ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ, РЕПАРАТИВНЫХ СВОЙСТВ ГУСТОГО ЭКСТРАКТА ИЗ КОРЫ ОЛЬХИ КЛЕЙКОЙ : ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ВИВЧЕННЯ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ, РЕПАРАТИВНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ГУСТОГО ЕКСТРАКТУ З КОРИ ВІЛЬХИ КЛЕЙКОЇ

brief description

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Решетняк Наталья Валерьевна

УДК: 615.273.5:615.322:615.451.16:582.734.4

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ, РЕПАРАТИВНЫХ СВОЙСТВ ГУСТОГО ЭКСТРАКТА ИЗ КОРЫ ОЛЬХИ КЛЕЙКОЙ

14.03.05 фармакология

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель
доктор биологических наук,
профессор Малоштан Л.Н.

Харьков 2009

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АКДС адсорбционная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина
АлАТ аминоаланиновая трансаминаза
АО антиоксиданты
АП адъювантный полиартрит
АТФ аденозинтрифосфорная кислота
БАВ биологически активные вещества
ВДП верхние дыхательные пути
ГЭКОК густой экстракт из коры ольхи клейкой
ДК диеновые коньюгаты
ЕD50 эффективная доза
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
ЗТЛ заводская технология лекарств
КОК кора ольхи клейкой
ЛД50 летальная доза
ЛРС лекарственные растительные средства
МДА малоновый диальдегид
НПВП нестероидные противовоспалительные препараты
НПВС нестероидные противовоспалительные средства
НФаУ Национальный фармацевтический университет
ПГ простагландины
ПОЛ перикисное окисление липидов
СОПР слизистая оболочка полости рта
СОЭ скорость оседания эритроцитов
ССС сердечно-сосудистая система
ЦНС центральная нервная система

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ 1

Современное достижение в создании противовоспалительных средств растительного происхождения (обзор литературы)

9

1.1. Современное состояние вопроса о лечении стоматитов и ринитов

10

1.2. Роль растений в лечении заболеваний верхних дыхательных путей (стоматитов и ринитов)

21

1.2.1. Использование ольхи клейкой в качестве противовоспалительного средства

30

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

РАЗДЕЛ 2

Материалы и методы исследований

32

РАЗДЕЛ 3

Изучение фармакологических свойств густого экстракта из коры ольхи клейкой

45

3.1 Изучение антиэкссудативной активности густого экстракта из коры ольхи клейкой

45

3.1.1 Антиэкссудативная активность густого экстракта из коры ольхи клейкой на модели формалинового отека

45

3.1.2 Антиэкссудативная активность густого экстракта из коры ольхи клейкой на модели каррагенинового отека

47

3.1.3 Антиэкссудативная активность густого экстракта из коры ольхи клейкой на модели зимозанового отека

48

3.2 Антипролиферативное действие густого экстракта из коры ольхи клейкой

49

3.3 Репаративная активность густого экстракта из коры ольхи клейкой

50

3.3.1 Репаративная активность густого экстракта из коры ольхи клейкой на модели асептических линейных резаных ран

50

3.3.1.1 Гистоморфологическое исследование резаных ран кожи под влиянием густого экстракта из коры ольхи клейкой

51

3.3.2 Репаративное действие густого экстракта из коры ольхи клейкой на модели инфицированных линейных резаных ран

56

3.4 Антимикробная активность густого экстракта из коры ольхи клейкой

58

3.5 Мембраностабилизирующее и антиоксидантное действие густого экстракта из коры ольхи клейкой

59

3.6 Влияние густого экстракта из коры ольхи клейкой на сосудистую проницаемость

61

РАЗДЕЛ 4

Противовоспалительное действие густого экстракта из коры ольхи клейкой и его таблетированной формы в условиях экспериментальной патологии

64

4.1. Изучение эффективности густого экстракта из коры ольхи клейкой и его таблеток на модели экспериментального стоматита

64

4.2. Противовоспалительное действие таблеток густого экстракта из коры ольхи клейкой на модели экспериментального ринита

67

4.3. Противовоспалительное действие таблеток густого экстракта из коры ольхи лейкой на модели адъювантного полиартрита

71

РАЗДЕЛ 5

Изучение безвредности густого экстракта из коры ольхи клейкой

76

5.1. Определение острой токсичности густого экстракта из коры ольхи клейкой

74

5.2. Изучение цитотоксических свойств густого экстракта из коры ольхи клейкой

76

5.3. Изучение ульцерогенного действия густого экстракта из коры ольхи клейкой

77

5.4. Изучение аллергизирующего и местнораздражающего действия густого экстракта коры ольхи клейкой

78

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

81

ВЫВОДЫ

87

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

89

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. В настоящее время противовоспалительные средства занимают второе место в мире по применению в практической медицине [41]. Они представлены стероидными и нестероидными соединениями [108], побочное действие и осложнения которых значительно снижают их лечебные свойства и ограничивают возможность их применения [44]. Длительное употребление нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) приводит к небезопасному влиянию на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, центральную нервную систему, органы кроветворения, печень [21, 37, 50,58].
В связи с этим интерес исследователей вызывает фармакологическое изучение растительных средств, которые издавна применяются в народной медицине [133] и характеризуются малой токсичностью, возможностью длительного применения и достаточной эффективностью. Поиск и создание на их основе новых лекарственных средств с противовоспалительным действием актуальная проблема фармакологии [44, 59, 82]. Возможность комплексного использования фитопрепаратов и наличие достаточной сырьевой базы объясняет особенный интерес к изучению растений, которые не относятся к официнальным [32], в том числе и к коре ольхи клейкой (семейство Березоцветов Alnus Betulaceae). В народной медицине ольху используют для лечения воспалительных заболеваний суставов при полиартрите, подагре, а так же при ревматизме, воспалениях почек, мочевого пузыря, простаты, гастритах [82]. Ее противовоспалительный эффект обусловлен тем, что в состав коры ольхи клейкой входят флавоноиды, стероиды, углеводы, жирные кислоты, аминокислоты, дубильные и другие биологически активные вещества. Однако, работ экспериментального и научного обоснования использования препаратов из коры ольхи клейкой в медицине очень мало и они не систематизированы. Более того, в отечественных и иностранных исследованиях отсутствует экспериментальное обоснование об использовании препаратов из коры ольхи клейкой при воспалительных процессах слизистой оболочки носа и полости рта, которые в общей структуре воспалительных заболеваний составляют 40 % (Инф. МЗ Украины, 2007). [72, 82].
Связь работы с научными планами, темами, работами. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Национального фармацевтического университета. «Фармакологические исследования биологически активных веществ и лечебных средств синтетического и биологического происхождения, их применение в медицинской практике» (№ госрегистрации 0103U000478)
Целью настоящей работы явилось экспериментальное обоснование целесообразности использования густого экстракта из коры ольхи клейкой (ГЭКОК) и таблеток на его основе в качестве противовоспалительного, антимикробного и репаративного средства.
Для достижения цели в работе были поставлены следующие задачи:
1. Провести скрининг и изучить противовоспалительное действие ГЭКОК на различных моделях асептического воспаления.
2. Изучить антипролиферативное и репаративное действие ГЭКОК
3. Исследовать антимикробную активность ГЭКОК.
4. Проанализировать механизм противовоспалительного действия ГЭКОК по его мембраностабилизирующим, антиоксидантным и капилляроукрепляющим эффектам.
5. Провести сравнительное изучение ГЭКОК с таблетками для рассасывания, разработанных на его основе.
6. Изучить противовоспалительное действие таблеток из ГЭКОК в сравнении с субстанцией (ГЭКОК) на патологических моделях острого стоматита и ринита, а также адьювантного полиартрита.
7. Определить безвредность ГЭКОК на основании результатов изучения острой токсичности и ее специфических проявлений: ульцерогенности, цитотоксичности, местнораздражающего и аллергизирующего действия.
Научная новизна работы. Впервые изучена фармакологическая активность ГЭКОК и экспериментально обоснована целесообразность использования его и таблеток, разработанных на основе ГЭКОК в качестве противовоспалитеного и репаративного средства для лечения стоматитов и ринитов, которые обусловлены, антиоксидантными, капилляроукрепляущими и мембраностабилизирующими свойствами. Показано, что ГЭКОК проявляет выраженную ранозаживляющую активность на моделях резаной и инфицированной раны. Получены патоморфологические и биохимические доказательства лечебной активности экстракта и таблеток КОК. Научная новизна работы подтверждена патентом на полезную модель Фармацевтическая композиция в форме таблеток для рассасывания” (№ 34708, от 26.08.2008г.).
Практическая значимость работы. Проведенные исследования эспериментально обосновывают целесообразность использования ГЭКОК для лечения воспалительных процессов при острых стоматитах и ринитах. По результатам экспериментальных исследований издан информационный лист Методика определения противовоспалительной активности веществ с фармакологическим действием на модели острого ринита у кролей” (№ 99-2008). Материалы научных исследований внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии Винницкого медицинского университета, Киевского национального медицинского университета и Днепропетровской государственной медицинской академии.
Личный вклад аспиранта. Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, в том числе с использованием поисковых серверов Yandex, Rambler, а также медицинской базы данных Medline сети Интернет. Совместно с руководителем определена цель и поставлены задачи исследования. Самостоятельно разработаны основные положения работы и ее выводы. Выполнена экспериментальная часть работы и обзор литературы, проведена статистическая обработка экспериментальных данных, анализ и обобщение полученных результатов, оформлены таблицы и рисунки.
Апробация работы. Основные положения работы доложен на:
1. III Международной научно-практической конференции «Наука і соціальні проблемі суспільства: медицина, фармація, біотехнологія» (Харьков, 2003).
2. Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Лекарства человеку» (Харьков, 2004).
3. Межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов «Наукові основи створення лікарських засобів» (Харьков, 2005).
4. VI Национальном съезде фармацевтов Украины «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (Харьков, 2005).
5. VI Всеукраїнськой науково-практичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (Харків 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 4 статьи (3 в научных специальных изданиях, рекомендованных ВАК Украины), 4 тезисов, 1 патент Украины, 1 информационный лист.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 114 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3-х глав экспериментальных исследований, анализа результатов исследований и их обсуждений, выводов, списка использованных источников, который включает 250 источник, из них 172 отечественных и 78 зарубежных. Работа иллюстрирована 4 рисунками и 26 таблицами.

bibliography

ВЫВОДЫ

В диссертации приведено новое решение актуального научного задания, которое заключается в экспериментально установленной целесообразности использования ГЭКОК в качестве противовоспалительного и репаративного средства.
1. На моделях формалинового, каррагенинового и зимозанового отеках ГЭКОК (60 мг/кг) проявляет наиболее выраженный противовоспалительный эффект в условиях формалинового и каррагенинового воспаления, не уступая антиэкссудативному действию вольтарена (8 мг/кг).
2. Установлено антипролиферативное и ранозаживляющее действие ГЭКОК в виде уменьшения массы «ватной гранульомы» и увеличения прочности на 7 сутки опыта послеоперационного рубца асептических (на 88,2%) и инфицированных (на 59,2%) ран кожи белых крыс. Репаративная активность ГЭКОК не уступает препарату сравнения альтану.
3. ГЭКОК угнетает рост граммположительных бактерий (S.auris, S.mitis, Cl.perfringeпs) больше, чем граммотрицательных. Диаметр зоны задержки роста микробов колеблется от 24,0 мм до 28,0 мм, что превосходит действие хлорофиллипта (18,0 - 19,0 мм).
4. Механизм противовоспалительного действия ГЭКОК обусловлен мембраностабилизирующей, антиоксидантной и капилляроукрепляющей активностью.
5. В условиях экспериментальной патологии (острый стоматит и ринит) таблетки ГЭКОК (60 мг/кг) проявляет выраженную противовоспалительную активность, по клиническим показателям как местного действия (снижается отек, гиперемия слизистой полости рта и носа), так и общих симптомов (снижение температуры тела и уровня лейкоцитов крови), не отличаясь от ГЭКОК. Противовоспалительная активность таблеток ГЭКОК на модели адъювантного полиартрита свидетельствует об их умеренной эффективности и при других заболеваниях воспалительного характера.
6. По токсикологическим показателям ГЭКОК относится к классу не токсических веществ, не проявляет ульцерогенного, цитотоксического, местнораздражающего и аллергезирующего действия.
7. Проведенные исследований свидетельствуют о целесообразности использования ГЭКОК и таблеток из него при состояниях, которые сопровождаются воспалительным процессом, а именно в полости рта и носа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеев В.В. Основные принципы лечения болевых синдромов / Алексеев В.В. - Русский медицинский журнал. 2003. Т.11, № 5. С. 250-253.
2. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева // Русс. мед. журн. 2001. Т. 8, № 9. С.15-19.
3. Арльт А.В. Влияние комплекса биологически активных веществ растительного происхождения на системную гемодинамику бодрствующих крыс / А.В. Альт, В.С. Давыдов, В.Д. Паршин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы 58 межрегиональной конф. по фармации и фармакологии. Пятигорск, 2003. С. 270-271.
4. Арльт А.В. Влияние фитокомплекса сиропа солодки на системную гемодинамику бодрствующих крыс / А.В. Альт, В.С. Давыдов, В.Д. Паршин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы 58 межрегиональной конф. по фармации и фармакологии. Пятигорск, 2003. С. 271-272.
5. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений / В.А. Барабой. К.: Наукова думка, 1976. 259 с.
6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький, 1963. С. 81-106.
7. Белоконь И.Ф. Перспективы создания водорастворимых лекарственных форм фладексана / И.Ф. Белоконь, Л.А. Панченко, Т.Н. Зубченко // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Національного з’їзду фармацевтів України ”. Х., 2005. С. 677-678.
8. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. М.: Универсум, 1993. 398 с.
9. Белоусов Ю.Б. Группа линкозамидов: практ. рук. по антиинфикционной химиотерапии / под. ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.И. Козлова. М.: Борис, 2002. С. 86-88.
10. Бенчук Н.В. Ревматические болезни: рук. по внутренним болезням для врачей / Н.В. Бенчук. М.: Медицина, 1997. 520 с.
11.Березнякова А.И. Проблемы фармакологической коррекции воспаления различной органной локализации и некоторые новые механизмы действия антифлогистиков / А.И. Березняков, В.М. Кузнецова // Фармац. журн. 1991. №4. С. 11-15.
12. Березнякова А.И. Патологическая физиология / А.И. Березняков. Х.: Изд-во НФАУ, 2000. С. 129-154.
13. Богомольский М.Р. Основные принципы лечения острых ринитов у детей / М.Р. Богомольский // Лечащий врач, 2001. 8 с.
14. Болтарович З.Є. Українська народна медицина. Історія і практика / З. Є. Болтарович. К.: Абрис. 1994. 320 с.
15. Бондаренко А.С. Препарат цербиден рослинного походження для лікування дерматомікозів / А.С. Бондаренко, В.О. Приходько, О.В. Євсеєнко // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Національного з’їзду фармацевтів України. Х., 2005. 331 с.
16. Бухтіарова Т.А. Амізон: спектр і безпечність клінічного застосування / Т.А. Бухтіарова, В.В. Даниленко, М.М. Голубєва // Нові лікарськи засоби. 2004. - №1.- С. 6-8.
17. Быков В.Л. Функциональная морфология эпителиального барьера слизистой оболочки рта / В.Л. Биков // Стоматология. 1997. Т.76, № 3. С. 12-17.
18. Верига В.В. Влияние пектина, выделенного из Amaranthus cruentus L., на ульцерогенный эффект индометацина / В.В. Верига, Э.И. Хасина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы 58 межрегиональной конференции по фармации и фармакологии. Пятигорск, 2003. С. 277-279.
19. Вивчення антимікробної дії субстанції з кори вільхи клейкої / П.В. Гречин, А.Г. Сербін, Л.Г. Мироненко, Л.А. Ждамарова // Лекарства человеку: материалы науч. практ. конф. Х., 2001. Т. 14, № 14. С. 25-26.
20. Вивчення локалізації природних сполук в тканинах органів вільхи клейкої / Фармація XXI століття: мат. Всеукр.наук.-практ.конф. Х.: Вид-во НФаУ : Золоті сторінки, 2002. 99 с.
21. Викторов О.П. Особливості побічної дії селективних інгібіторів циклооксигенази-2 / О.П. Викторов, О.В. Кашуба // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Національного з’їзду фармацевтів України. Х., 2005. С. 416-417.
22.Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Араков. М.: Наука, 1972. 252 с.
23.Влияние водных извлечений из некоторых гепатотропных лекарственных растений на процессы свободно-радикального окисления / М.А. Рыжиковая, Р.Р. Фархутдинов, С.В. Сибиряк, Ш.З. Загидуллин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. Т. 62. - №2. С. 36-38.
24.Волкова О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. М., 1982. 304 с.
25. Воспаление. Руководство для врачей / под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
26. Георгиевский В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, М.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1999. 333 с.
27. Герасимова О.О. Вивчення гепатозахисної дії препарату з трави гороху посівного піфламіну: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фармац. наук / О.О. Герасимова. Х., 2003. 20 с.
28.Гижляран М.С. Исследование функции печени методом "гексеналового сна" / М.С. Гижляран // Фармакология и токсикология. 1976. № 3. С.13-14.
29. Глушков Р.Г. Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств / Р.Г. Глушков, М.Д. Маяковский // Хим.-фармац. журн. 1990. Т. 24, №7. С. 4-10.
30. Голиков П.П. К методике одновременного изучения противовоспалительного эффекта у крыс при разных видах воспаления / П.П. Голиков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1964. - Т.5. № 6. С. 742-743.
31. Гоменюк Г.А. 700 рецептов фитотерапии (Здоровье вашему дому) / Г.А.Гоменюк, В.С. Даниленко: Сб. № 1. К., 1995. 84 с.
32. Горбачева А.В. Противовоспалительные свойства ряда препаратов растительного происхождения / А.В. Горбачева, С.Г. Аксененко, Ю.В. Нестерова // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины: материалы 4 Молодежной научной конф. СО РАМН. Новосибирск, 2002. С. 9-11.
33. Государственный реестр лекарственных средств. Перечень уникальных номеров (индексов) лекарственных средств: справ. материалы производителей лекарств. средств. М., 1998. 1004 с.
34. Гребнева Л.С. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными средствами и пути их коррекции / Л.С. Гребнева, С.В. Насонова, Л.И. Цветкова // Клин. мед. 1997. №5. С. 42-45.
35. Гречін П.В. Густий екстракт кори вільхи клейкої як перспективна субстанція для створення лікарських препаратів / П.В Гречін., О.П. Хворост // зб. тез IX Конгресу Світової федерації українських лікарських товариств: присвяч. 25-рхх. СФУЛТ. Луганськ-Київ-Чікаго, 2002. С. 26-27.
36. Гродзінський А.М. Лікарські рослини: енциклопедичний довідник / А.М. Гродзінський. К.: Головна ред. УРЕ, 1992. 544 с.
37. Грицюк А.И. Осложнения терапии нестероидными противовоспалительными средствами (обзор) / А.И. Грицюк, П.А. Ангелуца, А.П. Викторов // Сов. Медицина. 1999. № 10. С. 39-43.
38. Гришина Е.И. Современные методы прогнозирования течения ревматоидного артрита / Е.И. Гришина // Врачебн. дело. 1999. №3. 13-17 с.
39. Гула Н.М. Мембранні ліпіди як об'єкт фармакологічного дослідження / Н.М. Гула // Фармакологічний вісник. 1997. № 3. С. 40-44.
40. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова. М.: Издательский дом «Русский врач», 2003. 154 с.
41.Давтян Л. Противовоспалительные универсалы / Л. Давтян // Ліки. 2005 - №5(89). С. 95-98.
42. Даниленко В.С. Амизон новый нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий противовирусным и иммунокоррегирующим свойствами / В.С. Даниленко, Ю.Н. Максимов, Ф.П. Тринус // Человек и лекарство: IV Российский национальный конгр . М., 1997. 193 с.
43. Дерюгина О.В. Съезд оторинорингологов Р.Ф. «Оториноларингология на рубеже тысячилетий» / О.В. Дерюгина, Ф.П. Чумаков, Л.Ю. Мусатенко // 16-й : Материалы. СПб., 2001. С. 557-559.
44.Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые представления о механизме действия и новые возможности / О.В. Дерюгина, Ф.И. Чумаков, Л.Ю. Мусатенко // Лікув. та діагн. 1997. №3. С. 12-16.
45.Дикорастущие полезные растения России / отв. ред. А.Л. Буданцев, Е.Е. Лесиовская. СПб., 2001. С. 510-512.
46.Дранік Л.І. Фітотерапія сьогодні / Л.І. Дранік, Л.Г. Долгоненко, О.С. Амосов // Фармацевтичний журн. 1995. № 1. С. 67-74.
47.Дроговоз С.М. Влияние противовоспалительных средств с нетрадиционным механизмом действия на экссудативную фазу воспаления / С.М. Дроговоз, С.В. Деримедведь, В.В. Николенко // Фізіологічно активні речовини. 1999. № 2 (28). С. 86-89.
48.Дымков П. Болгарська народна медицина: в 3 т. / П.П. Дымков. София: Изд-во БАН, 1979. Т.3 С. 145-150.
49. Дубинская В.А. Влияние природных веществ растительного происхождения на активность ферментов антиоксидантной защиты / В.А. Дубинская, М.Ф. Михеева, В.К. Камор В.К. // Биоантиоксидант. и охрана здоровья. Медтехника и аптека: междунар. симпозиум в рамках международной выставки "Медицина ", 16-19 сент. 1997. Тюмень, 1997. С. 49-50.
50.Дядик О.І. Ускладнення терапії нестероїдними протизапальними препаратами / О.І. Дядик, Т.Ф. Ларіна, Я.Ю. Галаева Я.Ю. // Ліки. 1998. - №2. С. 48-54.
51. Емельянов А.В. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы: обзор / А.В. Емельянов, Т.Е. Тренделева: Вестник отоларингологии. 2002.- № 1. С. 59-62.
52. Емельянов А.В. Терапевтические возможности глюкокортикоидов для интраназального введения у больных аллергическим ринитом: обзор / А.В. Емельянов, О.И. Краснощекова, Т.Е. Тренделева Т.Е. // Терапевт. арх.- 2003. Т.75, № 3. С. 80-83.
53. Жемерова Е.Г. Изучение противовоспалительного и пневмопротекторного действия настойки мирты обыкновенной / Е.Г. Жемерова, С.В. Гладченко, И.Г. Бутенко И.Г. // Вісник фармації. 1999.-№ 2 (20). С. 141-143.
54. Жеребкин В.В. Современные подходы к лечению ревматоидного артрита / В.В. Жеребки // Междунар. мед. журн. 1998. №2. С. 48-50.
55. Жиленко И.А. Клиническая эффективность агистама в лечении острого ринита у детей / И.А. Жиленко // Укр.пульмонол.журнал. 2001.- №2. С.36-38.
56.Заболевание cлизистой оболочки рта и губ / Л.А. Цветкова, С.Д. Арутюнов, Л.В. Петрова, Ю.Н. Перламутров. М.: Медпрес- информ, 2005. 208 с.
57. Заболотний Д.І. Сучасна фармакотерапія острого риніту / Д.І. Заболотний, О.К. Яраш // Лікування та діагностика. 2002. - № 4. С. 52-58.
58. Зупанец И.А. К вопросу о побочных эффектах НПВП / И.А. Зупанец, Е.Ф. Гринцов, И.В. Чернявская // Досягнення та перспективи розвітку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Національного з’їзду фармацевтів України. Х., 2005. - 661с.
59. Зупанець І.А. Сучасні проблеми створення генеричних нестероїдних протизапальних засобів та ненаркотичних анальгетиків (Клінічні аспекти) / І.А. Жупанець // Вісник фармації. 1996. № 1-2. С.137-141.
60. Зупанец И.А. Критерии выбора нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ненаркотических анальгетиков / И.А. Зупанец // Провизор. 1998. № 19-20. С. 42-44.
61.Изучение острой токсичности семян люпинов / Н.С. Ляхова, И.Н. Навродова, М.Н. Ивашов, В.Ф. Король // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы 58 межрегиональной конф. по фармации и фармакологии. Пятигорск , 2003. С. 334-335.
62. Исмаилова А.Ф. Повышение эффективности антибиотикотерапии производными пиримидина при репаративной регенерации кожи у крыс / А.Ф. Исмаилова, Ф.С. Зарудий, Д.Н. Лазарева // Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т.43,№3. С. 19-21с.
63.К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ / Штабский Б.М., Гжеготский М.И., Гжеготский М.Р. и др. // Гигиена и санитария. 1980. - №10. С. 49-51.
64. Казарина Т.В. Растения целители / Т.В. Казарина. Смоленск: Русич, 1999. 606 с.
65.Камаль Туфик Эль-Дилати. Экспериментальное использование геля анальбена при воспалительных заболеваниях суставов: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. фармац. наук / Камаль Туфик Эль-Дилати: Купавна, 2005. 20 с.
66.Каратаев Д.Е. Нестероидные противовоспалительные средства в терапии остеоартроза / Д.Е. Каратаев // Русс. мед. журн. 2001. Т.5, № 15 С. 28-31.
67. Карбушева І.В. Дослідження мембранопротекторних властивостей альтану / І.В. Карбушева // Вісник фармації. 2001. № 3 (27). 174 с.
68. Карбушева І.В. Експериментальне вивчення фармакологічної ефективності нового поліфенольного препарату альтану при виразкових колітах: автореф. Диссертации на соиск. учен. степ. канд. біол. наук / І.В. Карбушева. Одеса, 2003. 18 с.
69. Карпов О.И. Фармакологический подход при лечении больных острым синуситом / О.И. Карпов // Антибиотики и химиотерапия. 2000. 45(4). С. 35-39.
70. Кисличенко В.С. Фитотерапия аллергических проявлений / В.С. Кисличенко, Л.В. Яковлева, В.Н. Ковалев. Х.: "Харьков", 1998. 112 с.
71. Кисличенко В.С. Изучение цитопротекторной активности комплекса БАВ из листьев смородины черной / В.С. Кисличенко, В.М. Маркова // Весник проблем биологии и медицины. 1997. № 17. С. 27-32.
72.Клебанов Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: современные проблемы и перспективы развития / Клебанов Б.М.: Эксперим. и клиническая фармакология. 1992. Т. 55, № 4. 4-8 с.
73. Клименко Н.А. Медиаторы воспаления и принципы противовоспалительной терапии / Н.А. Клименко // Врачебная практика, 1997.- № 5. С. 3-9.
74. Клименко Н.А. Клинические аспекты исследования проблем общей патологии воспаления / Н.А. Клименко // Врачебная практика. 1999. № 6. С. 5-10.
75. Клименко Н.А. Роль тучных клеток в репаративных явлениях при воспалении / Н.А. Клименко, С.В. Татарко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. № 3. С. 262-265.
76. Клиническая лабораторная диагностика / сост. В.Н. Ослопов, А.Р. Садкова, Р.А. Абдулхаков. М.: МЕДпресс, 2001. 64 с.
77.Коваленко В.Н. Ревматоидный артрит: современные принципы фармакотерапии / В.Н. Коваленко // Лечен. и диагн. 1998. №4. 37-41 с.
78.Ковальов В.М. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / В.М. Ковальов, О.І. Павлій, Т.І. Ісакова, за ред. проф. В.М. Ковальова. Х.: Вид-во НФАУ, Прапор”, 2000. 703 с.
79. Ковальчук В.П. Протимікробна активність: лікувально-профілактична дія антисептичних засобів та антимікробних матеріалів: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук. / В.П. Ковальчук: (клініко-експериментальне дослідження). Х., 1999. 33 с.
80. Козлов С.И. Анализ фармакотерапии острого синусита у взрослых пациентов / С.И. Козлов, А.С. Беликов // Клин. фармакол. тер. 2001. 10(5). С. 48-51.
81. Компедиум 2000/2001 Лекарственные препараты / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К: МОРИОН, 2000. 1456 с.
82. Кора вільхи клейкої перспективна рослинна сировина / О.П. Хворост, П.В. Гречін, А.Г. Сербін // Фітотерапія в Україні. 1998. С. 38-39.
83. Корисні та рідкісні рослини України: словник довідник народних назв. І.К.Смик. К: Українська Радянська енциклопедія ім.М.П. Бажана, 1991. 412 с.
84. Кортиков В.Н. Народная медицина: энцикл. / В.Н. Кортиков, А.В. Кортиков. М.: Рольф Айрис-пресс, 1997. 736 с.
85. Кортиков В.Н. Справочник лекарственных растений / В.Н. Кортиков, А.В. Кортиков. Ростов на/Д.: "Издательский Дом "Проф. Пресс", 2004. 800 с.
86. Костинська Н.Є. Нові підходи до лікування процесів запалення / Н.Є. Костинська, А.Б. Мартиненко, О.В. Руда // Фармакологічний вісник. 1999. № 5. С. 10-13.
87.Котова М.Е. Реакция гладкой мускулатуры кишки крысы на лизинат эсцина / М.Е. Котова, С.А. Реккандт, Ю.А. Огурцов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы 58 межрегиональной конференции по фармации и фармакологии. Пятигорск, 2003. С. 313-314.
88. Кричевская Л.В. Экспериментальное изучение ранозаживляющего аекола / Кричевская Л.В.: Медицина сегодня и завтра. 2001. - №2. 85-88 с.
89. Крыжановский Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патогенетических процессов / Г.Н. Крыжановский // Архив патологии. 2001. - № 6. С. 1-49.
90.Кудь Л.А. Антимикробная терапия в неинвазивном комплексном лечении детей с острыми риносинуситами / Л.А. Кудь // Ринология. 2005.-№2. С. 41-46.
91. Кузьменко А.И. Характеристика Н2О2-инициированного окисления липидов сыворотки крови по кинетическим параметрам хемилюминесценции / А.И. Кузьменко // Укр. биохим. журн. 1999. Т. 71, № 4. С. 63-66.
92. Кузьмин В.Ю. Противовоспалительные эффекты извлечений из листьев ивы корзиночной: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. / В.Ю. Кузьмин. Томск, 2004. 26 с.
93.Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк. К.: Вищ. шк., 1983. 383 с.
94. Лабораторные методы исследования в клинике: справ. / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. 368 с.
95. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояния / В.З. Ланкин, В.З. Тихадзе. М., 2001 . 78 с.
96. Лапач С.М. Статистичні методи в медіко-біологічних дослідженнях із застосуванням Exel / С.М. Лапач, А.В. Чубенко, П.М. Бабіч. К.: Моріон, 2001. 408 с.
97.Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман // Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. М. Медицина, 1988. 240 с.
98. Лекарственные препараты Украины / под редакцией чл.-кор. НАН Украины проф. В.П. Черных, проф. И.А. Зупанца. Х.: Издательство НФаУ «Золотые страницы», 2005. 510 с.
99. Лекарственные растения в народной медицине / В.П. Махлаюк. Саратов: Приволж. Кн. Изд-во, 1967. 560 с.
100. Лечение растениями / Н.Г. Ковалев. М.: Медицина, 1971. 352 с.
101. Лечение хронического насморка у детей / В.Г. Дорофейчук, Г.Н. Карасева, Э.А. Родикова и др. // Вестник отоларингологии. 1998. - № 3. С. 63-66.
102. Лифшиц В.М. Биохимические анализы в клинике: справ. 2-е изд. / В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 303 с.
103. Луцевич А.Н. Фармакологический эффект нестероидных противовоспалительных средств и взаимодействие их с белками плазмы крови: обзор литературы / А.Н. Луцевич, К.И. Бендер, В.В. Купчиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. Т. 55. С. 68-74.
104. Львова Л.В. Непрошенные гости ринит / Л.В. Львова // Провизор. 2000. - №2. С. 46-48.
105. Малоштан Л.Н. Изучение противоязвенной активности рифлана / Л.Н. Малоштан, В.С. Кисличенко, Е.А. Ступакова // Провизор. 1999. № 15-16. С. 95-96.
106. Мамчур Ф.І. Довідник з фітотерапії / Ф.І. Мамчур. К.: Здоров'я, 1986. 280 с.
107. Маркова В.М. Эффективность цитопротекторов при модельном поражении клеток костного мозга / В.М. Маркова // Фармацевтический журнал. 1999. № 4. С. 58-60.
108. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие по фармакотерапии для врачей: в 2 ч. / М.Д. Маяковский. Вильнюс, 1998. Ч.1. С. 171-175.
109. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. дело. 1988. - № 1 17 с.
110. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ предлагаемых в качестве НПВС / С.М. Дроговоз, Н.А. Мохорт, И.А. Зупанец и др. К.: ФКМЗ Украины, 1998. 40 с.
111. Мельниченко Э.М. Клиника и лечение острого герпетического стоматита. / Э.М. Мельниченко // Здравоохранение Белоруссии. 1999.- № 5. С. 59-63.
112. Міщенко О.Я. Фармакологічна ефективність емульсії анальбену на моделі ад'ювантного артриту у щурів / О.Я. Міщенко, А.А. Котвіцька // Вісник фармації 2001. № 3 (27). С. 124-125.
113. Михайлов И.В. Современные препараты из лекарственных растений: справочник / И.В. Михайлов. М.: ООО "Издательство Астрель": ООО "Издательство АСТ", 2003. 319 с.
114. Миранян Р. Новый подход к лечению ринита / Р. Миранян, П. Говард, Г. Скаддинг // Лечащий врач. 1999.- № 4. С. 48-52.
115. Морфогенез хронічного риніту залежно від „Чорнобильского чинника” в анамнезі пацієнтів / В.П. Терещенко, О.М. Науменко, О.М. Самуєва та ін. // Укр. Мед.часопис. 2001.- № 6. С. 88-95.
116. Мохорт М.А. Піримідант протизапальний засіб / М.А. Мохорт, Л.Т. Киричок, Г.О. Гетьман // Клінічна фармація. 1997. Т.1, №1. С. 23-27.
117. Мохорт М.А. Особливості дії нестероїдних протизапальних засобів при експериментальних запаленнях легень та плеври / М.А. Мохорт, Л.Т. Киричок, Г.О. Гетьман // Клінічна фармація. 1999. Т. 3, №1. С. 119-122.
118. Мохорт М.А. Сучасні напрями створення нових протизапальних засобів / М.А. Мохорт, Л.О. Чайка // Фармакологічний вісник. 1997. № 3. С. 17-23.
119. Насонова Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии / Е.Л. Насонова, О.В. Лебедева // Новости медицины и фармации. 1996. №1. С. 3-8.
120. Насонова В.А. Клиническая оценка НПВС в конце ХХ века / В.А. Насонова // Рус. мед. журн. 2001. Т.8, №17. С. 22-26.
121. Нестероидные противовоспалительные препараты / Г.В. Дзяк, А.П. Викторов, Е.И. Гришина. К.: Морион, 1999. 122 с.
122. Нуралиев Ю.Н. 110 рецептов Авицены / Ю.Н. Нуралиев, С. Надиров. М.: ЗАО "Весь", 1999. 224 с.
123. О вероятностной оценке эффективных и подпороговых доз в токсикологическом эксперименте / Б.М. Штабский, Г.Н. Красовский, В.Н. Кудрина, З.И. Жолдакова // Гигиена и санитария. ­ 1980. - №10. С. 41-44.
124. Опыт применения комбинированных препаратов при лечении ринитов и синуситов у детей / Т.Л. Балясинская, М.Р. Богомальский // Лечащий врач. 2002. - № 1-2. С. 8-11.
125. Особенности распределения болезненности и эрозивного поражения мелких суставов при ревматоидном артрите / Амосова Е.Н., Ивашковский А.И., Гижко В.В. и др. // Терап. Арх. 1999. №5. С. 12-17.
126. Острый бактериальный риносинусит: современные подходы к диагностике и антибактериальной терапии / А.А.Тарасов // Вестник оториноларингологии. 2003.- №2. С. 46-64.
127. Острый герпетический стоматит у детей / В.М. Елизарова, Л.М. Дробатько, С.Ю. Страхова // Медицинская помощь. 2001. - № 4. С. 27-29.
128. Пальчун В.Г. Оториноларингология: руководство для врачей / В.Г. Пальчун, А.И. Крюков. М.: Медицина, 2001. С. 172-179.
129. Патологическая физиология: пособие / под ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пылкого и др. М.: Триада, 2000. 574 с.
130. Пат. 8568 Украïни, 7 А61К35/78. Засіб з протизапальною та антимікробною дією / О.І. Нещерест, Н.С. Чорна, О.П. Хворост, В.С. Кисличенко, Л.В. Яковлєва. - № u 2005 00032; заявл. 04.01.2005; опубл. 15.08.2005, Бюл. № 8.
131. Перевозченко И.И. Лекарственные растения в современной медицине / И.И. Перевозченко. К.: Знание УССР, 1998. 48 с.
132. Поволоцька В.А. Фармакологічна корекція токсичніх ефектів парацетамолу: автореф. дис.на збодуття наук. ступеня. канд. мед. наук / В.А. Поволоцька. Одеса, 1997. 24 с.
133. Практическая фототерапия / Т.А. Виноградова, Б.Н. Гажев, В.Н. Виноградов, В.К. Мартынов. М.: Изд-во "ЭКСМО-Пресс"; СПб.: "Валери СПД", 2001. 640 с.
134. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синуситов / Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Страчунский Л.С. и др. // Клин. микробиологическая и антимикробная химиотерапия. 2003. 5. С. 167-174.
135.