЮ : ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ, родов, послеродового ПЕРИОДА И ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ У ЖЕНЩИН с инсулинорезистентностью

summary

Матеріали і методи дослідження. Дослідження проводились у три послідовних етапи. Перший етап мав на меті встановлення зв’язку між інсулінорезистентністю, що діагностована в першому триместрі вагітності, та виникненням акушерських ускладнень на пізніх термінах гестації, для чого проведено проспективне когортне дослідження серед 650 жінок, котрі народжували вперше. Було встановлено достатньо високу розповсюдженість досліджуваної проблеми – 52 жінки (8 %) мали знижену чутливість до інсуліну і склали основну групу. Аналіз даних підтвердив гіпотезу про зв’язок інсулінорезистеності з ускладненнями вагітності й пологів.

На другому етапі протягом шести місяців проводилося обстеження вагітних (під час взяття на облік) щодо наявності інсулінорезистентності. Серед тих жінок, які мали знижену чутливість до інсуліну, для подальшого спостереження відібрано 70 осіб. Після стратифікації за індексом маси тіла (ІМТ) та інсулінемією їх було рандомізовано на дві групи по 35 вагітних. Одна з груп протягом вагітності брала участь у заходах, що були розроблені на основі даних когортного дослідження, і мали на меті покращення перебігу вагітності та пологів (І група). Друга група (ІІ група) не мала специфічних втручань, однак проходила обстеження, ідентичні тим, що проводилися у першій групі. Крім того, було сформовано групу контролю з 40 вагітних (ІІІ група), які не мали інсулінорезистеності, але відповідали вагітним І і ІІ груп за основними параметрами. На даному етапі було встановлено ефективність рекомендованих заходів та вивчено особливості перебігу вагітності на фоні інсулінорезистеності.

Заключним етапом дослідження було вивчення якості життя жінок з інсулінорезистентністю після народження дитини та впровадження заходів щодо його покращення. Із 70 жінок, що складали групи спостереження під час вагітності, у третьому етапі взяли участь 60 породіль (нерандомізоване контрольоване клінічне дослідження). Їх було розподілено на чотири групи по 15 осіб. Кожна група виконувала свою програму в той час, як обстеження було ідентичним (групи №1, №2, №3, №4).

Комітетом з біоетики ВНМУ ім. М.І. Пирогова встановлено, що дане наукове дослідження не суперечило основним біоетичним нормам (протокол №9 від 07.05.08). Усі етапи дослідження проводилися на базі кафедри акушерства та гінекології №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пи-рогова; Центру планування сім’ї та репродукції людини та відділення патології вагітних Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова; Вінницького обласного ендокринологічного диспансеру; акушерських стаціонарів центральних районних лікарень області.

До когорти ввійшли 650 вагітних віком 14-38 років, які народжували вперше, у місті Вінниця та Вінницькій області. Розмір вибірки було обґрунтовано відповідними розрахунками, виходячи з необхідної статистичної потужності (80 %), рівня статистичної значущості (0,05), очікуваної різниці щодо виникнення ускладнень (20 %). Критеріями включення до когорти були: відсутність пологів у анамнезі; термін вагітності до 12 тижнів на момент звернення до жіночої консультації; постійне проживання у Вінниці або Вінницькій області. Клініко-лабораторні обстеження включали деталізовану бесіду, повне фізикальне обстеження з визначенням антропометричних показників та оцінкою вітальних функцій; проведення загального та біохімічного аналізу крові, визначення концентрацій глюкози, тощакового інсуліну, с-пептиду, загального холестеролу, холестерину ліпопротеїдів високої і низької щільності, тригліцеридів; загального аналізу крові, мазків на флору та цитологію. Інсулінорезистентність у першому триместрі, діагностовану в 52 жінок, було обрано як досліджуваний чинник (експозиційний фактор). Її наявність встановлювалася за індексом HOMA, вимірюваним двічі, при його значенні, що перевищувало 2,8. Жінки з нормальною чутливістю до інсуліну складали групу порівняння (598 осіб).

Дані про перебіг вагітності та пологів представниць когорти заносилися до бази даних,  що була проаналізована після завершення першого етапу. Крім того, всі жінки, які мали інсулінорезистентність у першому триместрі, були анкетовані через 6 місяців після пологів щодо якості їхнього життя та стану здоров’я після народження дитини.

Виходячи з даних когортного дослідження, було розроблено спосіб ведення вагітності, що мав на меті профілактику акушерських ускладнень у жінок з інсулінорезистентністю, ефективність якого вивчалася у рандомізованому відкритому контрольованому клінічному дослідженні. Загалом у ньому взяли участь 110 вагітних віком 17-34 років, які народжували вперше в період від грудня 2006-го до травня 2007-го року. У І та ІІ групах було по 35 осіб (знижена чутливістю до інсуліну), у ІІІ групі – 40 (жінки без інсулінорезистентності).

Схема першого клініко-лабораторного обстеження (у 12 тижнів) була ідентичною схемі, застосованій у когортному дослідженні. Додатково проводилося визначення активованого часткового тромбінового часу (АЧТЧ), протромбінового індексу. Повторне комплексне обстеження проводилися в термінах 24-26 тижнів та 34-36 тижнів.

При розробці заходів зі зменшення акушерських ускладнень ставилися такі вимоги: патогенетична обґрунтованість терапії, можливість впровадження під час вагітності, комплексність, простота, доступність, універсальність, можливість проведення моніторингу та оцінки.

Першим компонентом програми, яку проходила одна з груп (І група - 35 осіб), була раціоналізація харчування, що є основною вимогою до будь-яких мір, котрі спрямовані на підвищення чутливості тканин до інсуліну. Виходячи з того, що цільовою групою дослідження були вагітні, за мету раціоналізації харчування не ставилося зменшення маси тіла, оскільки на даному етапі це могло створити несприятливі умови для розвитку плода, викликати порушення процесів обміну, гіпертензію, психологічні стреси. Харчування мало бути доступним, приємним, нескладним, таким, що адекватно забезпечує розвиток плода та енергетичні процеси в організмі жінки, але не сприяє  надлишковому набору маси тіла та поглибленню інсулінорезистентності.

Основними принципами запропонованого харчування були: структурований режим прийому; збалансованість вуглеводів, білків, жирів, мінералів та вітамінів, а також оптимізація їхніх джерел; адекватне водне навантаження. Жінкам були запропоновані таблиці розрахунку харчової цінності, приклади раціонів та набір рекомендованих меню, розроблених у співпраці з лікарями-дієтологами.

Перший компонент був підкріплений активізацією рухового режиму. Вагітним був рекомендований комплекс щоденних вправ, який враховував зміни в організмі жінки протягом гестації. Основою комплексу була щоденна 30-хвилинна ходьба (плавання, ходьба на лижах) та набір аеробних вправ, розроблених спільно зі спеціалістами з лікувальної фізкультури. Жінкам були запропоновані таблиці розрахунку енергетичних втрат і приклади комплексних вправ.

Для контролю виконання зазначених рекомендацій (як зовнішнього моніторингу, так і самостійного) пацієнткам були запропоновані спеціально розроблені щоденники. Кожен щоденник складався з таблиць, у яких необхідно відмічати спожиті та втрачені калорії, отримані препарати, записувати самопочуття, надавати коментарі щодо прийнятності програми.

Одним із додаткових принципів рекомендованих заходів було залучення партнерів (чоловік, сестра, мати, подруга) для підтримки вагітної у чіткому дотриманні всіх рекомендацій програми. З партнерами проводився семінар, на якому викладалися не тільки основи їхньої ролі у виконанні профілактичної інтервенції, але й принципи дії у випадках появи тривожних симптомів із боку вагітної чи плода.

Медикаментозний компонент програми включав «Актовегін», що має інсуліноподібну дію, призначався за схемою: 2 таблетки 3 рази на добу протягом 15 днів з 24 по 36 тижні вагітності з 2-тижневими перервами (3 курси по 15 днів); препарати магнію, які підвищують чутливість тканин до інсуліну, - по 300 мг щоденно з 22 по 36 тиждень вагітності протягом 15 днів з перервою на два тижні (разом - 4 курси, які, починаючи з 24 тижня, чергувалися з «Актовегіном»); фолієва кислота (профілактика ендотеліальної дисфункції) - по 600 мг таблетованих форм щоденно з 12 по 16 тиждень вагітності (приблизний термін завершення формування плаценти).

У заключному контрольованому клінічному дослідженні використання декількох медичних засобів у поєднанні зі змінами способу життя взяли участь 60 жінок віком 17-35 років, які спостерігалися на попередньому етапі, через 6 місяців після народження дитини. Крім відповідного клініко-лабораторного обстеження (фізікальне, антропометричне, біохімічне) учасниці дослідження заповнювали анкети оцінки якості життя за шкалою SF-36. Жінки були розподілені на 4 групи по 15 осіб, що були зіставні за ІМТ, інсулінемією та середнім коефіцієнтом якості життя за опитувальником SF-36.

Усім була призначена раціоналізація харчування та руховий режим, які відповідали принципам, котрі були запропоновані під час вагітності, з тією відмінністю, що харчування могло бути за бажанням жінки менш калорійним, а вправи – більш інтенсивними. Медикаментозний компонент включав застосування препаратів трьох груп: бігуаніди – цукрознижуючі; тіазолідіндіони – інсулін-сенситайзери; блокатори кишкових ліпаз – інгібітори абсорбції холестерину.

Групу №1 склали 15 жінок, яким було призначено раціоналізацію харчування та підвищення фізичної активності. Групи №№ 2, 3 та 4 склали по 15 жінок, котрі, окрім виконання ідентичних рекомендацій, отримували відповідно розіглітазон у добовій дозі 4 мг; метформін у добовій дозі 850 мг; орлістат у добовій дозі 360 мг. В усіх групах проводився моніторинг печінкових трансфераз (АлТ, АсТ, г-ГТ), у групі № 3 – глікемічний контроль. Обстеження, ідентичне первинному, проводилося через 3 місяці. Проведено порівняння груп за досліджуваними параметрами в динаміці.

Загальноклінічні методи дослідження (антропометрія, вітальні функції). Зріст, маса тіла, обводи стегон і талії вимірювалися рутинними способами. Окремо розраховувалося арифметичне співвідношення обводу стегон і талії, індекс маси тіла. Артеріальний тиск визначався за методом Короткова за допомогою ртутного тонометра згідно з загальноприйнятою методикою. Частота серцевих скорочень – шляхом пальпації на сонній артерії з фіксацією часу секундоміром.

Інсулінемія визначалася хемілюмінісцентним методом на апараті «Immunoassay System Access». Концентрації загального холестерину, ХС ЛПВЩ, тригліцеридів вимірювалися ферментативним методом на апараті «Microlab 300». ХС ЛПНЩ розраховувався за формулою Фрідвальда: ХС ЛПНЩ = загальний холестерин - ХС ЛПВЩ - тригліцериди/2,2. Глюкозу крові визначали глюкоосцидезним методом (електрохімічний принцип) на апараті «Super GL». Протромбіновий час та активований частковий тромбіновий час визначалися турбометричним методом на апараті «CGL 2110». При зазначених дослідженнях враховано нормативи лабораторій.

Ультразвукове дослідження органів малого тазу та плоду проводили за допомогою ультразвукової системи HDI 4000.

Обробка даних виконувалася на персональному комп'ютері IBM Pentium-IIІ у статистичних пакетах «ОСА» та SPSS 13 (^©SPSS Inc.). Усі отримані кількісні анамнестичні, клінічні, лабораторні та інструментальні дані оброблені методами варіаційної статистики. Для кожного кількісного параметра були визначені: середнє значення, середнє квадратичне відхилення (д), помилка середнього, медіана, 95% довірчий інтервал; для якісних  даних - частоти (%).

Для порівняння параметричних даних (після перевірки кількісних даних на нормальний розподіл за допомогою тестів Колмогорова – Смірнова та Шапіро – Вілка) використовували метод ANOVA (для декількох груп) і t-критерій Стьюдента для 2-х незалежних вибірок. Для порівняння непараметричних даних застосовували методи Круаскела-Уолліса (для декількох груп) та Менна-Уїтні для 2-х груп незалежних сукупностей. Порівняння залежних вибірок проводили за допомогою методів Фрідмена (для декількох груп) і критерію Вілкоксона (для 2-х груп). Для порівняння гомогенності дисперсій у досліджуваних групах використовувався тест Левена. Проводився мультифакторний дисперсійний аналіз, що базувався на порівнянні внутрішньогрупових і міжгрупових дисперсій при 95%-му рівні значущості (р<0,05).

Для знаходження відмінностей частот визначали співвідношення шансів (Odds Ratio), відносний ризик (Relative Risk); використовували метод визначення ч2 (Пірсона) з поправкою Йетса на безперервність, для обчислення якого будували сітку «2х2», а також розраховували критерії Фішера та Крамера для визначення сили зв’язку. Співвідношення шансів (СШ) розраховували як частку від ділення частоти виникнення випадків в обстежених групах. Для показників співвідношення шансів розраховували 95% довірчий інтервал (ДІ). Показник вважався достовірним, якщо в ДІ не входило значення співвідношення шансів, яке дорівнює 1.

Статистично значущими  вважалися відмінності при P<0,05 (95%-й рівень значущості) і при P<0,01 (99%-й рівень значущості). Зв'язок між показниками, що вивчалися, оцінювався за результатами кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнта кореляції Пірсона (r) або Спірмена (R) і подальшим встановленням його значущості за t-критерієм. Для мультифакторного аналізу застосовувався метод логістичної регресії із визначенням критеріїв Hosmer-Lemeshov та Nagelkerke R², проведенням Omnibus тесту.

Результати дослідження та їх обговорення. Частота інсулінорезис-тентності в когорті (650 осіб) склала 8% (52), що в цілому співпадає з даними про поширеність даного стану в популяції. Відмінності в основній групі (жінки з інсулінорезистентністю, що діагностована на ранніх термінах гестації) були зафіксовані на більшості етапів аналізу. Так, за результатами первинної бесіди встановлено, що жінкам з інсулінорезистентністю був більш властивий малорухомий спосіб життя (СШ: 2,64; ДІ [1,40 – 4,97]), (p=0,002). При порівнянні даних сімейного анамнезу з’ясовано, що захворюваність на цукровий діабет (мати, батько, дідусь), гіпертонічну хворобу (мати, батько), ожиріння (мати, батько, дідусь, бабуся, тітка), ішемічну хворобу серця (мати, бабуся, дідусь) серед найближчих родичів у жінок з інсулінорезистентністю була значуще вища (р<0,05). Даний факт підтверджує важливу роль спадковості в розвитку клінічних станів, які обумовлені або поєднані зі зниженням чутливості периферичних тканин до інсуліну. На зв’язок з інсулінорезис-тентністю опосередковано вказує те, що гіпертонія (СШ: 8,18; ДІ [3,22 - 20,78]), ожиріння (СШ:4,355; ДІ [1,99 - 9,48]) та ішемічна хвороба серця частіше виникали в молодому віці (р=<0,001). 

Середній вік менархе в групі жінок з інсулінорезистентністю складав 12,94 ± 0,99 років, у групі без інсулінорезистентності (M±s) – 12,33 ± 1,11 років, що мало значущі відмінності (р=0,01). Порушення оваріо-менструальної функції було підтверджено й вищою схильність досліджуваної групи до СПКЯ (СШ:39,84; ДІ [12,15 - 130,61]), непліддя (СШ:8,44; ДІ [4,06 - 17,55]),  пухлиноподібних утворень яєчників (СШ: 3,28; ДІ [1,62 – 6,66]), ПОМЦ (СШ: 4,2; ДІ [1,59 – 11,10]), лейоміом матки (СШ: 9,09; ДІ [1,98 – 47,98]), (р<0,01). Саме з цим і пов’язане частіше використання препаратів для лікування непліддя та оперативних втручань, що корегують овуляторну функцію (p=<0,001).

Аналіз структури супутніх соматичних захворювань показав вищу схиль-ність експозиційної  групи до ессенціальної артеріальної гіпертензії (СШ: 7,58; ДІ [3,02 - 19,05]), НЦД за гіпертонічним типом (СШ: 3,24; ДІ [1,16 – 9,07]), гіпертонічної хвороби 2-го ступеню (СШ: 23,88; ДІ [2,13 – 267,94]) та хронічного пієлонефриту (СШ: 4,44; ДІ [1,36 – 14,49]), (р<0,01).

При об’єктивному огляді фіксувалася більша схильність жінок з експозиційної групи до нігроїдних акантозів та абдомінального типу накопичення жиру (p<0,05). Порівняння середніх значень показників вітальних функцій та антропометричних даних на момент первинного обстеження виявило значущі відмінності середніх значень ваги, індексу маси тіла, систолічного артеріального тиску, обводу талії, обводу стегон та співвідношення ОТ/ОС (р<0,01). Порівняння середніх значень лабораторних  показників встановило значущі відмінності середніх значень концентрацій глюкози, інсуліну, с-пептиду, ліпідного спектру крові (р<0,01). Дані зміни були очікувані, вони свідчать на користь того, що жінки з інсулінорезистентністю більш схильні до опасистості, дисліпідемії та гіпертензивних порушень. 

При порівнянні перебігу вагітності встановлено значущі відмінності за такими станами: патологічне збільшення маси тіла (СШ: 8,967; ДІ  [4,89 - 16,5]), плацентарна дисфункція (СШ: 3,164; ДІ [1,59 -  6,27]), ЗВУР плода (СШ: 10,18; ДІ [3,6 - 28,6]), дистрес плода (СШ: 3,048; ДІ [1,66 -  5,58]), прееклампсії усіх ступенів важкості (відповідно СШ: 4,79 [1,64 -  14,00]; 2,58 [3,02 - 19,01]; 7,58 [3,02 - 19,01]), передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (СШ: 24,8; ДІ [4,43 - 139,05]), гестаційний діабет (СШ: 4,79; ДІ [1,64 -  14,00]), передчасні пологи (СШ: 4,79; ДІ [1,6 -  14,0]), (p<0,05).

При порівнянні перебігу пологів встановлено, що серед досліджуваної групи частіше виникали первинна слабкість пологової діяльності (СШ: 2,59; ДІ  [1,29 - 5,2]), дистрес плода (СШ: 7,00; ДІ [2,66 – 18,42]), інтранатальна загибель плода (СШ: 3,29; ДІ [1,358  - 7,971]), гіпотонічні (СШ: 3,29; ДІ [1,358  - 7,971]) та коагулопатичні кровотечі (СШ: 5,94; ДІ [1,06 - 33,23]), (p<0,05).

Частота виконання кесарського розтину в досліджуваній групі була значуще вища, ніж у контрольній (СШ:2,79; ДІ: (1,38 – 2,62); p=0,03). Це може бути пояснено оперативними втручаннями в інтересах плода за наявності важких прееклампсій, дистресу чи ЗВУР плода, частота яких була вищою у жінок з інсулінорезистентністю, а також ургентними кесарськими розтинами за умов передчасного відшарування нормально розташованої плаценти.

Вивчаючи найпоширеніші скарги серед жінок досліджуваної групи (підсилений апетит; значний приріст маси тіла, що не зменшується чи наростає; спрага; частий головний біль; недостатня кількість грудного молока), можна підкреслити поглиблення первинної інсулінорезистентності в післяпологовому періоді внаслідок виходу регуляторних механізмів за межі адаптаційних змін.

При аналізі різних комбінацій компонентів метаболічного синдрому встановлено, що негативний вплив на вагітність і пологи спричиняється як самою інсулінорезистентністю, так і у комплексі з іншими компонентами метаболічного синдрому. Доведено, що наявність ізольованої інсулінорезис-тентності (без соматичної патології) збільшує шанси виникнення гестаційного діабету (СШ:29,5; ДІ [2,3– 371,2]; p<0,001) та передчасного відшарування нормально розташованої плаценти(СШ: 29,5; ДІ [2,3–371,2]; p=<0,001), приєднання ожиріння додатково підвищує схильність до плацентарної недостатності (СШ:3,918; ДІ [1,015–15,3]; p=0,042) і ЗВУР плода (СШ:5,35; ДІ [1,1–28,2]; p=0,035), а поєднання з гіпертензією є найбільш несприятливим фоном щодо виникнення післяпологових кровотеч (р<0,05).

При побудові прогностичної моделі виникнення акушерських ускладнень у популяції встановлено значущий негативний вплив таких факторів: інсулінорезистентність за індексом McAuley (EXP (B)=0,76), збільшення індексу маси тіла (EXP (B)=1,1), маркерне захворювання у батьків (ожиріння, гіпертонічна хвороба, цукровий діабет 2-го типу), (EXP (B)=2,84), гіпертензивні розлади (EXP (B)=2,28). Збільшення значення фактора на «одиницю» змінює шанси виникнення акушерських ускладнень у EXP (B) разів.

Під час другого етапу (рандомізоване контрольоване дослідження), що мав на меті оцінку ефективності запропонованої програми, проводилося порівняння лабораторних показників на різних термінах вагітності та частот виникнення ускладнень. 

При аналізі середніх значень лабораторних показників І  групи (жінки з інсулінорезистентністю, що брали участь у профілактичній програмі) та ІІ групи (жінки з інсулінорезистентністю, що не брали участі у програмі) під час другого обстеження (24-26 тижнів вагітності), не з’ясовано відмінностей середніх у частоті серцевих скорочень, артеріального тиску, концентрації с-пептиду, холестерину ліпопротеїдів високої щільності, тригліцеридів (р>0,05).

Встановлено значущі відмінності між І і ІІ групами щодо середніх значень приросту маси тіла, обводу стегон, концентрації глюкози крові, інсуліну, загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, АЧТЧ. Встановлено значущі відмінності між середніми значеннями індексів інсулінорезистентності: HOMA, McAuley, QUICKI (табл. 1).

При порівнянні середніх значень лабораторних показників І та ІІ груп під час третього обстеження (34-36 тижнів гестації) з’ясовано значущі відмінності між групами у середніх значеннях приросту маси тіла, обводі стегон, концентрації глюкози крові, інсуліну, загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, АЧТЧ (табл. 2).

Напередодні пологів середня маса тіла представниць І групи склала (81,01±5,58) кг, у порівнянні з показником (87,12 ± 5,55) кг у ІІ групі, що значуще відрізняється (t=4,7; p=<0,001). Середній показник обводу стегон у першій групі склав  (104,97 ± 3,91) см, у другій групі – 108,34 ± 3,9  (t=3,65; p=<0,001). Загальний набір ваги у ІІ групі склав (18,7 ± 2,82) кг, у І групі – (14,5± 2,94) кг, що мало значущі відмінності (t=6,5; p=<0,001).