ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА ГІПЕРПРОЛАКТИНЕМІЧНИХ СТАНІВ У ЖІНОК З ПОРУШЕННЯМИ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВ’Я ТА МЕТОДИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

summary

Матеріали і методи дослідження. Для досягнення мети та вирішення задач дослідження на першому етапі проведено скринінгове обстеження 600 жінок репродуктивного віку з різними проявами порушення репродуктивного здоров’я (порушення менструального циклу – 208 жінок, безплідність – 392 хворих, з них 186 пацієнток із переважаючим трубним фактором внаслідок перенесених запальних захворювань органів малого тазу).

Первинний скринінг включав збір анамнезу, загальний огляд, дослідження функції та ультразвукове обстеження щитоподібної залози (ЩЗ), гінекологічний огляд, ультразвукове обстеження молочних залоз і органів малого тазу, визначення рівня пролактину в сироватці крові.

При першому обстеженні підвищений рівень ПРЛ у сироватці крові було виявлено у 186 (31,0 %) пацієнток.

Подальше обстеження з метою диференційної діагностики гіперпролактинемії проводили згідно розробленого алгоритму обстеження.

При повторному визначенні до медикаментозної корекції підвищений рівень ПРЛ утримувався у 164 пацієнток (27,3 % всіх обстежених жінок і 88,2 % пацієнток з первинно виявленим підвищенням рівня ПРЛ у крові). У 22 (11,8 %) жінок, у яких при повторному обстеженні не виявлено підвищений рівень ПРЛ, в ході спостереження протягом одного року підвищені рівні пролактину не виявлялись. Таким чином, при однократному визначенні рівня пролактину у крові ймовірність хибного діагнозу гіперпролактинемії становить 3,7 %.

При подальшій реалізації алгоритму обстеження у 10 (6,1 %) хворих з повторно підвищеним рівнем ПРЛ діагностовано порушення функції ЩЗ (гіпотиреоз), у зв’язку з чим пацієнтки у дослідження не включались і були скеровані для подальшого обстеження та лікування до ендокринолога.

У 5 (3,1 %) випадках у пацієнток із порушенням МЦ (первинна аменорея – 2, вторинна аменорея – 3) було діагностовано макропролактиноми гіпофіза, розміри яких коливались від 16 до 22 мм (в середньому 19,3 ± 2,8 мм), в одному випадку з екстраселярним ростом і початком атрофії зорових нервів. Після встановлення діагнозу та консультації нейрохірурга в усіх п’яти випадках хворі були прооперовані в об’ємі аденомектомії транссфеноїдальним доступом у науково-дослідному інституті нейрохірургії АМН України. Пацієнтки з макропролактиномами гіпофіза у дослідження не включались.    

Умовою включення 149 пацієнток у дослідження була наявність підвищеного рівня ПРЛ у сироватці крові при його двократному визначенні в аналогічних умовах за відсутності макропухлинних процесів у гіпоталамо-гіпофізарній ділянці головного мозку та порушень функції ЩЗ. Критерієм розподілу пацієнток із ГП на клінічні групи на другому етапі роботи були переважаючі клінічні прояви порушення репродуктивного здоров’я. Першу групу (І) склали 68 жінок з ендокринною безплідністю. До другої групи (ІІ) віднесені 46 пацієнток із порушеннями менструального циклу без порушень генеративної функції. У третю групу (ІІІ) включені 35 пацієнток із безплідністю на ґрунті перенесених запальних захворювань органів малого тазу. Контрольну групу склали 20 жінок фертильного віку, у яких на момент обстеження не була виявлена соматична та гінекологічна патологія.

Об’єктивне загально-соматичне і гінекологічне обстеження проводили рутинними методами, виконували клінічне та ультразвукове обстеження молочних залоз. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу методом трансабдомінальної та трансвагінальної ехографії в режимі реального часу проводили за стандартною методикою ультразвуковою діагностичною системою HDI 5000 Sono CT (Philips Ultrasound, США). Визначення рівнів фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ), тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ) гормонів, ПРЛ, кортизолу (К), яєчникових стероїдних гормонів – естрадіолу (Е₂), прогестерону (П), тестостерону (Т) і гормонів ЩЗ (Т3, Т4) у плазмі крові здійснювали радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реагентів фірми "Immunotech" (Франція) та імуноферментним методом з використанням тест-систем “Хема-Медика” (Росія), “Hoffman la Rochе” (Швейцарія) на імуноферментному аналізаторі “Microplate Reader RT-2100 C”. При отриманні першого результату, який вказував на підвищення концентрації ПРЛ, визначення його повторювали: у пацієнток зі збереженим ритмом менструацій чи олігоменореєю на 5-7-й день наступного МЦ, при аменореї – через 10-14 днів. Концентрацію ПРЛ визначали у процесі лікування щомісячно. Дослідження гормонального балансу, УЗ-моніторинг стану органів репродуктивної системи проводили при першому зверненні хворих та в динаміці лікування через один, три, шість і дванадцять місяців.

Для диференційної діагностики гіперпролактинемічних станів проводились функціональна проба з церукалом, визначення рівня макропролактину, комп’ютерна томографія (КТ) (томограф “Philips-SX”, Голландія) або магнітно-резонансна томографія (МРТ) голови (система ЯМР-томографії “Signa Сontоur 0,5T”, GЕ Мedical Systems, США) у режимі сканування Т1, Т2. Дослідження виконували в сагітальній, аксіальній та фронтальній площинах, оцінювали інтенсивність сигналу, однорідність структури і стан структур головного мозку, які межують з гіпофізом, для підвищення точності діагностики МРТ проводили з контрастним підсиленням Magnevist. Функціональну пробу виконували шляхом довенного введення метоклопраміду (церукал) у дозі 10 мг (2 мл) із забором крові для визначення рівня ПРЛ до і через 60 хвилин після введення препарату. Результати проб оцінювали за зміною базального рівня ПРЛ – чим нижча реакція на фармакологічну пробу, тим більша ймовірність наявності пролактиноми гіпофіза. Всі пацієнтки були консультовані окулістом з виконанням необхідного спектру обстежень (огляд очного дна, кольорова периметрія) та нейрохірургом.

Вивчення молекулярної структури ПРЛ проводили шляхом розподілу білків сироватки крові на фракції з молекулярною масою 100 кДа і більше (високомолекулярна фракція) та нижче 100 кДа методом ультрафільтрації з використанням концентраторів для центрифуг “Vivaspin 4” (Німеччина), розмір пор в яких розрахований на концентрування білків з молекулярною масою від 100 кДа. Сироватку крові, розведену фізіологічним розчином у співвідношенні 1:40, центрифугували у концентраторі при 4000 g протягом 30 хвилин при 20 ° С; в отриманій фракції ідентифікували макропролактин методом імуноферментного аналізу. Макропролактинемію діагностували у випадках, коли рівень макропролактину в сироватці крові перевищував 50 % від загального рівня ПРЛ.

Гістероскопію виконували рідинним методом апаратом фірми "Karl Storz" (Німеччина) в умовах довенного наркозу. Морфологічне дослідження ендометрію проводили після фракційного діагностичного вишкрібання цервікального каналу та стінок порожнини матки або після аспіраційної біопсії. Стан біоценозу піхви та інфікування збудниками, що передаються статевим шляхом, оцінювали за допомогою бактеріоскопічного, бактеріологічного, імуноферментного, культурального і молекулярно-біологічного (полімеразна ланцюгова реакція) методів.

Термін спостереження за хворими клінічних груп склав 3 роки.

Статистичну обробку результатів проводили з використанням методів варіаційної статистики за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Місrosoft Excel 5.0 та "Statistica 6.0".

Результати досліджень та їх обговорення. Вік жінок, включених у дослідження, коливався від 18 до 44 років ( в середньому 28,1 ± 5,6 років).  При цьому частка хворих у віці від 25 до 40 років склала 63,3 %, що співпадає з даними літератури про вікову поширеність гіперпролактинемічних станів (В.В.Вакс, 2001).

У більшості хворих з ГП (75,2 %) регулярний МЦ встановився з періоду менархе (в середньому з 12,8 ± 1,6 років). Порушення встановлення циклу за типом первинної опсо-олігоменореї відмічено у 13,4 % випадках, первинної аменореї – у 1,3 %, що було найбільш характерним для пацієнток із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). Пізнє менархе (15 і більше років) мало місце у 23,5 % обстежених жінок і зустрічалось достовірно частіше у хворих першої і другої групи порівняно з третьою  (p<0,05).

У загальній структурі всіх вагітностей у пацієнток з гіперпролактинемією на частку самовільних, артифіційних абортів та позаматкових вагітностей припадало 67,7 %, що значно перевищувало кількість пологів (p<0,05). У хворих першої і третьої груп тривалість безплідності коливалась від 2 до 10 років, однак середня її тривалість була більшою у пацієнток третьої групи, де концентрувались хворі з перенесеними ЗЗОМТ (відповідно 4,0  ±  2,2 років і 6,9  ±  3,5 років).