Request a thesis КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ОМЕГА-3 ПОЛІНЕНАСИЧЕНИХ ЖИРНИХ КИСЛОТ ПРИ ЗАТЯЖНОМУ ПЕРЕБІГУ ДІАРЕЇ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ : Клинико-патогенетическое обоснование применения ОМЕГА-3 полиненасыщенных жирных кислот при затяжном течении ДИАРЕИ у детей раннего возраста

Для виконання поставлених завдань було обстежено 135 дітей віком від 6 міс до 3-х років, в тому числі 30 практично здорових дітей та 105 хворих із затяжним перебігом діареї.

При постановці діагнозу використовували „Унифицированные клинико-статистические классификации заболеваний органов пищеварения” (ведомственная инструкция утверждена МЗ Украины в 2004г.). При оцінці дисбіозу кишечника використовували класифікацію дисбактеріоза кишечника за І.Б.Куваєвой, К.С.Ладодо (1991).

Вибір методів спеціального поглибленого обстеження шлунково-кишкового тракту, біоценозу кишечника, ліпідного спектру, цитокінового статусу визначався задачами роботи.

Дослідження виконані із дотриманням основних положень GCP (1996 р.); Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (1997 р.); Хельсінкської декларації Світової медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових методичних досліджень за участю людини 1964-2000 рр.

Ендоскопічне обстеження кишечника в дітей раннього віку проводилося класичною методикою ректороманоскопії для виявлення патології нижніх відділів кишечника. Вивчення морфологічного стану органів черевної порожнини (печінка, жовчний міхур, підшлункова залоза, селезінка) проводилось методом ультразвукового дослідження за допомогою апарату „Aloka – 280” (Японія). Для уточнення функціонального стану печінки вивчали білок-синтезуючу функцію (протеїнограма), пігментну функцію (білірубін), активність органоспецифічних ферментів (аланінамінотрансфереза, аспартатамінотрансфераза, лужна фосфатаза). Зовнішньосекреторну діяльність підшлункової залози оцінювали за рівнем панкреатичних ферментів – амілази, ліпази, результатами копрологічного дослідження. Біоптати слизової оболонки товстої кишки досліджували за допомогою світлової мікроскопії.

Мікробіологічну діагностику проводили за методами та вимогами наказу № 535 МОЗ СРСР від 22.04.1985р. та наказу № 4 МОЗ України від 01.05.1996 р. За допомогою бактеріологічних методів аналізували кількісний та видовий склад мікрофлори кишечника у дітей.

Визначення вищих жирних кислот ліпідів сироватки крові проводили на газових хроматографах серії „Цвет-500” в ізотермічному режимі із полум’яно-іонізуючим детектором. Кількісну оцінку спектру жирних кислот ліпідів проводили за методом нормування шляхом вимірювання площі піків метильованих похідних жирних кислот та визначення їх складу у відсотках (%). Похибка визначення становила ±10,0%.

Концентрацію інтерлейкінів (ІL-6;IL-6R;ІL-10;TNF-α) в сироватці крові визначали методом ELISA за рекомендованим протоколом до тест систем Biosource.

Для обробки результатів роботи використовували відповідні математично–статистичні критерії. Цифрові дані оброблялись за допомогою методів варіаційної статистики. Вірогідність відмінностей статистичних показників визначалася за критерієм t Ст’юдента (оцінка відмінностей між абсолютними величинами) та методом кутового перетворення Фішера (φ) (оцінка відмінностей між відносними величинами). Обчислювання виконувались на комп`ютері типу Intel PIII з використанням прикладного пакету програм „Statistica 6,0”.

Результати досліджень та їх обговорення. Затяжна діарея посідає значне місце серед причин госпіталізації дітей раннього віку. Її питома вага в структурі хвороб у відділенні проблем харчування та соматичних захворювань дітей раннього віку ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” за останні роки коливається в межах 14-16% і не має тенденції до зменшення. Дані госпітальної статистики за останні 10 років свідчать про високу актуальність проблеми не стільки функціональних, як органічних причин затяжної діареї. Так, серед госпіталізованих в клініку з приводу затяжної діареї за один рік 76 дітей у віці від 6 міс до 3-х років, після проведеного ретельного клініко-параклінічного обстеження ентероколіт різної етіології був виявлений практично у кожних двох із трьох дітей (72,4% хворих). Найбільш поширеним був постінфекційний ентероколіт, який діагностовано у 69% хворих. Алергічна етіологія в 2007 році вперше вийшла на друге місце серед органічних причин затяжної діареї. Мала тенденцію до зростання і частка дітей з генетично обумовленою патологією кишечнику, в першу чергу це стосується целіакії. Кількість госпіталізованих дітей з муковісцидозом, лактазною недостатністю із року в рік практично не змінюється.

Постінфекційним ентероколітом практично однаково хворіють діти як грудного, так і раннього віку. Діти із спадковими хворобами кишечнику та гастроінтестінальною алергією госпіталізувались переважно на першому році життя (92%).

Органічні захворювання кишечнику практично з однаковою частотою зустрічались у хлопчиків та дівчаток (55,2% та 44,8 % відповідно).

Отримані нами дані відрізняються від опублікованих результатів іноземних дослідників, які серед причин затяжної і хронічної діареї відмічають провідну роль функціональної патології кишечнику, в першу чергу функціональної діареї (WG Thompson, 1997; S.P.L Travis, R.H. Taylor, J.J. Misiewicz, 1998; PE.Hyman, 1999). Це може бути обумовлено недостатньою, на погляд практикуючих педіатрів, тяжкістю функціональних захворювань для направлення хворого в провідний лікувальний заклад (ДУ „ІПАГ АМН України”) на госпіталізацію.

Особливості клінічних проявів затяжної діареї при постінфекційному ентероколіті вивчали у 105 дітей, віком від 6 міс до 3 років. Контрольну групу склали 30 практично здорових дітей того ж віку.

Для вирішення поставлених завдань всі взяті під нагляд діти з постінфекційним ентероколітом були розподілені на чотири групи з урахуванням віку та ступеня тяжкості перебігу основного захворювання. До І-а групи увійшли діти віком від 6 міс до 1 року із середнім ступенем тяжкості захворювання (п=25), І-б групу склали діти з тяжким перебігом захворювання (п=31), ІІ-а групу - діти від 1 до 3 років із середнім ступенем тяжкості захворювання (п=24), ІІ-б групу - діти з тяжким перебігом захворювання (п=25).

Ступінь тяжкості перебігу постінфекційного ентероколіту оцінювали за характером порушень загального стану, температурної реакції, вираженістю інтоксикаційного та діарейного синдромів, порушень кишкового травлення та всмоктування харчових речовин.

Усі діти до госпіталізації в клініку тривалий час лікувалися за місцем проживання з приводу кишкової інфекції та одержували антибактеріальну терапію, біопрепарати, ферменти, вітаміни. Проте подібна терапія виявилась малоефективною, що й зумовило необхідність більш поглибленого обстеження для уточнення причин затяжного перебігу хвороби.

У 47% матерів дітей хворих на постінфекційний ентероколіт мала місце екстрагенітальна патологія (пієлонефрит, ревматизм, цукровий діабет, хвороби шлунково-кишкового тракту та ін.), у 46% матерів обтяжний акушерський анамнез (випадки мертвонароджуваності дітей, самочинні або медичні аборти, лікування довготривалої безплідності із застосуванням протизапальних і гормональних препаратів). Проте, найбільш питому вагу, на відміну від дітей контрольної групи, склали різні ускладнення періоду вагітності - 89% (гестози першої та другої половини вагітності, загрози її перериву, нефропатія 1 та 2 ступеня, анемія, тощо), а також патологічний перебіг пологів (слабка або стрімка пологова діяльність, кесарів розтин, неправильне положення плоду, застосування акушерських лещат) (р<0,05).

Частота анте- і інтранатальних факторів ризику була значно меншою в групі дітей до 1 року з середньотяжкою формою захворювання (І-а група), ніж в інших групах хворих. У дітей ІІ-б групи з тяжким перебігом ентероколіту, середня кількість анте- та інтранатальних факторів ризику (на 1 дитину) виявилась найбільш високою - 3,1; окрім того, цей показник у дітей із тяжким перебігом постінфекційного ентероколіту був вищий ніж у дітей із середньотяжким перебігом (3,1 та 2,3 відповідно).

Серед факторів ризику виявлено також значну кількість перинатальних факторів неінфекційної етіології. Так, різні аномалії розвитку (вади серцево-судинної системи, аномалії форми і положення жовчного міхура, грижі та ін.), стигми дизембріогенезу зустрічалися у дітей в І-б і ІІ-б групах практично в 2 рази частіше (р<0,05). Майже аналогічні співвідношення відзначались і за частотою вродженої гіпотрофії, перинатальних пошкоджень (гемолітичних жовтяницях, асфіксії і пов’язаних з ними захворювань нервової системи).

Пізнє прикладання новонароджених до грудей матері і ранній початок штучного вигодовування по своїй частоті серед інших факторів займав перше місце незалежно від віку дітей та ступеня тяжкості перебігу затяжної діареї. Сума факторів ризику неінфекційної етіології у обстежених з тяжким перебігом ентероколіту як в грудному, так і в віці після одного року, була майже у 2 рази вище, ніж у дітей з середньоважким перебігом захворювання.

Подальший аналіз анамнезу показав, що серед 105 дітей, які перебували під спостереженням, 87 (82,9%) перенесли різні інфекційні захворювання, виявлені до народження у матері або в неонатальному періоді. Абсолютна більшість дітей 60 (69%) з 87 були у групі з тяжким перебігом ентероколіту.

В усіх випадках інфекційних захворювань, утробні інфекції (токсоплазмоз, цитомегаловірус, пневмонії, сироватковий гепатит) займали невелику, але достовірно значущу вагу - 4.8% і були відмічені тільки серед хворих на тяжку форму затяжного постінфекційного ентероколіту. Найбільш питому вагу займали гнійно-септичні захворювання (піодермія, омфаліт, кон'юнктивіт), кількість яких порівняно із здоровими дітьми мала тенденцію до збільшення (р<0,1). Частота їх була найбільшою (51,6%) у грудних дітей з тяжкою формою ентероколіту.

У обстежених дітей в 46,7% випадків відмічався гострий початок захворювання із вираженим інтоксикаційним синдромом (підвищення температури, зниження апетиту, поява блювоти або відрижки). Підгострий початок захворювання переважно був характерним для дітей І-а групи (р<0,05).

Крім температурної реакції, у дітей з ентероколітом були наявні й інші симптоми інтоксикації: млявість або збудженість, хворобливість, мармуровість шкіри, анорексія або лабільність апетиту, блювота і відрижка.

Ступінь вираженості діарейного синдрому при затяжному постінфекційному ентероколіті коливався за частотою стільця від 5 до 14 разів на добу та залежав від ступеня тяжкості хвороби, віка дитини, а також терапії на даний період.

Абдомінальний больовий синдром проявлявся приступами занепокоєння зазвичай через 1-2 години після годування дитини. У частини хворих, переважно із тяжким перебігом захворювання, занепокоєння супроводжувалось блювотою, відригуванням, спробами дефекації. Пальпація черевної порожнини викликала локальні або розлиті болі практично у всіх дітей. Спазм частіше відмічався в області сигмоподібної (41,9%), рідше сліпої (11,4%) кишок.

Необхідно відмітити, що у дітей з тяжкою формою постінфекційного ентероколіта в клінічній картині захворювання переважали ураження тонкої кишки, що зумовлювало розвиток ексикозу, а надалі призводило до тяжких розладів травлення і всмоктування поживних речовин.

У дітей з затяжним ентероколітом досить часто відмічався гепатолієнальний синдром (11,4%), як реакція організму на розвиток інфекційного процесу, ізольоване збільшення печінки на 2-3 см у 22,9% випадків, переважно в ранньому віці у дітей з важким перебігом захворювання.

При обстеженні дітей з затяжним діарейним синдромом були виявлені інші порушення стану здоров’я дітей, які розцінювалися нами як ускладнення або супутні хвороби. Затяжний інфекційно-запальний процес на першому етапі ускладнився розвитком ферментативної недостатності у 73 (69,5%) дітей. Клінічні симптоми вторинної лактазної або дицукоридазної недостатності діагностувалися значно частіше у дітей 2-3го року життя з важким перебігом постінфекційного ентероколіту (96%).

У більшості дітей з затяжною діареєю виявлена висока питома вага хронічних розладів харчування (72,4%) і не стільки у дітей першого року життя (48,2%), як найбільш уразливої вікової групи, скільки у дітей 2-го року життя (100%). Серед дітей з діареєю гіпотрофія І-ІІІ ступеню відмічалася у 74,3%, а при тяжкому перебігу захворювання гіпотрофія виявлена практично у всіх дітей. Клінічні симптоми недостачі вітамінів (блідість і сухість шкіри, ламкість нігтів, гіпотонія, анулярний стоматит, хейлоз, набряк і гіперемія ясен, сухий яскраво-червоний язик з атрофічними сосочками, занепокоєність, швидка стомлюваність та ін.) відмічені більше ніж у половини дітей при тяжкому перебігу постінфекційного ентероколіта (58,9%) і у кожної третьої - при середньотяжкому. Рахітичні деформації скелету відмічені у 69,5% дітей. При цьому відмічалась чітка залежність ступеня вираженості рахіту від тяжкості діарейного синдрому. Так, якщо рахіт І-ІІ ступеню відмічався у 36,7% дітей Іа та ІІа груп, то в Іб - ІІб групі – 66% дітей. У кожного четвертого хворого на затяжну діарею з майже рівною частотою у порівняльних групах визначені клінічні ознаки дермоінтестинального синдрому, який у 83,3% випадків характеризувався ураженням шкіри (алергічний діатез).

Найчастіші зміни з боку периферичної крові полягали в розвитку анемії, лейкопенії або лейкоцитозу. Рівень загального білку крові у хворих на постінфекційний ентероколіт був знижений порівняно з показниками здорових дітей (Р<0,05). Порушення водно-електролітного балансу спостерігались у дітей з тяжким перебігом захворювання.

За даними ультразвукового дослідження у 38 (36,2%) обстежених паренхіма печінки була ущільнена з наявністю дрібних інфільтрованих судин. Залучення в процес підшлункової залози (підвищення її ехогеності зі збільшенням хвоста або головки), було характерним для дітей, хворих на важку форму ентероколіту.

Особливістю копрограм дітей з затяжною діареєю була наявність значної кількості патологічних включень: клітин злущеного кишкового епітелію, більше ніж 5-10 лейкоцитів і еритроцитів у полі зору, а також кристалів жирних кислот, мил і краплин нейтрального жиру (стеаторея).

У всіх 105 хворих з затяжною діареєю відмічались різні зміни слизової оболонки. Це було головним аргументом виділення їх в групи хворих на ентероколіт.

Ознаки катарального проктосигмоїдіту, які характеризуються рівномірною гіперемією і набряканням слизової оболонки прямої і сигмовидної кишок, виявлені у 85 (80,9%) дітей. Катарально-ерозивний процес, при якому на тлі гіперемії і набряку слизової оболонки виявляли поодинокі поверхневі ерозії покриті слизом, відзначалися у 14 дітей з тяжким перебігом захворювання. У 6 хворих ІІб групи слизова була стоншеною, сухою, гладенькою, сірувато-рожевого кольору, легко уразлива з петехіальним висипом, що свідчило про наявність атрофічного процесу у давно і тяжко хворіючих дітей.

При морфологічному дослідженні у обстежених дітей виявлено ознаки хронічного коліту (склероз базальної мембрани, нерівномірна потовщення, порушення архітектоніки крипт з ділянками дистрофії залозистого епітелію).

У всіх дітей, які страждали на затяжну діарею, спостерігали порушення складу кишкової мікрофлори різного ступеня, які справляють негативний вплив на перебіг основного захворювання. Мікробний дисбаланс у цих дітей характеризується зниженням у випорожненнях вмісту біфідо- та лактофлори, підвищенням кількості умовно-патогенних бактерій (стафілококи, стрептококи, гриби роду Кандида, клебсієлла). Затяжний ентероколіт із середньотяжким перебігом у дітей раннього віку супроводжується дисбактеріозом I - II ступеня, в основному зумовленого зниженням вмісту захисної мікрофлори та підвищенням вмісту золотистого стафілококу, клебсієли, грибів роду Кандида. Ентероколіт із тяжким перебігом у дітей раннього віку супроводжувався дисбактеріозом III-IV ступеня, в основному обумовленим зниженням захисної мікрофлори та підвищеним вмістом сапрофітного та/або епідермального стафілококу, стрептококу, грибів роду Кандида.

При дослідженні жирнокислотного спектру сироватки крові у дітей із затяжним перебігом постінфекційного ентероколіту звертає увагу тенденція до зменшення вмісту насичених (НЖК) (р<0,1) та збільшення ненасичених жирних кислот (НеНЖК) (р<0,05). Фізіологічна дія цих кислот в організмі значною мірою є протилежною.