Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії : Экспериментальные исследования эффективности тиотриазолина в условиях доксорубициновои кардиомиопатии



  • title:
  • Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії
  • Альтернативное название:
  • Экспериментальные исследования эффективности тиотриазолина в условиях доксорубициновои кардиомиопатии
  • The number of pages:
  • 155
  • university:
  • Національний медичний університет імені О.О. Богомольця
  • The year of defence:
  • 2008
  • brief description:
  • Міністерство охорони здоров’я України
    Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

    На правах рукопису



    Трофімова Тетяна Сергіївна

    УДК 615.22 + 615.274:
    616.127 092.9 02 : 615.33.099

    Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії
    14.03.05 фармакологія


    Дисертація
    на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук





    Науковий керівник:
    Чекман Іван Сергійович
    член-кореспондент НАН і АМН України,
    доктор медичних наук, професор


    Київ 2008








    ЗМІСТ







    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...................................................


    5




    ВСТУП.........................................................................................................


    7




    РОЗДІЛ 1


    КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ КАРДІОПРОТЕКТОРНОЇ ДІЇ ТІОТРИАЗОЛІНУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ).......................................................




    13







    1.1. Механізми ушкодження серця антрациклінами.........


    13







    1.2. Кардіопротектори як фармакологічні засоби попередження токсичного впливу антрациклінів на міокард...................................................................................




    23







    1.3. Ефективність кардіопротекторів при фторидній інтоксикації............................................................................



    28







    1.4. Фармакологічні властивості тіотриазоліну.................


    32




    РОЗДІЛ 2


    МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...


    44







    2.1. Обґрунтування вибраного напрямку дослідження.


    44







    2.2. Вивчення гострої токсичності......................................


    45







    2.3. Моделювання патологічних станів..............................


    46







    2.4. Визначення показників діяльності серця та стану гемодинаміки у кролів..........................................................



    47







    2.5. З’ясування ролі процесів пероксидного окислення ліпідів у механізмі кардіопротекторних ефектів тіотриазоліну.........................................................................
    2.5.1. Визначення вмісту малонового диальдегіду............
    2.5.2. Визначення активності каталази...............................
    2.5.3. Визначення активності супероксиддисмутази.........




    48
    49
    49
    50







    2.6. Дослідження участі енергозабезпечення міокарда у механізмі кардіопротекторних ефектів тіотриазоліну......



    50







    2.7. Визначення жирнокислотного складу ліпідів при доксорубіциновій кардіоміопатії і застосуванні тіотриазоліну ................................................




    51







    2.8. Морфологічні та гістохімічні методи..........................


    52







    2.9. Статистичні методи.......................................................


    54




    РОЗДІЛ 3


    ВПЛИВ ТІОТРИАЗОЛІНУ НА ГОСТРУ ТОКСИЧНІСТЬ ДОКСОРУБІЦИНУ І НАТРІЮ ФТОРИДУ..............................................................................




    55




    РОЗДІЛ 4


    ДОСЛІДЖЕННЯ ВПЛИВУ ТІОТРИАЗОЛІНУ НА ДІЯЛЬНІСТЬ СЕРЦЯ ТА СТАН ГЕМОДИНАМІКИ У КРОЛІВ З ДОКСОРУБІЦИНОВОЮ КАРДІО-МІОПАТІЄЮ ТА ФТОРИДНОЮ ІНТОКСИКАЦІЄЮ....





    60




    РОЗДІЛ 5


    ВПЛИВ ТІОТРИАЗОЛІНУ НА БІОХІМІЧНІ ПОКАЗНИКИ ЕНЕРГЕТИЧНОГО ОБМІНУ МІОКАРДА ЩУРІВ ПРИ ДОКСОРУБІЦИНОВІЙ КАРДІОМІОПАТІЇ...................................................





    69







    5.1. Показники енергетичного обміну міокарда щурів за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії...



    69







    5.2. Вплив тіотриазоліну на вміст аденілових нуклеотидів і нікотинамідних коферментів в міокарді щурів при доксорубіциновій кардіоміопатії......................




    72




    РОЗДІЛ 6


    ВПЛИВ ТІОТРИАЗОЛІНУ НА БІОХІМІЧНІ ПОКАЗНИКИ ОБМІНУ РЕЧОВИН В МІОКАРДІ І ПЕЧІНЦІ ЩУРІВ ПРИ ДОКСОРУБІЦИНОВІЙ КАРДІОМІОПАТІЇ...............................................................
    6.1. Вплив тіотриазоліну на процеси пероксидного окислення ліпідів в міокарді і печінці щурів при доксорубіциновій кардіоміопатії.........................................
    6.2. Вплив тіотриазоліну на показники антиоксидантного захисту міокарда та печінки щурів за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії.......
    6.3. Динаміка змін показників жирнокислотного складу ліпідів міокарда та печінки щурів при доксорубіциновій кардіоміопатії і при застосуванні тіотриазоліну................





    75


    75


    79


    82




    РОЗДІЛ 7


    ВПЛИВ ТІОТРИАЗОЛІНУ НА МОРФОЛОГІЧНУ СТРУКТУРУ ТА ГІСТОХІМІЧНІ ПОКАЗНИКИ МІОКАРДА ЩУРІВ ПРИ ДОКСОРУБІЦИНОВІЙ КАРДІОМІОПАТІЇ...............................................................





    89




    РОЗДІЛ 8


    АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..........................................



    104




    ВИСНОВКИ...............................................................................................


    115




    ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.............................................................


    118




    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..............................................


    119








    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ



    АЕЗ аденілатний енергетичний заряд
    АДФ аденозиндифосфат
    АМФ аденозинмонофосфат
    АО антиоксидант
    АОС антиоксидантна система
    АТ артеріальний тиск
    АТФ аденозинтрифосфат
    ВАТ відкрите акціонерне товариство
    ГП глутатіонпероксидаза
    Г-6-ФДГ глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа
    Д дебіт крові
    ДК дієнові кон’югати
    ДКМП дилятаційна кардіоміопатія
    ДЛ50 доза, що викликає загибель 50% тварин
    ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
    ДОХ доксорубіцин
    ДФЦ Державний Фармакологічний Центр МОЗ України
    ЖК жирні кислоти
    Fe2+ залізо двовалентне
    ЗПО загальний периферичний опір
    ІХС ішемічна хвороба серця
    КДТ кінцево-діастолічний тиск
    КФК креатинфосфокіназа
    ЛДГ лактатдегідрогеназа
    ЛШ лівий шлуночок
    МДА малоновий диальдегід
    МДГ малатдегідрогеназа
    НАД нікотинаміддинуклеотид
    НАДФ нікотинаміддинуклеотид фосфат
    НАДН+Н+ нікотинаміддинуклеотид відновлений
    НАДФН+Н+ нікотинаміддинуклеотид фосфат відновлений
    НАД+ + НАДФ+ сума окислених нікотинамідних коферментів
    НАДН+Н+ + НАДФН+Н+ сума відновлених нікотинамідних коферментів
    НАК нікотинамідні коферменти
    NO оксид азоту
    Рмакс максимальний тиск у лівому шлуночку
    ПД потенціал дії
    ПНЖК поліненасичені жирні кислоти
    ПОЛ пероксидне окислення ліпідів
    РНК рибонуклеїнова кислота
    РІЛШ робочий індекс лівого шлуночка
    РУІЛШ робочий ударний індекс лівого шлуночка
    САТ системний артеріальний тиск
    СДГ сукцинатдегідрогеназа
    СиІ систолічний індекс
    СІ серцевий індекс
    СН серцева недостатність
    СОД супероксиддисмутаза
    СР саркоплазматичний ретикулум
    ∆S ступінь передньозаднього укорочення лівого шлуночка
    ТТЗ тіотриазолін
    УОК ударний об’єм крові
    ФВЛШ фракція викиду лівого шлуночка
    ФЛ фосфоліпази
    ХОК хвилинний об’єм крові
    ЧСС частота серцевих скорочень












    ВСТУП



    Актуальність теми.
    Протипухлинні антибіотики із групи антрациклінів (доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин та ін.) широко застосовують для лікування гемобластозів та інших злоякісних новоутворень. Однак терапія цими препаратами супроводжується розвитком багатьох ускладнень, в тому числі і кардіальних. Клінічний досвід свідчить, що доксорубіцин є одним з найбільш активних і широко застосовуваних антрациклінових антибіотиків [86, 113, 215, 227, 239].
    Особливості хімічної будови, фармакокінетики, фармакодинаміки доксорубіцину зумовлюють виражену кардіотоксичність, яка призводить до розвитку дилятаційної кардіоміопатії, що вимагає відміни препарату ще до досягнення оптимального клінічного ефекту [91, 104, 229, 247]. Для попередження токсичного впливу антрациклінів на міокард застосовується дексразоксан (кардіоксан). Однак, останніми роками встановлені побічні ефекти препарату: апоптогенна дія на кардіоміоцити, мієлотоксичність, що значно обмежує його застосування [310].
    Кардіотоксична дія властива також препаратам, що містять фтор: фторвміщуючі цитостатики, натрію фторид, фторвмісні глюкокортикоїди. Засоби для запобігання кардіотоксичному впливу останніх не розроблені і в клініці відсутні [104, 257, 273].
    Обмежена можливість лікування цих патологічних станів обґрунтовує необхідність пошуку та впровадження ефективних та безпечних медикаментів для попередження їх виникнення.
    В цьому плані особливу увагу привертає метаболітний препарат тіотриазолін. Як представник групи метаболітних препаратів, завдяки наявності в хімічній структурі сірки, тріазолового кільця й метильної групи тіотриазолін має широкий спектр фармакологічної активності, що є особливо важливим для клінічного застосування. Унікальні фармакологічні властивості, безпечність при застосуванні, зручні лікарські форми обумовили широке застосування препарату в медичній практиці [20, 165, 181, 194, 196, 213]. Встановлення нових аспектів фармакодинаміки тіотриазоліну по попередженню кардіотоксичності доксорубіцину є актуальним і обґрунтовує доцільність проведення даного дослідження, яке має теоретичне і практичне значення.
    Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
    Дисертаційна робота є фрагментом НДР МОЗ України, яка виконується кафедрою фармакології з курсом клінічної фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця за темою "Вивчення кардіопротекторної дії лікарських засобів за умов токсичного ураження міокарда" (№ Державної реєстрації 01.03 U005667). Дисертант є співвиконавцем цієї теми.
    Мета і завдання дослідження.
    Метою роботи є експериментальне обґрунтування доцільності застосування тіотриазоліну для попередження токсичних уражень міокарда, викликаних доксорубіцином та натрію фторидом.
    Для досягнення поставленої мети вирішувалися такі завдання:
    1. Дослідити антитоксичні властивості тіотриазоліну при гострій токсичності доксорубіцину та натрію фториду в експериментах на білих мишах.
    2. Вивчити вплив тіотриазоліну на показники кардіо- та системної гемодинаміки у кролів за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії та при фторидній інтоксикації.
    3. Дослідити вплив тіотриазоліну на основні показники ліпідного обміну та антиоксидантного захисту міокарда та печінки щурів за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії.
    4. Проаналізувати вплив тіотриазоліну на жирнокислотний склад ліпідів печінки та міокарда щурів з доксорубіциновою кардіоміопатією.
    5. Вивчити дію тіотриазоліну на біохімічні показники енергетичного обміну міокарда щурів.
    6. Оцінити морфологічні та гістохімічні показники тканин серця у щурів із досліджуваною патологією та при застосуванні тіотриазоліну.
    Об’єкт дослідження: лікувально-профілактична ефективність метаболітних препаратів за умов токсичного ураження міокарда.
    Предмет дослідження: кардіопротекторні ефекти тіотриазоліну при моделюванні доксорубіцинової кардіоміопатії та фторидної інтоксикації.
    Методи дослідження: фармакологічні, токсикологічні, біохімічні, фізіологічні, морфологічні, гістохімічні та статистичні.
    Наукова новизна одержаних результатів.
    Вперше встановлена захисна дія тіотриазоліну за умов доксорубіцинової і фторидної інтоксикації, що проявляється дозозалежним зменшенням токсичності даних препаратів.
    Вперше досліджено захисний вплив тіотриазоліну на стан кардіо- та системної гемодинаміки у кролів з доксорубіциновою кардіоміопатією та фторидною інтоксикацією. Показано, що за умов доксорубіцинової кардіоміопатії вірогідно зменшується максимальний тиск в лівому шлуночку, робочий індекс лівого шлуночка та робочий ударний індекс лівого шлуночка, системний артеріальний тиск. Встановлений виражений протекторний вплив тіотриазоліну на показники скоротливої активності міокарда; препарат запобігає зниженню показників кардіо- та системної гемодинаміки.
    Вперше отримані результати щодо антигіпоксантних властивостей тіотриазоліну за умов модельованої патології. Препарат корегує дисбаланс в системі АТФАДФАМФ, нормалізує рівень нікотинамідних коферментів, що свідчить про позитивний вплив на процеси енергозабезпечення міокарда за умов токсичної дії доксорубіцину.
    Вперше з’ясовано, що провідним у механізмах кардіотропної дії тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії є антиоксидантний та антитоксичний ефекти. Медикамент гальмує надмірне утворення продуктів пероксидного окислення ліпідів (спонтанний та ферментативнозалежний вміст малонового диальдегіду) у патологічно змінених тканинах серця й печінки щурів, проявляє індукуючий вплив на систему антиоксидантного захисту (активність супероксиддисмутази та каталази), тим самим захищає структурно-функціональну цілісність біомембран клітин, а також проявляє антитоксичну дію.
    Вперше показано, що мембранопротекторна дія тіотриазоліну є взаємопов’язаною зі структурою поліненасичених жирних кислот. Тіотриазолін при курсовому застосуванні нормалізує рівень ПНЖК і співвідношення насичених і ненасичених жирних кислот як у ліпідах тканин печінки, так і у ліпідах тканин серця щурів з доксорубіциновою кардіоміопатією, забезпечуючи стабільність клітинних мембран за умов оксидантного стресу.
    Вперше встановлений протекторний вплив медикаменту на морфологічну і гістохімічну структуру міокарда при доксорубіциновій кардіоміопатії: профілактичне введення тіотриазоліну зменшує ступінь енергетичних і структурних порушень кардіоміоцитів.
    Новизна роботи підтверджена патентом України № 78551 від 29.09.04 "Спосіб корекції доксорубіцинової кардіоміопатії тіотриазоліном" та патентом Російської Федерації № 2285532 від 28.10.04 "Способ коррекции токсических поражений, вызванных доксорубицином".
    Практичне значення одержаних результатів.
    Отримані дані розкривають нові аспекти фармакодинаміки тіотриазоліну і є експериментальним обґрунтуванням доцільності клінічного застосування тіотриазоліну для попередження розвитку доксорубіцинової кардіоміопатії.
    Результати дисертаційної роботи впроваджені в учбовий процес кафедри фармакології Вінницького Національного медичного університету імені М.І. Пирогова (акт впровадження від 15.01.2008 р), кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології Івано-Франківського державного медичного університету (акт впровадження від 11.01.2008 р), кафедри фармакології Дніпропетровської державної медичної академії (акт впровадження від 14.02.2008 р), кафедри фармакології Луганського Державного медичного університету (акт впровадження від 23.01.2008 р).
    Особистий внесок здобувача.
    Дисертаційна робота виконана здобувачем самостійно. Особисто проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою дисертації, визначено мету та основні завдання дослідження. Дисертантом безпосередньо відтворені моделі, проведені експериментальні дослідження, систематизація, статистична обробка даних та оформлення їх у вигляді таблиць і рисунків, проаналізовано результати досліджень, сформульовані висновки, опубліковані основні положення дисертації. Біохімічні дослідження проведені в лабораторії біохімії (зав. лаб. к.х.н. Юрженко Н.М.), лабораторії газової хроматографії (зав. лаб. к.т.н. Брюзгіна Т.С.), лабораторії метаболічного і структурного аналізу (зав. лаб. д.мед.н., професор Колєсова Н.А.) Науково-дослідного лабораторного центру НМУ ім. О.О. Богомольця. Дисертант висловлює щиру вдячність завідувачам лабораторіями НДЛЦ за методичну та консультативну допомогу.
    Апробація результатів дисертації.
    Основні положення дисертації оприлюднені на:
    науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині" (Одеса, 2003); V науково-практичній конференції "Сучасні проблеми клінічної фармакології, імунопрофілактики та імунотерапії" (Київ, 2004); ІV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології (Вінниця, 2004); ІІ Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі "Ліки та життя" (Київ, 2005); науково-практичній конференції з міжнародною участю "Нове в офтальмології", присвяченій 130-річчю з дня народження академіка В.П. Філатова (Одеса, 2005); Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі "Ліки та життя" (Київ, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики" (Запоріжжя, 2006).
    Публікації.
    За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових робіт, з них 6 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 Деклараційні патенти на винахід та 7 тез у матеріалах з’їздів, конгресів, науково-практичних конференцій різних рівнів.
    Обсяг та структура дисертації.
    Дисертація викладена на 156 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, основних методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, загальних висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, перелік яких містить 329 найменувань, з них 219 кирилицею та 110 латиною. Робота ілюстрована 27 рисунками і 24 таблицями.
  • bibliography:
  • ВИСНОВКИ



    В дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми, що визначається експериментальним обґрунтуванням доцільності застосування тіотриазоліну для попередження розвитку кардіоміопатії, спричиненої цитостатиком доксорубіцином.
    1. ДЛ50 доксорубіцину і натрію фториду при внутрішньоочеревинному введенні в експериментах на білих мишах становить 12,9 мг/кг і 51,5 мг/кг відповідно. Тіотриазолін при попередньому внутрішньоочеревинному введенні білим мишам у дозах 100 мг/кг; 150 мг/кг; 250 мг/кг дозозалежно зменшує гостру токсичність доксорубіцину ДЛ50 = 23,5 мг/кг; ДЛ50 = 28,2 мг/кг; ДЛ50 = 35,7 мг/кг відповідно і натрію фториду ДЛ50 = 61,8 мг/кг; ДЛ50 = 72,1 мг/кг; ДЛ50 = 118,4 мг/кг відповідно.
    2. Доксорубіцин при внутрішньоочеревинному введенні кролям в дозі 3 мг/кг маси один раз на тиждень протягом 4-х тижнів порушує скоротливу активність міокарда, про що свідчить вірогідне падіння максимального тиску у лівому шлуночку на 20,5 %, а також робочого індексу лівого шлуночка та робочого ударного індексу лівого шлуночка на 29,0 % і 26,5 % відповідно. Меншою мірою такі зміни стосуються показників центральної гемодинаміки: серцевого індексу, систолічного індексу, хвилинного об’єму крові, загального периферичного опору, системного артеріального тиску. Тіотриазолін при курсовому введенні в дозі 125 мг/кг внутрішньом’язово щоденно протягом вказаного терміну запобігає виникненню порушень показників кардіо- і системної гемодинаміки.
    3. Натрію фторид в гострому експерименті на кролях (внутрішньовенне введення натрію фториду в дозі 10 мг/кг) значно змінює показники, які характеризують насосну функцію серця. Так, вірогідно знижуються максимальний тиск у лівому шлуночку на 29,4%, ударний об’єм крові на 22,5 %, робочий ударний індекс лівого шлуночка на 20,0 %, робочий індекс лівого шлуночка на 19,0 %. Виявляються зміни показників центральної гемодинаміки хвилинний об’єм крові зменшується на 23,0 %, серцевий індекс на 23,0 %, систолічний індекс на 24,0 %. Тіотриазолін при гострій фторидній інтоксикації не проявляє достовірний кардіопротекторний вплив і не запобігає виникненню порушень показників діяльності серця та стану гемодинаміки.
    4. Експериментальними дослідженнями встановлена властивість тіотриазоліну нормалізувати процеси енергетичного обміну при доксорубіциновій кардіоміопатії. На фоні застосування тіотриазоліну істотно корегується дисбаланс у системі аденілових нуклеотидів (АТФАДФАМФ), знижується швидкість витрати АТФ, що попереджає швидке виснаження енергетичних депо клітини.
    5. Доксорубіцин в міокарді і печінці щурів активізує ліпопероксидацію. Вірогідно зростає інтенсивність як спонтанного неініційованого ПОЛ, так і ферментативнозалежного ліпопереокислення, а також зменшується активність ферментів антиоксидантного захисту каталази, супероксиддисмутази. Тіотриазолін виявляє виражений антиоксидантний ефект, відновлює збалансовані зв’язки між оксидантною та антиоксидантною системами у патологічно змінених тканинах.
    6. Доксорубіцин змінює рівень ПНЖК за рахунок підвищення вмісту лінолевої та пальмітинової жирних кислот, зниження рівня арахідонової жирної кислоти у ліпідах тканин печінки; у ліпідах міокарда збільшується рівень олеїнової та зменшується вміст лінолевої жирних кислот. Тіотриазолін нормалізує рівень ПНЖК як у ліпідах тканин печінки, так і у ліпідах тканин серця щурів.
    7. Гістоморфологічними дослідженнями встановлені зміни активності ферментів різних метаболічних шляхів зниження активності ферментів тканинного дихання (СДГ, МДГ), пентозного циклу (Г-6-Ф ДГ) та термінального окиснення (НАД-Н ДГ, НАДФ-Н ДГ). Визначені енергетичні порушення в кардіоміоцитах лежать в основі патоморфологічних змін, які розвиваються в міокарді. Тіотриазолін при профілактичному введенні обумовлює зменшення інтенсивності енергетичних і структурних порушень кардіоміоцитів.




    ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ



    За матеріалами дисертації підготовлено:
    1) акти впровадження у навчальний процес;
    2) отримані Деклараційні патенти на винахід в Україні та Російській Федерації.





    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ


    1. Авраменко М.О., Нестерова Н.О., Бєленічев І.Ф. Пошук біологічно активних сполук у ряді похідних 3-алкіл-5-тіо-1,2,4-триазолу // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Збірн. наук. статей. Вип. 1. Запоріжжя, 1997. С. 313.
    2. Амосова Е.Н. Роль метаболической терапии в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний // III Междунар. симп. "Цереброкардиальная патология новое в диагностике и лечении", 2629 апреля 2001, Судак. C. 1720.
    3. Амосова К.М., Козак В.Є., Лазарєв П.О. та ін. Застосування кордарону у хворих дилятаційною кардіоміопатією з вираженою застійною серцевою недостатністю // Укр. кардіол. журн. 1995, №6. С. 1519.
    4. Афонина Г.Б., Куюн Л.А. Липиды, свободные радикалы и иммунный ответ // Киев, 2000. 287 с.
    5. Бабаджанян Е.И. Применение тиотриазолина при хронических гепатитах // Рос. журн. гастроэнтеролог., гепатолог., колопроктологии. 1995. Т.5, №3. С. 1213.
    6. Безбородько Б.Н., Величко О.Б., Косовский В.Г., Мазур А.И. Применение тиотриазолина в комплексном лечении больных ИБС с постинфарктным и атеросклеротическим кардиосклерозом, осложненным мерцательной аритмией // Матер. наук.-практ. конф. "Актуальні питання фармацевтичної науки та практики". Запоріжжя, 1995. С. 4344.
    7. Безбородько Б.Н., Косовский В.Г., Мазур А.И., Петрик В.В. Тиотриазолин и наджелудочковая экстрасистолия // Матер. наук. практ. конф. "Актуальні питання фармацевтичної науки та практики". Запоріжжя, 1995. С. 4445.
    8. Безуглый Б.С., Саржевская Л.Э., Буянова Е.В. и др. Комплексное лечение ожогов глазного яблока с применением тиотриазолина // Матер. наук.практ. конф. "Актуальні питання фармацевтичної науки та практики". Запоріжжя, 1995. С. 48.
    9. Белай И.М. Клинико-экспериментальное исследование нового препарата тиотриазолина при гиперлипидемии // Матер. ІІ Укр. наук. конф. з міжнародною участю "Актуальні проблеми клінічної фармакології". Вінниця, 1998. С. 115.
    10. Белай И.М. Применение нового препарата тиотриазолина у больных с нестабильной стенокардией // Укр. кардіол. журн. 1994. №4. С. 25.
    11. Беленичев И.Ф. Фармакокоррекция патобиохимических нарушений мозговой ткани в период моделирования острой ишемии и реперфузии головного мозга некоторыми производными 1,2,4,-триазола // Актуальні питання фармацевт. та мед. науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 1998. Т. ІІ, Вип. 2. С. 1016.
    12. Беленичев И.Ф. Целенаправленный поиск веществ с антиоксидантной активностью в ряду производных 1,2,4-триазола и хиназолина: Автореф. дис... канд. фарм. наук. Львов, 1991. 26 с.
    13. Беленичев И.Ф., Гуйтур М.М., Гуйтур Н.М. и др. Патогенетическое обоснование комплексной инфузионной терапии с включением антиоксидантов группы 1,2,4-триазола при тяжелых повреждениях головного мозга // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 1998. Т. ІІ, Вип. 2. С. 8184.
    14. Беленічев І.Ф., Мазур І.А., Стець В.Р. та ін. Вплив багаторазових ін’єкцій тіотриазоліну та пірацетаму на стан ГАМК-шунта у головному мозку щурів // Фізіолог. журн. 1998. Т. 44, №3. С. 16.
    15. Беленічев І.Ф., Мазур І.А., Стець В.Р. та ін. Функціональні і патобіохімічні зміни мозкової тканини за умов експериментальної ішемії та корекції сумішшю тіотриазоліну та пірацетаму // Фізіолог. журн. 1998. Т. 44, № 3. С. 16.
    16. Беленічев І.Ф. Порівняльна оцінка антиоксидантної і протиішемічної активності тіотриазоліну і пірацетаму за умов експериментальної ішемії головного мозку // Одеський мед. журн. 1999. № 4(54). С. 2931.
    17. Береговая Е.Г., Стец В.Р., Мазур И.А. и др. Сравнительная характеристика токсичности производных триазола и хиназолина, обладающих противоаритмической активностью // Фармакология и токсикология. К., 1992. Вып. 27. С. 1923.
    18. Березін О.Є., Крайдашенко О.В. Особливості фармакодинаміки тіотриазоліну при ішемічній хворобі серця // Тези доп. Першого нац. з’їзду фармакологів України "Сучасні проблеми фармакології". Київ. 1995. С. 9.
    19. Бибик В.В., Болгов Д.М. Тиотриазолин: фармакология и фармакотерапия (обзор литературы) // Укр. мед. альманах. 2000. Т. 3, № 4. С. 226229.
    20. Бибик О.Ю. Експериментальне обґрунтування комбінованого застосування ацелізину та тіотриазоліну в умовах гострої ішемії головного мозку: Автореф. дис канд. мед. наук Київ, 2002. 20 с.
    21. Бобирьов З.М., Островська Г.Ю., Рябушко М.М. Протекторні властивості тіотриазоліну при хронічному надходженні похідних дитіокарбаматів // Ліки. 2003. № 34. С. 7274.
    22. Болгов Д.М. Вплив тіотриазоліну на рівень цАМФ у тканинах щурів за умов синдрому тривалого роздавлювання // Ліки. 2002. № 12. С. 122124.
    23. Болгов Д.М. Лечебно-профилактическая эффективность тиотриазолина при синдроме длительного раздавливания: Автореф. дис... канд. мед. наук. Луганск, 2002. 20 с.
    24. Буров Ю.В., Березовская И.В., Золотарева Т.И. и др. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP) // Руководящий нормат. документ. М., 1992. 81 с.
    25. Бучковська А.Ю. Застосування 2 % мазі тіотриазоліну в комплексному лікуванні пародонтиту // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 1999. Вип. 2. С. 161162.
    26. Бучковська А.Ю., Голейко М.В., Голейко Д.М. Ефективність застосування 2 % мазі тіотриазоліну в комплексному лікуванні катарального гінгівіту // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 2002. С. 138141.
    27. Валвере В.Ю., Шхвацабая Л.В., Ню-Тяу-де Г.Б. Сравнительная оценка кардиотоксического действия противоопухолевых антибиотиков адриамицина и фарморубицина // Кардиология. 1989. Т. 29. № 9. С. 6466.
    28. Васильєва Н.В., Мещишен І.Ф. Вплив тіотриазоліну на показники оксидантної та глутатіонової систем крові у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію // Вісн. проблем біології і медицини. 1998. № 24. С. 3740.
    29. Васильєва Н.В., Мещишен І.Ф., Мудрик З.А. Мембраностабілізуюча та антиоксидантна дія тіотриазоліну // Укр. наук. мед. молодіж. журн. 1998. № 23. С. 3841.
    30. Василец Л.А., Гусева Т.И., Мох В.П. Сравнительный анализ изменений электрической и сократительной активности миокарда крысы при действии рубомицина и его нитроксильного производного // Фармакология и токсикология. 1985. № 6. С. 3337.
    31. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И., Кетинг Е.В. Оценка электрокардиографических изменений при применении антрациклиновых антибиотиков // Укр. кардиол. журн. 1999. № 5. С. 4851.
    32. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. Антрациклиновые кардиомиопатии. Донецк: ДонГНИИ, 2001. 236 с.
    33. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. и др. Роль дисфункции эндотелия в генезе безболевой ишемии миокарда, вызванной антрациклинами // Архив клинической и эксперимент. медицины. 2001. № 3. С. 287290.
    34. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. и др. Изменение функционального состояния левого желудочка при воздействии антрациклиновых антибиотиков // Кардиология. 2001. Т. 41. № 6. С. 4649.
    35. Вауте П.А. Защитные меры противотоксического поражения внутренних органов при химиотерапии // Вопр. онкологии. 1997. № 2. С. 246247.
    36. Векслер Л.Х. Применение дексразоксана в качестве кардиопротектора при лечении сарком в педиатрии: опыт педиатрического филиала Национального института рака // Вопр. онкологии. 1997. № 2. С. 247.
    37. Виговський В.П., Олійник Т.С., Харченко І.А. та ін. Застосування тіотриазоліну при хронічних гепатитах // Ліки. 1994. № 13. С. 3840.
    38. Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Влияние тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики у больных ишемической болезнью сердца с явлениями недостаточности кровообращения // Укр. кардіол. журн. 1996. № 4. С. 1517.
    39. Визир А.Д., Визир В.А., Дунаев В.В., Мазур И.А. Тиотриазолин создание, механизм действия, достижения и перспективы применения в медицине // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 2002. С. 311.
    40. Визир А.Д., Дунаев В.В., Визир В.А. и др. Основные направления поиска и создания новых лекарственных средств сотрудниками Запорожского государственного медицинского университета // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 1997. Вип. 1. С. 313.
    41. Визир А.Д., Евтушенко В.А. Влияние тиотриазолина, назначаемого в комплексе с традиционными препаратами, на показатели центральной и периферической гемодинамики у больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда // Матер. наук.-практ. конф. "Актуальні питання фармацевтичної науки і практики". Запоріжжя, 1995. С. 4950.
    42. Виноград И.А., Жировецкий М.И., Стец В.Р. и др. Исследование антибактериального, фунгистатического и противовирусного действий тиотриазолина // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 1998. Т. ІІ. Вип. 2. С. 2327.
    43. Візір А., Мазур І., Дунаєв В., Стець В., Волошин М. Створення синтетичних препаратів кардіопротекторної дії // Укр. мед. вісті. 1997. Т. 1. № 23. С. 105.
    44. Візір А.Д., Григор’єва З.С., Поливода С.В. Новий антиоксидант тіотріазолін у комплексному лікуванні хворих на хронічну ішемію серця // Ліки. 1994. № 56. С. 8084.
    45. Візір А.Д., Дунаєв В.В., Тішкін В.С., Візір В.А., Мазур І.А. Клініко-експериментальне вивчення кардіопротекторної дії тіотриазоліну // Тези доп. Першого нац. з’їзду фармакологів України "Сучасні проблеми фармакології". Київ, 1995. С. 28.
    46. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. 252 с.
    47. Воскобойников Г.В. Количественное определение свободных тканевых рибонуклеотидов методом высоковольтного электрофореза // Биохимия. 1966. 31, №5. С. 10411045.
    48. Волошин Н.А., Артюх Е.В., Штанько И.Ф., Холодная Е.И. Эмбриотоксичность тиотриазолина в пренатальном периоде развития крыс // Матер. наук.-практ. конф. "Актуальні питання фармацевтичної науки і практики". Запоріжжя, 1995. С. 5556.
    49. Волошина Н.Н., Луценко Н.С., Волошин Н.А., Кучеренко Л.И. Применение тиотриазолина для ускорения репаративных процессов после криодеструкции фоновых заболеваний шейки матки // Вісн. фармації. 2002. № 2(30). С. 8789.
    50. Волошина Н.Н., Луценко Н.С., Кучеренко Л.И. Использование тиотриазолина в комплексном лечении дисплазий шейки матки на фоне вирусного инфицирования // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 2002. С. 142145.
    51. Волгарев М.Н., Самсонов М.А., Покровский В.Б. Перекисное окисление липидов, полиненасыщенные жирные кислоты и артериальная гипертензия // Вопр. мед. химии. 1993. №2. С. 411.
    52. Галенко-Ярошевський П.А., Чекман І.С., Горчакова Н.О. Нариси фармакології засобів метаболітної корекції. М.: Медицина, 2001. 240 с.
    53. Гаузе Г.Д., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики. М.: Медицина, 1987. 176 с.
    54. Гацура В.В. Энергетический обмен миокарда при острой ишемии и его фармакологическая коррекция // Усп. физиол. наук. 1981. Т. 12, № 1. С. 97118.
    55. Георгієвський Г.В., Гризодуб О.І, Мазур І.А. Аналіз і стандартизація препарату тіотриазоліну та його лікарських форм. // Фармацевт. журн. 1995. № 2. С. 8688.
    56. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Зміни показників функції нирок та водносольового обміну у щурів на фоні введення тіотриазоліну // Матер.V Нац. з’їзду фармацевтів України "Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті". Харків, 1999. С. 562563.
    57. Гершанович М.Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможности их предупреждения кардиоксаном (дексразоксаном) в онкологической практике // Вопр. онкологии. 2001. Т. 47, № 1. С. 119122.
    58. Гиріна О., Глущенко А. Перебіг вільнорадикальних процесів і підбір антиоксидантної терапії при ішемічній хворобі серця. // Ліки України. № 4. 2003. С. 1317.
    59. Гичка С.Г., Брюзгина Т.С., Вретик Г.М., Рева С.Н. Газохроматографический метод определения липидных показателей крови при ишемической болезни сердца // Укр. кардиолог. журн. 1998. № 78. С. 5052.
    60. Голиков М.А., Попович М.И., Капелько В.И., Бобкова С.А. Нарушение метаболизма и функции сердца при подостром адриамициновом поражении миокарда // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1998. № 6. С. 2133.
    61. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Нарушения биоэнергетических процессов. Общие механизмы токсического действия. Л.: Наука, 1986. С. 191195.
    62. Головацкий И.Д., Ивасик Б.Д. Влияние внутривенного введения натрия фторида на гликолиз и пентозный цикл в крови // Докл. АН УССР. 1963. № 1. С. 504507.
    63. Головкін В.О., Дуєва О.В., Логвин П.А Оптимізація технології та дослідження ректальних лікарських форм // Фармац. журн. 1988. № 1. С. 5457.
    64. Гольдберг Л.Е., Филиппосьянц С.Т., Шепелевцева Н.Г. Изучение токсичности, фармакокинетики и фармакодинамики отечественного доксорубицина // Антибиотики. 1983. № 4. С. 298303.
    65. Гордієнко З.З. Нефропротекторна дія тіотриазоліну за кадмієвої інтоксикації у щурів різного віку // Клінічна та експеримент. патологія. 2004. Т.3, №4. С. 1014.
    66. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематол. и трансфузиол. 1998. № 1. С. 1115.
    67. Губський Ю.І. Біологічна хімія: підручник. Київ-Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. 508 с.
    68. Губський Ю.І., Дунаєв В.В., Бєленічев І.Ф. та ін. Методи оцінки антиоксидантних властивостей фізіологічно активних сполук при ініціюванні вільнорадикальних процесів у дослідах in vitro: Метод. рекомендації К.: ДФЦ МОЗ України, 2002. 26 с.
    69. Давыдова Е.В. Периферическая автономная дезрегуляция у пациентов с хронической фтормарганцевой интоксикацией // Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине: Мат. 3 Рос. междунар. конф., посвящ. 60-летнему юбилею Челябинской Госмедакадемии. Челябинск, 2002. С. 185188.
    70. Давыдова Е.В. Периферическая вегетативная регуляция пейсмейкерной активности синусового узла сердца при хронической профессиональной интоксикации соединителями марганца и фтора: Автореф. дис канд. мед. наук. Перм. гос. мед. ин-т., 2003. 23 с.
    71. Дігтяр Н.І. Лікування і профілактика залізодефіцитних анемій у жінок із врахуванням порушень гемостазу, перекисного окислення ліпідів в умовах підвищення вмісту фторидів: Автореф. дис... канд. мед. наук. К., 1995. 24 с.
    72. Доклинические исследования лекарственных средств (Методические рекомендации) / Под ред. чл.-корр. АМН Украины А.В. Стефанова К: Авиценна, 2002. 568 с.
    73. Дроговоз С.М., Сальникова С.І. Експериментальне і клінічне обгрунтування показань до використання гепатопротектора тіотриазоліна // Матер. конф. "Школа академіка О.І. Черкеса: ідеї, розвиток, перспективи." Київ, 1994. С. 126.
    74. Дроговоз С.М., Сальникова С.І. Механізм гепатозахисної дії тіотриазоліну // Вісн. фармації. 1995. № 12. С. 7376.
    75. Дроговоз С.М., Харченко Н.В., Бородіна Т.В. Порівняння ефективності вітчизняних гепатопротекторів за умов ураження печінки тетрацикліном // Фармаколог. вісн. 2000. № 1. С. 1113.
    76. Дугин С.Ф., Бродецкая Е.А., Голиков М.А. и соавт. Регуляция системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс с хроническим адриамициновым поражением миокарда // Патолог. и эксперимент. терапия. 1989. № 5. С. 3032.
    77. Дуєва О.В., Головкін В.О., Книш Є.Г. оптимізація технології та дослідження ректальних лікарських форм // Фармац. журн. 1987. № 6. С. 4145.
    78. Дунаев В.В., Белай И.М., Мазур И.А., Тишкин В.С. Оценка фармакодинамических эффектов тиотриазолина при гиперлипидемии // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 2002. С. 7072.
    79. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Применение нового кардиопротекторного средства тиотриазолина в терапии ишемической болезни сердца у лиц старшего возраста // Эксперим. и клин. фармакол. 1996. № 1. С. 2123.
    80. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Красько Н.П. и др. Тиотриазолин в терапии ишемической болезни сердца у лиц старшего возраста // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя: ЗДМУ, 2002. С. 158162.
    81. Дунаев В.В., Филимонов В.И., Мазур И.А. и др. Влияние тиотриазолина на динамику изменения свертывающей системы крови при гипербарической оксигенации // Матер. наук.-практ. конф. "Актуальні питання фармацевтичної науки і практики". Запоріжжя, 1995. С. 5859.
    82. Дэгли С., Никольсон Д. Метаболические пути: Пер. с англ. М.: Мир, 1976. 360 с.
    83. Дьяченко В.Ю. Особенности сократительной активности миокарда в условиях угнетения энергетического обмена // Фармакол. состояние и перспектива исследований: Тез.VI съезда фармакологов УССР. Харьков, 1990. С. 101.
    84. Журавель О.В. Порівняльне вивчення ефективності ліоліву та тіотриазоліну при гострій ішемії печінки // Тези доп. Першого нац. з’їзду фармакологів України "Сучасні проблем
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


SEARCH READY THESIS OR ARTICLE


Доставка любой диссертации из России и Украины